JP2022003080A - 血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアおよびアナログの使用 - Google Patents
血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアおよびアナログの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される:配列表のコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:DECP_073_00US_SeqList_ST25.txt、記録日:2017年5月30日、ファイルサイズ24キロバイト)。
Pathol 2017;44:477−79)および内膜肉腫(Zhao et a
l,Genes Chromosomes and Cancer,2002;34:48−57;Dewaele et al,Cancer Res 2010;70:7304−14)の複数の皮膚病変で報告されている。
PDGFRαの増幅は肺癌患者の亜群と関連づけられている。4q12はPDGFRαの遺伝子座位を含有しており、肺腺腫の3〜7%、肺扁平上皮細胞癌の8〜10%で増幅されている(Ramos et al,Cancer Biol Ther.2009;8:2042−−−50;Heist et al,J Thorac Oncol.2012;7:924−33)。
DGFRキナーゼを阻害することが判明した。本発明は、発癌性のPDGFRαキナーゼ介在性の腫瘍増殖または腫瘍進行を阻害することにより癌を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレア、1−(5−(7−アミノ−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル)−4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−フェニルウレア、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。
定義
であろう。明細書および添付の請求の範囲において、文脈から別段であることが明白でない限り、単数形は複数形も含む。別段の規定がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。
阻害を必要とする」患者としては、本開示化合物で治療し、有益な治療結果を得ることができる疾患および/または状態を有する患者が挙げられる。有益な転帰としては、客観的反応、無憎悪生存期間の延長、生存の上昇、安定的疾患状態の延長、および/または症状の重篤度の低下もしくは症状の発現の遅延が挙げられる。例えば治療を必要とする患者は、腫瘍増殖または腫瘍進行に苦しんでいる。当該患者は、限定されないが、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性T細胞リンパ腫などに罹患している。
FRα融合タンパク質を生じさせるPDGFRα遺伝子の発癌性の再構成、PDGFRαの遺伝子内インフレーム欠失、および/またはPDGFRαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる。一つの実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαキナーゼの過剰発現によって引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαの発癌性のミスセンス突然変異により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαの発癌性の欠失突然変異により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRα融合タンパク質を生じさせるPDGFRαの発癌性の遺伝子再構成により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαの遺伝子内インフレーム欠失により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる。
医薬組成物および治療方法
ルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、およびバルルビシンが挙げられる。
阻害剤、例えば限定されないがエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382、BLZ945;IDO阻害剤、例えば限定されないがINCB024360;TGFβ阻害剤、例えば限定されないがガルニセルチブ;アデノシンまたはCD39またはCD73の阻害剤;CXCR4またはCXCL12の阻害剤、例えば限定されないがウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤、例えば限定されないがバビツキシマブ;SIRPAまたはCD47阻害剤、例えば限定されないがCC−90002;VEGF阻害剤、例えば限定されないがベバシズマブ;およびニューロピリン阻害剤、例えば限定されないがMNRP1685Aからなる群から選択される。
使用直前に転換させることを意図した固形調製物も予期される。そのような液状形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
併用療法
ン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、およびバルルビシンから選択される治療剤との併用で、治療を必要とする患者に投与される。
投薬
あり、すなわち非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位で他の望ましくない反応を発生させない。
セクション1−WO/2008/034008およびWO/2013/184119を用いた、生物活性に対する重要構造の比較。
あることも記載している。これは、ほとんどのGISTが、相互排他的な様式で、近縁のRTK c−KIT(GISTの75〜80%)またはPDGFRα(非c−KIT変異GISTの8%)をコードする遺伝子において、主要活性化変異(primary activating mutation)を有しているためである。
化合物Aおよび化合物Bが、野生型および発癌性突然変異型のPDGFRキナーゼ、発癌性融合タンパク質型のPDGFRαキナーゼ、ならびにPDGFRα突然変異型または増幅型の癌を阻害することは予想外の発見であった。この予想外の発見の解析を、生化学的アッセイ、細胞アッセイ、および癌患者におけるインビボ臨床評価において行った。
実施例1.野生型PDGFRαの酵素活性の阻害
PDGFRα(GenBankアクセッション番号 NP_006197) に対する生化学アッセイ
ターS字曲線に適合させることにより算出された。
PDGFRαのタンパク質配列(550〜1089残基。N末端にGSTタグが付いている;Genbank 配列番号1)。
実施例2.D842V突然変異型PDGFRαの酵素活性の阻害
PDGFRα D842V(GenBankアクセッション番号 NP_006197)に対する生化学アッセイ
PDGFRα D842Vのタンパク質配列(550〜1089残基。N末端にHIS−GSTタグが付いている;Genbank 配列番号2)。
実施例3.野生型PDGFRβの酵素活性の阻害
PDGFRB(GenBankアクセッション番号 NP_002600)に対する生化学アッセイ
PolyEYおよび0.5mM ATPのアッセイ緩衝液(90mM Tris、pH7.5、18mM MgCl2、1mM DTTおよび0.2%オクチル−グルコシド)溶液を使用して、384ウェルプレートにおいて実施された(最終体積は100μL)。連続希釈された被験化合物を添加した後にPDGFRBの阻害が測定された(1%DMSOの最終アッセイ濃度)。マルチモードマイクロプレートリーダー(BioTek社、ウィヌースキ、バーモント州)上で340nmでの吸収の減少が、30℃で6時間、連続的にモニターされた。反応速度は、2〜3時間の時間枠を使用して算出された。化合物の各濃度での反応速度は、対照(すなわち被験化合物無しでの反応、および公知の阻害剤を用いた反応)を使用して阻害割合に変換された。IC50値は、Prism(GraphPad社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を使用したデータに対し、4パラメーターS字曲線に適合させることにより算出された。
PDGFRβのタンパク質配列(557〜1106残基。N末端にHIS−GST−タグが付いている;Genbank 配列番号3)
実施例4.Ba/F3細胞で発現されたD842V突然変異型PDGFRαの増殖阻害
BaF3 PDGFRα D842Vの細胞培養
L−グルタミンを補充されたRPMI1640培地中、37℃、5%CO2、湿度95%で増殖させた。
BaF3 PDGFRα D842V の細胞増殖アッセイ
実施例5.BaF3細胞中で発現されたD842V突然変異型PDGFRαのリン酸化阻害
BaF3 PDGFRα D842Vの細胞培養
L−グルタミンを補充されたRPMI1640培地中、37℃、5%CO2、湿度95%で増殖させた。
BaF3 PDGFRα D842V ウェスタンブロット
実施例6.CHO細胞中で発現されたV561D突然変異型PDGFRαのリン酸化阻害チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に、pcDNA3.1プラスミド(Invitrogen社、カリフォルニア州カールスバッド)へとクローニングされたV561D突然変異型PDGFRA cDNA構築体を一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、様々な濃度の化合物を用いて90分間処置した。細胞由来のタンパク質溶解物を調製し、抗PDGFRA抗体(SC−20、Santa Cruz Biotechnology社、カリフォルニア州サンタクルーズ)を使用して免疫沈降を行い、次いでモノクローナル抗体(PY−20、BD Transduction Labs社、メリーランド州スパークス)または総PDGFRα(SC−20、Santa Cruz Biotechnology社、カリフォルニア州サンタクルーズ)を使用して、ホスホチロシンに対して連続イムノブロッティングを行った。Photoshop5.1ソフトウェアを使用して濃度測定を実行し、薬剤効果を定量して、総タンパク質に対しホスホ−PDGFRαのレベルを標準化した。濃度測定実験の結果は、Calcusyn2.1ソフトウェア(Biosoft社、英国ケンブリッジ)を使用して分析し、数学的にIC50値を決定した。
実施例7.CHO細胞中で発現されたエクソン18 842−845欠失突然変異型PDGFRαのリン酸化阻害
itrogen社、カリフォルニア州カールスバッド)へとクローニングされた突然変異型ΔD842−H845 PDGFRA cDNA構築体を一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、様々な濃度の化合物を用いて90分間処置した。細胞由来のタンパク質溶解物を調製し、抗PDGFRA抗体(SC−20、Santa
Cruz Biotechnology社、カリフォルニア州サンタクルーズ)を使用して免疫沈降を行い、次いでモノクローナル抗体(PY−20、BD Transduction Labs社、メリーランド州スパークス)または総PDGFRα(SC−20、Santa Cruz Biotechnology社、カリフォルニア州サンタクルーズ)を使用して、ホスホチロシンに対して連続イムノブロッティングを行った。Photoshop5.1ソフトウェアを使用して濃度測定を実行し、薬剤効果を定量して、総タンパク質に対しホスホ−PDGFRAのレベルを標準化した。濃度測定実験の結果は、Calcusyn2.1ソフトウェア(Biosoft社、英国ケンブリッジ)を使用して分析し、数学的にIC50値を決定した。
実施例8.EOL−1細胞におけるFIP1L1−PDGFRα融合体の増殖阻害
EOL−1(FIP1L1/PDGFRα融合体)細胞培養
EOL−1細胞増殖アッセイ
実施例9.EOL−1細胞におけるFIP1L1−PDGFRα融合体のリン酸化阻害
EOL−1(FIP1L1/PDGFRα融合体)細胞培養
EOL−1ウェスタンブロット
phosphorimagerを蛍光モードで使用して検出した。ブロットを剥がし、Cell Signaling Technology社(マサチューセッツ州ベバリー)の抗体を使用して総PDGFRαに対してプローブした。IC50値は、Prismソフトウェア(GraphPad社、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して算出された。
実施例10.PDGFRα D842V突然変異を有するヒト癌患者の治療
Identifier:NCT02571036)。この用量漸増試験の目的は、化合物Aの安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。治験薬は、20mg BIDから200mg BIDの範囲内で用量を漸増させ、1日1回または1日2回のいずれかで経口投与される。予備的な抗腫瘍活性は、RECIST 1.1に従って1サイクルおきに(56日ごと)CTスキャンにより測定された。薬力学的効果は、無細胞血漿(cf)DNA中の突然変異型アレル頻度(MAF:mutation allele frequency)の減少として測定され、Guardant 360 v2.9またはv2.10(Guardant Health社、カリフォルニア州レッドウッドシティ)、73遺伝子の次世代シーケンシングパネルを用いて分析された。
(>20週)で現在進行中であり、RECISTでの安定疾患であり、なんらかの腫瘍減少が観察された。この2名の患者はそれぞれ過去にチロシンキナーゼ阻害剤を用いた治療を1回および3回受けている。
実施例11.PDGFRα増幅を伴うヒトグリア芽腫患者の治療
Identifier:NCT02571036)。この用量漸増試験の目的は、化合物Aの安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。治験薬は、20mg BIDから200mg BIDの範囲内で用量を漸増させ、1日1回または1日2回のいずれかで経口投与される。予備的な抗腫瘍活性は、RANO(Revised Assessment in Neuro−Oncology)基準に従い、1サイクルおきにCTスキャンにより測定され、その後3サイクルごとに測定された(56日または84日ごと)。薬力学的効果は、循環腫瘍細胞(CTC)の減少として測定された。全血は、OncoQuickチューブ中でCTC用に富化された。CTC層は、高レベルのテロメラーゼを有する細胞中でGFPを複製し、発現するアデノウイルスとともにインキュベートされた(Oncolys BioPharma
Inc.)。次いで、細胞を蛍光標識抗体とインキュベートし、固定して、DAPI染色を行った。DAPI、GFP、PDGFRαおよびGFAP蛍光に関して陽性の細胞は、BioTek Cytation 5撮像装置を使用して、循環グリア芽腫腫瘍細胞として計数された。グリア線維酸性タンパク質(GFAP:glial fibrillary acidic protein)は、グリア細胞に明確に起因する。
l.,Brain Pathol.(2013)23(5):565−73)。Dunnらは、PDGFRα増幅が、GBMのゲノム改変の誘導要因であることの追加的な照明を提供している(Dunn et al.,Genes Dev.(2012)26(8):756−84)。これらの発見に基づくと、化合物Aを用いた治療後にGBM患者において観察されたCTCの減少として測定された薬力学的な効果は、GBM患者で観察された部分奏功が、化合物Aを用いてPDGFRα増幅腫瘍を治療した結果であることを強く支持するものである。二重陽性CTC(PDGFRα+/GFAP+)はサイクル7(28週)で最初に測定され、頻度は2.22 CTC/mLであった。サイクル13(52週)およびサイクル17(68週)で頻度はそれぞれ1.11および0.58 CTC/mLにまで低下した。
実施例12 化合物Bは、化合物Aの経口投与後に生合成的に形成される。
Identifier:NCT02571036)。この用量漸増試験の目的は、化合物Aの安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。治験薬は、20mg BIDから200mg BIDの範囲内で用量を漸増させ、1日1回または1日2回のいずれかで経口投与される。化合物Aを患者に経口投与することにより、化合物Aの全身暴露と、インビボN−脱メチル化による化合物Aから化合物Bへの生体内変化が生じる。薬物動態(PK)解析については、サイクル1、15日目に化合物Aを午前中に投与する直前に、および投与後0.5、1、2、4、6、8、および10〜12時間後に、血液サンプルが採取された。化合物A、およびその活性代謝物である化合物Bを、認証された生物分析法を使用して評価した。Phoenix
WinNonlin バージョン6.3を使用して時間データに対する血漿濃度を分析し、標準的なノンコンパートメントPKパラメーターを算出した。すべてのPK算出は、予定上のサンプル採取時間を使用して完了させた。
表1
当分野の当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通常の実験の範囲内で認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。
当分野の当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通常の実験の範囲内で認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。
出願時の特許請求の範囲
〔項1〕 PDGFRキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔項2〕 前記腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαキナーゼの過剰発現、PDGFRαの発癌性のミスセンス突然変異、PDGFRαの発癌性の欠失突然変異、PDGFRα融合タンパク質を生じさせるPDGFRα遺伝子の発癌性の再構成、PDGFRαの遺伝子内インフレーム欠失、またはPDGFRαの発癌性の遺伝子増幅のうちの一つまたは複数により引き起こされる、請求項1に記載の方法。
〔項3〕 腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαキナーゼの過剰発現によって引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
〔項4〕 腫瘍増殖または腫瘍進行が、PDGFRαの発癌性のミスセンス突然変異またはPDGFRαの発癌性の欠失突然変異により引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
〔項5〕 腫瘍増殖または腫瘍進行が、PDGFRα融合タンパク質を生じさせるPDGFRα遺伝子の発癌性の再構成またはPDGFRαの遺伝子内インフレーム欠失により引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
〔項6〕 腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
〔項7〕 前記腫瘍が、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性T細胞リンパ腫である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
〔項8〕 前記腫瘍が、グリア芽腫である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
〔項9〕 前記腫瘍が、消化管間質腫瘍である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
〔項10〕 1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩が、単剤として、または他の癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と併用して投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
〔項11〕 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1Hイミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項10に記載の方法。
〔項12〕 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのPF05082566;OX40アゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40アゴニストのモノクローナル抗体CP870893;HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項10に記載の方法。
〔項13〕 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項11に記載の方法。
〔項14〕 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
〔項15〕 テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
〔項16〕 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項10に記載の方法。
〔項17〕 PDGFRキナーゼを阻害する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔項18〕 前記PDGFRキナーゼが、PDGFRαまたはPDGFRβである、請求項17に記載の方法。
〔項19〕 癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
〔項20〕 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1Hイミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項19に記載の方法。
〔項21〕 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブ(以前にはMEDI4736)、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブ(PF05082566);OX40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体CP870893、HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項19に記載の方法。
〔項22〕 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項19に記載の方法。
〔項23〕 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項16に記載の方法。
〔項24〕 テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項16に記載の方法。
〔項25〕 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項19に記載の方法。
〔項26〕 グリア芽腫を治療する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔項27〕 癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
〔項28〕 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1Hイミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項27に記載の方法。
〔項29〕 前記免疫チェックポイントタンパク質が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブ(以前にはMEDI4736)、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのPF 05082566;OX40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体CP870893;HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項27に記載の方法。
〔項30〕 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項28に記載の方法。
〔項31〕 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
〔項32〕 テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
〔項33〕 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項27に記載の方法。
〔項34〕 PDGFRα介在性の消化管間質腫瘍を治療する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
〔項35〕 癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
〔項36〕 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項35に記載の方法。
〔項37〕 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブのMEDI4736、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのPF05082566;OX40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体CP870893;HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、AMG382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項35に記載の方法。
〔項38〕 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項36に記載の方法。
〔項39〕 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項34に記載の方法。
〔項40〕 テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項34に記載の方法。
〔項41〕 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項35に記載の方法。
Claims (41)
- PDGFRキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαキナーゼの過剰発現、PDGFRαの発癌性のミスセンス突然変異、PDGFRαの発癌性の欠失突然変異、PDGFRα融合タンパク質を生じさせるPDGFRα遺伝子の発癌性の再構成、PDGFRαの遺伝子内インフレーム欠失、またはPDGFRαの発癌性の遺伝子増幅のうちの一つまたは複数により引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαキナーゼの過剰発現によって引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
- 腫瘍増殖または腫瘍進行が、PDGFRαの発癌性のミスセンス突然変異またはPDGFRαの発癌性の欠失突然変異により引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
- 腫瘍増殖または腫瘍進行が、PDGFRα融合タンパク質を生じさせるPDGFRα遺伝子の発癌性の再構成またはPDGFRαの遺伝子内インフレーム欠失により引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
- 腫瘍増殖または腫瘍進行は、PDGFRαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記腫瘍が、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性T細胞リンパ腫である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、グリア芽腫である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、消化管間質腫瘍である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩が、単剤として、または他の癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と併用して投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1Hイミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2
b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項10に記載の方法。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブ(MEDI4736)、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのPF05082566;OX40アゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40アゴニストのモノクローナル抗体CP870893;HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4
,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項10に記載の方法。 - 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項11に記載の方法。
- 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項10に記載の方法。
- PDGFRキナーゼを阻害する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記PDGFRキナーゼが、PDGFRαまたはPDGFRβである、請求項17に記載の方法。
- 癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1Hイミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルフ
ァン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項19に記載の方法。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブ(以前にはMEDI4736)、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブ(PF05082566);OX40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体CP870893、HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]
ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項19に記載の方法。 - 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項19に記載の方法。
- 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項19に記載の方法。
- グリア芽腫を治療する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1Hイミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、
テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項27に記載の方法。 - 前記免疫チェックポイントタンパク質が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブ(以前にはMEDI4736)、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのPF 05082566;OX40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体CP870893;HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ARRY382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項28に記載の方法。
- 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項27に記載の方法。
- PDGFRα介在性の消化管間質腫瘍を治療する方法であって、その必要のある患者に対し、1−[4−ブロモ−5−[1−エチル−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル]−2−フルオロフェニル]−3−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、4−((5−((4−(3−クロロフェニル)−3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩、(R)−1−((1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−3−ベンジル−4−(チオフェン−2−イルスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキ
サントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオTEPA、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンから選択される請求項35に記載の方法。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA4阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ;PD1阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ;PDL1阻害剤のアテゾリズマブ(以前にはMPDL3280A)、デュルバルマブのMEDI4736、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のPDR001;4−1BBリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのPF05082566;OX40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体MEDI6469;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)阻害剤のモノクローナル抗体TRX518;CD27阻害剤のバルリルマブ;TNFRSF25−TL1A阻害剤;CD40リガンドアゴニストのモノクローナル抗体CP870893;HVEM−LIGHT−LTAおよびHVEM−BTLA−CD160の阻害剤;LAG3阻害剤のモノクローナル抗体BMS986016;TIM3阻害剤;シグレック(Siglecs)阻害剤;ICOSリガンドのアゴニスト;B7−H3阻害剤のエノブリツズマブMGA271;B7−H4阻害剤;VISTA阻害剤;HHLA2−TMIGD2阻害剤;ブチロフィリン(Butyrophilins)阻害剤;BTNL2阻害剤;CD244−CD48の阻害剤;TIGITおよびPVRのファミリーメンバーの阻害剤;KIR阻害剤のリリルマブ;ILTおよびLIRの阻害剤;NKG2DおよびNKG2Aの阻害剤のモナリズマブIPH2201;MICAおよびMICBの阻害剤;CD244阻害剤;CSF1R阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、AMG382およびBLZ945;IDO阻害剤の(3E)−3−[(3−ブロモ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−4−[2−(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]−1,2,5−オキサジアゾール、INCB024360;TGFβ阻害剤のガルニセルチブ;アデノシン−CD39−CD73の阻害剤;CXCR4−CXCL12の阻害剤のウロクプルマブおよび(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)−N−((S)−1−アミノ−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イル)−26,29−ビス(4−アミノブチル)−17−((S)−2−((S)−2−((S)−2−(4−フルオロベンズアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−5−グアニジノペンタンアミド)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパンアミド)−6−(3−グアニジノプロピル)−3,20−ビス(4−ヒドロキシベンジル)−1,4,7,10,18,21,24,27,30−ノナオキソ−9,23−ビス(3−ウレイドプロピル)トリアコンタヒドロ−1H,16H−ピロロ[2,1−p][1,2]ジチア[5,8,11,14,17,20,23,26,29]ノナアザシクロドトリアコンチン−12−カルボキサミド BKT140;ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ;SIRPA−CD47阻害剤のモノクローナル抗体CC90002;VEGF阻害剤のベバシズマブ;および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体MNRP1685Aから選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記治療剤がテモゾロミドである、請求項36に記載の方法。
- 電離放射線を与えることをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記追加的治療剤が、AKT阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、
抗アンドロゲン、アザシチジン、BCL2阻害剤、BCL−XL阻害剤、BCR−ABL阻害剤、BTK阻害剤、BTK/LCK/LYN阻害剤、CDK1/2/4/6/7/9阻害剤、CDK4/6阻害剤、CDK9阻害剤、CBP/p300阻害剤、EGFR阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ERK阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FLT3阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、HDM2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、IKKβ阻害剤、免疫調節剤(IMiD)、インゲノール、電離放射線、ITK阻害剤、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2阻害剤、MEK阻害剤、ミドスタウリン、MTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、二重PI3キナーゼ/MTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼCアゴニスト、SUV39H1阻害剤、TRAIL、VEGFR2阻害剤、Wnt/β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗CD20モノクローナル抗体から選択される、請求項35に記載の方法。
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