CN111328283A

CN111328283A - 1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲和类似物用于治疗与血小板衍生的生长因子受体α中的遗传异常相关的癌症的用途

Info

Publication number: CN111328283A
Application number: CN201780091434.9A
Authority: CN
Inventors: D·L·弗林; M·D·考夫曼; O·罗森; B·D·史密斯
Original assignee: Deciphera Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Deciphera Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2017-05-30
Filing date: 2017-05-30
Publication date: 2020-06-23
Also published as: CA3065365A1; JP6957650B2; KR20220143152A; US20220370423A1; EA201992805A1; MX2019014343A; KR20230151057A; JP2024001169A; KR20200008598A; EP3630110A1; JP2022003080A; BR112019025346A2; JP2020528875A; US20220031678A1; US20220370424A1; US20210015801A1; AU2017417160A1; AU2017417160B2; KR102454978B1; WO2018222173A1

Abstract

本公开内容涉及1‑[4‑溴‑5‑[1‑乙基‑7‑(甲氨基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘萘‑3‑基]‑2‑氟苯基]‑3‑苯基脲或1‑(5‑(7‑氨基‑1‑乙基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,6‑萘萘‑3‑基)‑4‑溴‑2‑氟苯基)‑3‑苯基脲在癌症治疗中的用途。具体地，本公开内容涉及抑制PDGFR激酶且治疗与PDGFR激酶的抑制相关的癌症和病症的方法，所述癌症和病症包括肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。

Description

1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲和类似物用于治疗与血小板衍生的生长因子受体α中的遗传异常相关的癌症的用途

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技术领域

本公开内容涉及1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲在癌症治疗中的用途。具体地，本公开内容涉及抑制PDGFR激酶且治疗与PDGFR激酶的抑制相关的癌症和病症的方法，所述癌症和病症包括肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。

背景技术

PDGFRα激酶的致癌性基因组改变或PDGFRα激酶的过表达已显示为人类癌症的原因。

PDGFRα激酶的错义突变已显示为GIST子集的原因。PDGFRα突变是大约8-10％的GIST中的致癌驱动因素(Corless，Modern Pathology 2014；27：S1-16)。占优势的PDGFRα突变是外显子18 D842V，尽管其它外显子18突变包括D846Y、N848K和Y849K，以及外显子18插入缺失突变(INDEL)包括RD841-842KI、DI842-843-IM和HDSN845-848P也已得到报告。此外，PDGFRα外显子12和14中的罕见突变也已得到报告(Corless等人，J Clinical Oncology2005；23：5357-64)。

PDGFRα外显子18缺失突变ΔD842-H845和ΔI843-D846已在GIST中得到报告(Lasota等人，Laboratory Investigation 2004；84：874-83)。

PDGRFα的扩增或突变已在人组织的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)中得到描述(Holtkamp等人，Carcinogenesis 2006；27：664-71)。

PDGFRα的扩增已在未分化多形性肉瘤的多个皮肤病变(Osio等人，J.CutanPathol 2017；44：477-79)和内膜肉瘤(Zhao等人，Genes Chromosomes and Cancer，2002；34：48-57；Dewaele等人，Cancer Res 2010；70：7304-14)中得到描述。

PDGFRα的扩增已与肺癌患者子集相联系。含有PDGFRα基因基因座的4q12在3-7％的肺腺癌和8-10％的肺鳞状细胞癌中被扩增(Ramos等人，Cancer Biol Ther.2009；8：2042---50；Heist等人，J Thorac Oncol.2012；7：924-33)。

IDH蛋白中的突变产生了新的致癌代谢产物2-羟基戊二酸盐，其干扰铁依赖性羟化酶，包括5′-甲基胞嘧啶羟化酶的TET家族。TET酶催化DNA甲基化的去除中的关键步骤。Flavahan等人证实人IDH突变型神经胶质瘤显示出在DNA粘附素和CCCTC结合因子(CTCF)结合位点处的高度甲基化，损害了这种甲基化敏感性绝缘子蛋白的结合(Flavahan等人，Nature 2016；529：110)。减少的CTCF结合与拓扑结构域和异常基因激活之间的绝缘性丧失相关。具体地，在结构域边界处的CTCF丧失允许组成型增强子与受体酪氨酸激酶基因PDGFRA(显著的神经胶质瘤癌基因)异常相互作用。因此，IDH突变的癌症可能倾向于通过野生型PDGFRrα的激活和过度表达来介导致癌事件。

PDGFRα扩增在小儿和成人高级别星形细胞瘤中很常见，并且鉴定了在IDH1突变型成胶质细胞瘤中的预后不良组。PDGFRα扩增在小儿(29.3％)和成人(20.9％；)肿瘤中很频繁。PDGFRα扩增据报告随级别增加，并且特别与IDH1突变体从头GBM中较不有利的预后相关(Phillips等人，Brain Pathology，2013；23：565-73)。

PDGFRα扩增的神经胶质瘤中的PDGFRα基因座已证实呈现PDGFRα外显子8，9基因内缺失重排。这种基因内缺失很常见，存在于40％的呈现有PDGFRα扩增的多形性成胶质细胞瘤(GBM)中。具有这种重排的肿瘤展示少突胶质细胞瘤的组织学特点，并且PDGFRα外显子8，9基因内缺失显示组成性升高的酪氨酸激酶活性(Ozawa等人，Genes and Development2010；24：2205-18)。

FIP1L1-PDGFRA融合蛋白在嗜酸性粒细胞增多综合征的患者子集中是致癌的(Elling等人，Blood 2011；117；2935)。FIP1L1-PDGFRα融合物还已在嗜酸性粒细胞增多症相关的急性髓样白血病和淋巴母细胞T细胞淋巴瘤中得到鉴定(Metzgeroth等人，Leukemia2007；21：1183-88)。

总之，PDGFRα基因的突变、缺失、重排和扩增与许多实体和血液癌症相联系。鉴于PDGRFα基因的复杂功能以及PDGFRα抑制剂在治疗各种实体和血液癌症中的潜在效用，需要具有良好治疗特性的抑制剂。

发明内容

本发明的一个方面涉及治疗或预防PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7]-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及抑制PDGFR激酶的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及抑制PDGFR激酶或者治疗PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法。该方法包括向有此需要的患者施用作为单一试剂或者与其它癌症靶向治疗剂、癌症靶向生物制品、免疫检查点抑制剂或化学治疗剂组合的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另外一个方面提供了治疗成胶质细胞瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及治疗PDGFRα介导的胃肠道间质瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及抑制PDGFR激酶的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及抑制PDGFR激酶或者治疗PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法。该方法包括向有此需要的患者施用作为单一试剂或者与其它癌症靶向治疗剂、癌症靶向生物制品、免疫检查点抑制剂或化学治疗剂组合的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另外一个方面提供了治疗成胶质细胞瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及治疗PDGFRα介导的胃肠道间质瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及在1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲(化合物A)的经口施用后，1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物B)的体内生物合成形成。

本公开内容还提供了抑制PDGFR激酶且治疗与PDGFR激酶的抑制相关的癌症和病症的方法，所述癌症和病症包括肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。

本发明还提供了抑制PDGFRα激酶、致癌性PDGFRα错义突变、致癌缺失性PDGFRα突变、导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排或致癌性PDGFRα基因扩增的方法。

本发明还提供了1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲、或1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲的使用方法。

附图说明

图1A-1C示出了具有显示出PDGFRα扩增的成胶质细胞瘤肿瘤的患者大脑的MRI扫描。图1A显示了在基线时的患者大脑的MRI扫描。图1B显示了在周期9之后的肿瘤减少的证据。图1C显示了在周期12之后的相同大脑的MRI扫描。

具体实施方式

已发现1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲(化合物A)和1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物B)出乎意料地抑制PDGFR激酶的野生型和致癌蛋白形式。本发明提供了通过抑制致癌PDGFRα激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展用于治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲、1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

定义

如本文使用的，化合物A和B指1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲和1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲。在本公开内容中还考虑了化合物A和B的药学可接受的盐、互变异构体、水合物和溶剂化物。化合物A和B的结构在下文表示：

1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲(化合物A)

1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物B)

制备化合物A和化合物B的方法公开于US8461179B1中，其内容以引用的方式并入本文。本发明的细节在下文伴随的说明书中阐述。尽管现在描述了示例性方法和材料，但类似于或等价于本文描述的那些的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中。本发明的其它特点、目的和优点根据说明书和权利要求将变得显而易见。在说明书和所附权利要求中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确说明。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

在本公开内容自始至终，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容以引用的方式整体并入本公开内容内，以便更全面地描述截至本公开内容日期的本领域技术人员已知的现有技术水平。在专利、专利申请和出版物与本公开内容之间存在任何不一致的情况下，以本公开内容为准。

为方便起见，此处收集了说明书、实例和权利要求书中使用的某些术语。除非另有定义，否则本公开内容中使用的所有技术和科学术语都具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。除非另有说明，否则为本公开内容中提供的组或术语提供的初始定义在本公开内容自始至终个别地或作为另一组的部分应用于该组或术语。

“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局(United States Foodand Drug Administration)批准为对于在人或驯养动物中的使用是可接受的。“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。

“药学可接受的酸加成盐”指保留了游离碱的生物有效性和特性的那些盐，所述盐并非生物学或其它方面不期望的，并且由无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳酸等等。

“药物组合物”指本发明的化合物和本领域一般接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。此类介质包括为此的所有药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“需要用本公开内容的化合物治疗”的受试者或患者，或“需要PDGFRα抑制”的患者包括具有疾病和/或状况的患者，所述疾病和/或状况可以用本公开内容的化合物治疗，以达到有益的治疗结果。有益的结果包括客观应答、无进展存活增加、存活增加、疾病稳定期延长和/或症状严重性中的降低或症状发作中的延迟。例如，需要治疗的患者患有肿瘤生长或肿瘤进展；患者患有但不限于肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤等等。

如本文使用的，本文公开的化合物的“有效量”(或“药学有效量”)是这样的量，与治疗的不存在相比，所述量导致用该化合物治疗的状况的有益临床结果。所施用的一种或多种化合物的量取决于疾病或状况的程度、严重性和类型，所需治疗的量、以及药物制剂的释放特征。这也取决于受试者的健康、大小、体重、年龄、性别和对药物的耐受性。通常，化合物施用足够的时间段，以达到所需的疗效。

术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”意欲包括患有“癌症”的患者中的全方位干预，目的是预防患者所患的肿瘤生长和/或预防在给定治疗例如活性化合物的施用中的肿瘤进展，以缓解、减缓或逆转一种或多种症状，并且延迟癌症的进展，即使癌症实际上并未消除。治疗可以是治愈，改善或至少部分缓解该病症。

如本文定义的，“癌症”指新的生长，其具有侵袭周围组织，转移(扩散到其它器官)的能力，并且如果不予以治疗，则可能最终导致患者的死亡。“癌症”可以是实体瘤或液体肿瘤。

如本文使用的，“肿瘤”指肿块。这是可以指良性(一般为无害)或恶性(癌性)生长的术语。恶性生长可以源于实体器官或骨髓。后者经常被称为液体肿瘤。

如本文定义的，“肿瘤生长”指由PDGFRα激酶的基因组改变引起的肿块生长。

如本文定义的，“肿瘤进展”指现有PDGFRα依赖性肿瘤的肿瘤生长，其中现有肿块的此类肿瘤生长由对治疗抗性的PDGFRα激酶的进一步基因组改变引起。

本发明的一个方面涉及治疗或预防PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲(化合物A)或其药学可接受的盐。

在一个实施例中，将化合物A或其药学可接受的盐施用于癌症患者，其中肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα激酶过表达、致癌性PDGFRα错义突变、致癌缺失性PDGFRα突变、导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排、PDGFRα基因内框内缺失和/或致癌性PDGFRα基因扩增引起。在一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα激酶过表达引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由致癌性PDGFRα错义突变引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由致癌缺失性PDGFRα突变引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα基因内框内缺失引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由致癌性PDGFRα基因扩增引起。

在另一个实施例中，将化合物A或其药学可接受的盐施用于癌症患者，其中肿瘤生长或肿瘤进展由D842V突变体PDGFRα、V561D突变体PDGFRα、外显子18 PDGFRα缺失突变包括842-845缺失突变体PDGFRα、外显子8，9 PDGFRα框内缺失突变、包括FIP1L1-PDGFRα的PDGFRα融合物或PDGFRα扩增引起。

在另一个实施例中，将化合物A或其药学可接受的盐施用于癌症患者，其中所述癌症是肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。在一个实施例中，癌症是成胶质细胞瘤。在另一个实施例中，癌症是胃肠道间质瘤。

在另一个实施例中，将化合物A或其药学可接受的盐作为单一试剂或者与其它癌症靶向治疗剂、癌症靶向生物制品、免疫检查点抑制剂或化学治疗剂组合施用于癌症患者。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-(5-(7-氨基-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物B)或其药学可接受的盐。

在一个实施例中，将化合物B或其药学可接受的盐施用于癌症患者，其中肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα激酶过表达、致癌性PDGFRα错义突变、致癌缺失性PDGFRα突变、导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排、PDGFRα基因内框内缺失和/或致癌性PDGFRα基因扩增引起。在一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα激酶过表达引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由致癌性PDGFRα错义突变引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由致癌缺失性PDGFRα突变引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα基因内框内缺失引起。在另一个实施例中，肿瘤生长或肿瘤进展由致癌性PDGFRα基因扩增引起。

在另一个实施例中，将化合物B或其药学可接受的盐施用于癌症患者，其中肿瘤生长或肿瘤进展由D842V突变体PDGFRα、V561D突变体PDGFRα、外显子18 PDGFRα缺失突变包括842-845缺失突变体PDGFRα、外显子8，9 PDGFRα框内缺失突变、包括FIP1L1-PDGFRα的PDGFRα融合物或PDGFRα扩增引起。

在另一个实施例中，将化合物B或其药学可接受的盐施用于癌症患者，其中所述癌症是肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。在一个实施例中，癌症是成胶质细胞瘤。在另一个实施例中，癌症是胃肠道间质瘤。在另一个实施例中，将化合物B或其药学可接受的盐作为单一试剂或者与其它癌症靶向治疗剂、癌症靶向生物制品、免疫检查点抑制剂或化学治疗剂组合施用于癌症患者。

药物组合物和治疗方法

还应注意，本公开内容涉及施用本公开内容的化合物、或包含此类化合物的药物组合物的治疗方法。本文所述的药物组合物或制剂可以根据本公开内容用于治疗各种癌症，包括肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。

在本公开内容的治疗方法中利用的化合物以及包含其的药物组合物可以相应地单独施用，或者作为包括其它有益化合物(如本文其它地方进一步详述的)的施用或使用的治疗方案或方案的部分施用。

在一些实施例中，本发明涉及使用包含化合物A或B和包含一种或多种另外治疗剂的药学可接受的载体的药物组合物的方法。另外的治疗剂包括但不限于细胞毒素剂、顺铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、lonafarib、替匹法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苄腈盐酸盐、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯二氮卓-7-甲腈、西妥昔单抗、伊马替尼、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、芳香化酶组合、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、17α-羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、乙酸亮丙瑞林、氟他胺、柠檬酸托瑞米芬、乙酸戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、托西莫单抗、硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化二砷、卟吩姆钠、西妥昔单抗、噻替派、六甲蜜胺、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、地塞米松、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥和戊柔比星。

在其它实施例中，本发明涉及使用包含化合物A或B和包含一种或多种另外治疗剂的药学可接受的载体的药物组合物的方法。另外的治疗剂可以包括但不限于AKT抑制剂、烷基化剂、全反式维甲酸、抗雄激素、阿扎胞苷、BCL2抑制剂、BCL-XL抑制剂、BCR-ABL抑制剂、BTK抑制剂、BTK/LCK/LYN抑制剂、CDK1/2/4/6/7/9抑制剂、CDK4/6抑制剂、CDK9抑制剂、CBP/p300抑制剂、EGFR抑制剂、内皮素受体拮抗剂、ERK抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、FLT3抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、HDM2抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、IKKβ抑制剂、免疫调节药物(IMiD)、巨大戟醇、ITK抑制剂、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制剂、MEK抑制剂(例如但不限于曲美替尼、司美替尼和考比替尼)、米哚妥林、MTOR抑制剂、PI3激酶抑制剂、双重PI3激酶/MTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C激动剂、SUV39H1抑制剂、TRAIL、VEGFR2抑制剂、Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制剂、地西他滨和抗CD20单克隆抗体。

在其它实施例中，本发明涉及包含化合物A或B和包含治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的药学可接受的载体的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂，并且选自CTLA4抑制剂，例如但不限于伊匹木单抗和曲美木单抗；PD1抑制剂，例如但不限于派姆单抗和纳武单抗；PDL1抑制剂，例如但不限于阿特珠单抗(以前的MPDL3280A)、MEDI4736、阿利库单抗、PDR001；4 1BB或4 1BB配体抑制剂，例如但不限于urelumab和PF-05082566；r OX40配体激动剂，例如但不限于MEDI6469；GITR抑制剂，例如但不限于TRX518；CD27抑制剂，例如但不限于瓦利路单抗(varlilumab)；TNFRSF25或TL1A抑制剂；CD40激动剂，例如但不限于CP-870893；HVEM或LIGHT或LTA或BTLA或CD160抑制剂；LAG3抑制剂，例如但不限于BMS-986016；TIM3抑制剂；Siglecs抑制剂；ICOS或ICOS配体激动剂；B7 H3抑制剂，例如但不限于MGA271；B7 H4抑制剂；VISTA抑制剂；HHLA2或TMIGD2抑制剂；嗜乳脂蛋白抑制剂，包括BTNL2抑制剂；CD244或CD48抑制剂；TIGIT和PVR家族成员的抑制剂；KIR抑制剂，例如但不限于lirilumab；ILT和LIR的抑制剂；NKG2D和NKG2A抑制剂，例如但不限于IPH2201；MICA和MICB的抑制剂；CD244抑制剂；CSF1R抑制剂，例如但不限于艾马珠单抗(emactuzumab)、卡瑞利珠单抗(cabiralizumab)、吡昔替尼、ARRY382、BLZ945；IDO抑制剂，例如但不限于INCB024360；TGFβ抑制剂，例如但不限于加尼西替尼(galunisertib)；腺苷或CD39或CD73抑制剂；CXCR4或CXCL12抑制剂，例如但不限于ulocuplumab和(3S，6S，9S，12R，17R，20S，23S，26S，29S，34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26，29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3，20-双(4-羟基苄基)-1，4，7，10，18，21，24，27，30-九氧代-9，23-双(3-脲基丙基)三水合氢-1H，16H-吡咯并[2，1-p][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂次环三十二烷基-12-甲酰胺BKT140；磷脂酰丝氨酸抑制剂，例如但不限于巴维昔单抗；SIRPA或CD47抑制剂，例如但不限于CC-90002；VEGF抑制剂，例如但不限于贝伐珠单抗；以及神经纤毛蛋白抑制剂，例如但不限于MNRP1685A。

在使用本文所述化合物的药物组合物时，药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式包括粉末、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以包含约5至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可以用作适合于经口施用的固体剂型。用于各种组合物的药学可接受的载体和制备方法的例子可以在Gennaro(编辑)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中找到，其在此以引用的方式整体并入。

液体形式制剂包括溶液、悬浮剂和乳液。例如，用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液或者用于经口溶液、悬浮剂和乳液的甜味剂和遮光剂的添加。液体形式制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液。

液体，特别是可注射的组合物，例如可以通过溶解、分散等来制备。例如，将公开的化合物溶解在药学可接受的溶剂中或与药学可接受的溶剂混合，所述药学可接受的溶剂例如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等等，以从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白可以用于溶解所公开的化合物。

肠胃外注射剂施用一般用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以以常规形式制备为液体溶液或悬浮液，或者适合于在注射前溶解在液体中的固体形式。

也可以使用适合吸入的气溶胶制剂。这些制剂可以包括以粉末形式的溶液和固体，其可以与药学可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮组合。

还考虑使用的是固体形式制剂，其预期在使用前不久转换为用于经口或肠胃外施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。

组合疗法

如先前所述，本文所述的化合物可以单独使用或与其它试剂组合使用。例如，可以将化合物连同癌症靶向治疗剂、癌症靶向生物制品、免疫检查点抑制剂或化学治疗剂一起施用。在另一个实施例中，化合物A或B可以单独使用或单一使用。试剂可以在组合疗法中与本文所述的化合物一起或序贯施用。

组合疗法可以通过施用两种或更多种试剂来实现，所述试剂各自分别配制且施用，或者通过在单一制剂中施用两种或更多种试剂来实现。其它组合也由组合疗法涵盖。例如，两种试剂可以一起配制，并且与含有第三试剂的分开制剂结合施用。虽然组合疗法中的两种或更多种试剂可以同时施用，但它们无需如此。例如，第一试剂(或试剂的组合)的施用可以在第二试剂(或试剂的组合)的施用之前数分钟、数小时、数天或数周。因此，两种或更多种试剂可以在彼此数分钟内，或者在彼此1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内，或者在彼此1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内，或者在彼此2、3、4、5、6、7、8、9或数周内施用。在某些情况下，甚至更长的间隔是可能的。尽管在很多情况下，期望组合疗法中使用的两种或更多种试剂同时存在于患者体内，但不必如此。

组合疗法还可以包括使用组分试剂的不同排序的组合中使用的一种或多种试剂的两次或更多次施用。例如，如果试剂X和试剂Y组合使用，则可以以任何组合一次或多次序贯地施用它们，例如以次序X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、YY-X、X-X-Y-Y等。

在一个实施例中，化合物A或B与选自以下的治疗剂组合施用于需要治疗的患者：细胞毒素剂、顺铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、lonafarib、替匹法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苄腈盐酸盐、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯二氮卓-7-甲腈、西妥昔单抗、伊马替尼、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、芳香化酶组合、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、17α-羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、乙酸亮丙瑞林、氟他胺、柠檬酸托瑞米芬、乙酸戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、托西莫单抗、硼替佐米、替伊莫单抗、三氧化二砷、卟吩姆钠、西妥昔单抗、噻替派、六甲蜜胺、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、地塞米松、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥和戊柔比星。

在一个实施例中，化合物A或B与选自以下的免疫检查点抑制剂组合施用于需要治疗的患者：CTLA4抑制剂，例如但不限于伊匹木单抗和曲美木单抗；PD1抑制剂，例如但不限于派姆单抗和纳武单抗；PDL1抑制剂，例如但不限于阿特珠单抗(以前的MPDL3280A)、MEDI4736、阿利库单抗、PDR001；41BB或41BB配体抑制剂，例如但不限于urelumab和PF-05082566；r OX40配体激动剂，例如但不限于MEDI6469；GITR抑制剂，例如但不限于TRX518；CD27抑制剂，例如但不限于瓦利路单抗(varlilumab)；TNFRSF25或TL1A抑制剂；CD40配体激动剂，例如但不限于CP-870893；HVEM或LIGHT或LTA或BTLA或CD160抑制剂；LAG3抑制剂，例如但不限于BMS-986016；TIM3抑制剂；Siglecs抑制剂；ICOS或ICOS配体抑制剂；B7 H3抑制剂，例如但不限于MGA271；B7 H4抑制剂；VISTA抑制剂；HHLA2或TMIGD2抑制剂；嗜乳脂蛋白抑制剂，包括BTNL2抑制剂；CD244或CD48抑制剂；TIGIT和PVR家族成员的抑制剂；KIR抑制剂，例如但不限于lirilumab；ILT和LIR的抑制剂；NKG2D和NKG2A抑制剂，例如但不限于IPH2201；MICA和MICB的抑制剂；CD244抑制剂；CSF1R抑制剂，例如但不限于艾马珠单抗(emactuzumab)、卡瑞利珠单抗(cabiralizumab)、吡昔替尼、ARRY382和BLZ945；IDO抑制剂，例如但不限于INCB024360；TGFβ抑制剂，例如但不限于加尼西替尼(galunisertib)；腺苷或CD39或CD73抑制剂；CXCR4或CXCL12抑制剂，例如但不限于ulocuplumab和(3S，6S，9S，12R，17R，20S，23S，26S，29S，34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26，29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3，20-双(4-羟基苄基)-1，4，7，10，18，21，24，27，30-九氧代-9，23-双(3-脲基丙基)三水合氢-1H，16H-吡咯并[2，1-p][1，2]二硫杂[5，8，11，14，17，20，23，26，29]九氮杂次环三十二烷基-12-甲酰胺BKT140；磷脂酰丝氨酸抑制剂，例如但不限于巴维昔单抗；SIRPA或CD47抑制剂，例如但不限于CC-90002；VEGF抑制剂，例如但不限于贝伐珠单抗；或神经纤毛蛋白抑制剂，例如但不限于MNRP1685A。

根据本发明的另一个实施例，另外的治疗剂可以与化合物A或B组合使用。这些治疗剂包括但不限于AKT抑制剂、烷基化剂、全反式维甲酸、抗雄激素、阿扎胞苷、BCL2抑制剂、BCL-XL抑制剂、BCR-ABL抑制剂、BTK抑制剂、BTK/LCK/LYN抑制剂、CDK1/2/4/6/7/9抑制剂、CDK4/6抑制剂、CDK9抑制剂、CBP/p300抑制剂、EGFR抑制剂、内皮素受体拮抗剂、ERK抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、FLT3抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、HDM2抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、IKKβ抑制剂、免疫调节药物(IMiD)、巨大戟醇、电离辐射、ITK抑制剂、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制剂、MEK抑制剂(例如但不限于曲美替尼、司美替尼和考比替尼)、米哚妥林、MTOR抑制剂、PI3激酶抑制剂、双重PI3激酶/MTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C激动剂、SUV39H1抑制剂、TRAIL、VEGFR2抑制剂、Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制剂、地西他滨和抗CD20单克隆抗体。

剂量

在化合物A或B与其它试剂组合用于治疗方案的一些实施例中，可以将组合物一起施用或以“双重方案”施用，其中两种治疗剂分开且施用。当化合物A或B和另外的试剂分开给药时，施用于需要治疗的受试者的典型剂量通常为约5mg/天至约5000mg/天，且在其它实施例中，约50mg/天至约1000mg/天。其它剂量可以是约10mmol直至约250mmol/天、约20mmol/天至约70mmol/天、或甚至约30mmol/天至约60mmol/天。

本发明的化合物和/或其药学可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生的判断加以调整，考虑此类因素如患者的年龄、状况和大小以及待治疗症状的严重性。当对于所示效应使用时，所公开的化合物的有效剂量的量范围为约0.5mg至约5000mg如治疗状况所需的所公开的化合物。用于体内或体外使用的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或从剂量列表中的一个量到另一个量的范围。用于经口施用的通常推荐的每日剂量方案范围可以为：单一剂量或二至四个分份剂量中的约1mg/天至约500mg/天或1mg/天至200mg/天。在一个实施例中，通常的每日剂量方案为150mg。

具有或不具有本文所述的另外试剂的本公开内容的化合物可以通过任何合适的途径施用。该化合物可以以胶囊、悬浮液、片剂、丸剂、糖衣丸、液体、凝胶、糖浆、浆料等等经口(例如饮食)施用。用于包封组合物(例如在硬明胶或环糊精的包衣中)的方法是本领域已知的(Baker等人，“Controlled Release of Biological Active Agents”，John Wileyand Sons，1986，其以引用的方式整体并入本文)。化合物可以与可接受的药物载体结合作为药物组合物的部分施用于受试者。药物组合物的制剂将根据选择的施用途径而变。合适的药物载体可以含有与化合物不相互作用的惰性成分。载体是生物相容的，即无毒、非炎性、非免疫原性的，并且在施用部位处没有其它不希望有的反应。

示例性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体，例如a)稀释剂，例如纯净水，甘油三酸酯油例如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花籽油、番红花油、鱼油例如EPA或DHA或其酯或甘油三酸酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、皂粘土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、己酰基909、labrafac、labrafil、单油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素ETGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，例如环糊精、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。

如果配制为固定剂量，则此类组合产物采用在本文所述或本领域技术人员已知的剂量范围内的本发明的化合物。

由于本发明的化合物(化合物A和B)预期用于药物组合物中，因此技术人员将理解它们可以以基本上纯的形式提供，例如，至少60％纯的、至少75％纯的、至少85％纯的和至少98％纯的(w/w)。药物制剂可以是单位剂型。以此类形式，将制剂细分为适当大小的单位剂量，其含有适当数量的化合物A或B，例如达到如本文所述的所需目的的有效量。

节段1-与WO/2008/034008和WO/2013/184119的重要结构比较相对于生物活性

WO/2008/034008描述了引起或促成各种增殖性疾病的发病机理的各种激酶，所述激酶包括BRaf、CRaf、Ab1、KDR(VEGFR2)、EGFR/HER1、HER2、HER3、c-MET、FLT-3、PDGFR-α、PDGFR-β、p38、c KIT、JAK2家族。该PCT申请的公开内容明确证实了使用本文所述的化合物A和B的类似物针对Braf和CRaf激酶的选择性抑制。同时，WO/2013/184119描述了用化合物A和B抑制突变体c-KIT。然而，WO/2013/184119也公开了c-KIT和PDGFRα突变在GIST中是相互排互的。这是因为大多数GIST以相互排斥的方式，具有在编码密切相关的RTK c-KIT(GIST的75-80％)或PDGFRα(非c-KIT突变的GIST的8％)的基因中的主要激活突变。

在本专利申请中，GIST患者中c-KIT和PDGFRα突变之间不可避免的相互排斥性与化合物A和B可以治疗两个患者人群的发现相一致。实际上，已出乎意料地发现，已知抑制c-KIT突变体的化合物A和B也抑制野生型和致癌突变的PDGFR激酶、PDGFRα激酶的致癌融合蛋白形式和PDGFRα扩增的癌症，与WO/2008/034008和WO/2013/184119的现有公开内容相反。下文描述的实验数据进一步确证了这一发现。这一发现的直接应用是癌症患者亚群的治疗，癌症患者亚群所述表达本文所述的抗性形式的癌症，并且是PDGFR衍生的。

实例

生物学数据

已发现化合物A和B出乎意料地抑制了野生型和致癌突变的PDGFR激酶、PDGFRα激酶的致癌融合蛋白形式、以及PDGFRα突变或扩增的癌症。这一意外发现的表征在生化测定、细胞测定和癌症患者中的体内临床评估中进行。

通过下述实例进一步示出本公开内容，所述实例不应解释为将本公开内容的范围或精神限于本文所述的具体程序。应理解，提供所述实例以示出某些实施例，并且并不由此预期限制本公开内容的范围。还应理解，本领域技术人员可以想到各种其它实施例、修改及其等价物，而不背离本公开内容的精神和/或所附权利要求的范围。

实例1.野生型PDGFRα酶活性的抑制

PDGFRα(GenBank登录号：NP_006197)的生化测定

使用偶联的丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶测定法通过光谱法确定PDGFRα激酶的活性，所述测定连续监测NADH的ATP水解依赖性氧化(例如，Schindler等人Science(2000)289：1938-1942，其在此以引用的方式整体并入)。使用在测定缓冲液(90mM Tris pH 7.5、18mMMgCl₂、1mM DTT和0.2％辛基葡糖苷)中的4.8nM PDGFRA(DeCode Biostructures，Bainbridge Island，WA)、5单位丙酮酸激酶、7单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mM NADH、2.5mg/mL PolyEY和0.5mM ATP，在384孔板(100μL的最终体积)中进行测定。在加入系列稀释的测试化合物(1％DMSO的最终测定浓度)后，测量PDGFRA的抑制。在多模式微板阅读器(BioTek，Winooski，VT)上，在30℃下连续监测在340nm处的吸收减少共6小时。使用1-2小时的时帧计算反应速率。使用对照(即不含测试化合物的反应以及具有已知抑制剂的反应)，将在化合物的每种浓度下的反应速率转换为抑制百分比，并且通过使用Prism(GraphPad，San Diego，CA)，将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC₅₀值。

PDGFRα蛋白序列(具有N末端GST标签的残基550至1089；Genbank Seq.ID No.：1)

化合物A以12nM的IC₅₀值抑制重组野生型PDGFRα酶活性。化合物B以6nM的IC₅₀值抑制重组野生型PDGFRα酶活性。

实例2.D842V突变体PDGFRα酶活性的抑制

PDGFRαD842V(GenBank登录号：NP_006197)的生化测定

使用偶联的丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶测定法通过光谱法确定PDGFRA D842V激酶的活性，所述测定连续监测NADH的ATP水解依赖性氧化(例如，Schindler等人Science(2000)289：1938-1942，其在此以引用的方式整体并入)。使用在测定缓冲液(90mM Tris pH 7.5、18mM MgCl₂、1mM DTT和0.2％辛基葡糖苷)中的3nM PDGFRA D842V(Invitrogen，Carlsbad，CA)、5单位丙酮酸激酶、7单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mM NADH、2.5mg/mLPolyEY和0.5mM ATP，在384孔板(100μL的最终体积)中进行测定。在加入系列稀释的测试化合物(1％DMSO的最终测定浓度)后，测量PDGFRA D842V的抑制。在多模式微板阅读器(BioTek，Winooski，VT)上，在30℃下连续监测在340nm处的吸收减少共6小时。使用2-3小时的时帧计算反应速率。使用对照(即不含测试化合物的反应以及具有已知抑制剂的反应)，将在化合物的每种浓度下的反应速率转换为抑制百分比，并且通过使用Prism(GraphPad，San Diego，CA)，将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC₅₀值。

PDGFRαD842V蛋白序列(具有N末端HIS-GST标签的残基550-1089；Genbank Seq.IDNo.·2)

化合物A以42nM的IC50值抑制重组D842V突变体PDGFRα酶活性。化合物B以20nM的IC₅₀值抑制重组D842V突变体PDGFRα”酶活性。

实例3.野生型PDGFRβ酶活性的抑制

PDGFRB(GenBank登录号：NP_002600)的生化测定

使用偶联的丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶测定法通过光谱法确定PDGFRβ激酶的活性，所述测定连续监测NADH的ATP水解依赖性氧化(例如，Schindler等人Science(2000)289：1938-1942，其在此以引用的方式整体并入)。使用在测定缓冲液(90mM Tris pH 7.5、18mMMgCl₂、1mM DTT和0.2％辛基葡糖苷)中的9nM PDGFRB(DeCode Biostructures，BainbridgeIsland，WA)、5单位丙酮酸激酶、7单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mM NADH、2.5mg/mL PolyEY和0.5mM ATP，在384孔板(100μL的最终体积)中进行测定。在加入系列稀释的测试化合物(1％DMSO的最终测定浓度)后，测量PDGFRB的抑制。在多模式微板阅读器(BioTek，Winooski，VT)上，在30℃下连续监测在340nm处的吸收减少共6小时。使用2-3小时的时帧计算反应速率。使用对照(即不含测试化合物的反应以及具有已知抑制剂的反应)，将在化合物的每种浓度下的反应速率转换为抑制百分比，并且通过使用Prism(GraphPad，San Diego，CA)，将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC₅₀值。

PDGFRβ蛋白序列(具有N末端HIS-GST标签的残基557-1106；Genbank Seq.ID No.：3)

化合物A以9nM的IC₅₀值抑制重组野生型PDGFRβ酶活性。化合物B以5nM的IC₅₀值抑制重组野生型PDGFR酶活性。

实例4.在Ba/F3细胞中表达的D842V突变体PDGFRα的增殖抑制

BaF3 PDGFRαD842V细胞培养

用编码D842V PDGFRα的构建体转染BaF3细胞，并且就IL-3依赖性加以选择。简言之，细胞在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下，在补充有10％特征性胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、1单位/mL青霉素G、1μg/ml链霉素和0.29mg/mL L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长。

BaF3 PDGFRαD842V细胞增殖测定

将测试化合物的系列稀释物分配到96孔黑色透明底板(Corning，Corning，NY)中。加入在200μL完全生长培养基中的一万个细胞/孔。使板在37摄氏度、5％CO₂、95％湿度下温育67小时。在温育期结束时，将40μL 440μM刃天青(Sigma，St.Louis，MO)的PBS溶液加入每个孔中，并且使板在37摄氏度、5％CO₂、95％湿度下再温育5小时。使用540nm的激发和600nm的发射，在Synergy2阅读器(Biotek，Winooski，VT)上读取板。使用Prism软件(GraphPad，San Diego，CA)分析数据，以计算IC₅₀值。

化合物A以36nM的IC₅₀值抑制D842V突变体PDGFRαBaF3细胞的增殖。化合物B以42nM的IC₅₀值抑制D842V突变体PDGFRαBaF3细胞的增殖。

实例5.在BaF3细胞中表达的D842V突变体PDGFRα的磷酸化抑制

BaF3 PDGFRαD842V细胞培养

BaF3 PDGFRαD842V蛋白质印迹

将悬浮于无血清RPMI 1640中的两百万个细胞/孔加入24孔组织培养处理的板中。将测试化合物的系列稀释物加入含有细胞的板中，并且使板在37摄氏度、5％CO₂、95％湿度下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分开细胞裂解产物，并且转移至PVDF。使用来自Cell Signaling Technology(Beverly，MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GEHealthcare，Piscataway，NJ)、以及以荧光模式的Molecular Devices Storm 840磷光成像仪，检测磷酸-PDGFRα(Tyr754)。将印迹剥离，并且使用来自Cell Signaling Technology(Beverly，MA)的抗体探测总PDGFRα。使用Prism软件(GraphPad，San Diego，CA)计算IC50值。

化合物A以24nM的IC₅₀值抑制BaF3细胞中表达的D842V突变体PDGFRα的磷酸化。化合物B以26nM的IC₅₀值抑制BaF3细胞中表达的D842V突变体PDGFRα的磷酸化。

实例6.在CHO细胞中表达的V561D突变体PDGFRα的磷酸化抑制

用克隆到pcDNA3.1质粒(Invitrogen，Carlsbad，CA)内的突变的V561D PDGFRAcDNA构建体，瞬时转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。转染后二十四小时，将细胞用各种浓度的化合物处理90分钟。制备来自细胞的蛋白质裂解产物，并且经受使用抗PDGFRA抗体(SC-20，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)的免疫沉淀，随后为使用单克隆抗体(PY-20，BD Transduction Labs，Sparks，MD)、或总PDGFRα(SC-20，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)，对于磷酸酪氨酸的序贯免疫印迹。使用Photoshop 5.1软件执行光密度法，以定量药物效应，其中磷酸-PDGFRα的水平针对总蛋白标准化。使用Calcusyn 2.1软件(Biosoft，Cambridge，UK)分析光密度法的实验结果，以数学方式确定IC₅₀值。

化合物A以25nM的IC₅₀值抑制在CHO细胞中表达的V561D突变体PDGFR□的磷酸化。

实例7.在CHO细胞中表达的外显子18 842-845缺失突变体PDGFRα的磷酸化抑制

用克隆到pcDNA3.1质粒(Invitrogen，Carlsbad，CA)内的突变的ΔD842-H845PDGFRA cDNA构建体，瞬时转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。转染后二十四小时，将细胞用各种浓度的化合物处理90分钟。制备来自细胞的蛋白质裂解产物，并且经受使用抗PDGFRA抗体(SC-20，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)的免疫沉淀，随后为使用单克隆抗体(PY-20，BD Transduction Labs，Sparks，MD)、或总PDGFRα(SC-20，Santa CruzBiotechnology，Santa Cruz，CA)，对于磷酸酪氨酸的序贯免疫印迹。使用Photoshop 5.1软件执行光密度法，以定量药物效应，其中磷酸-PDGFRA的水平针对总蛋白标准化。使用Calcusyn 2.1软件(Biosoft，Cambridge，UK)分析光密度法的实验结果，以数学方式确定IC₅₀值。

化合物A以77nM的IC₅₀值抑制在CHO细胞中表达的外显子18 842-845缺失突变体PDGFRα的磷酸化。

实例8.在EOL-1细胞中的FIP1L1-PDGFRα融合物的增殖抑制

EOL-1(FIP1L1/PDGFRα融合物)细胞培养

EOL-1细胞在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下，在补充有10％特征性胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、1单位/mL青霉素G、1μg/ml链霉素和0.29mg/mL L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长。

EOL-1细胞增殖测定

将测试化合物的系列稀释物分配到96孔黑色透明底板(Corning，Corning，NY)中。加入在200μL完全生长培养基中的一万个细胞/孔。使板在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下温育67小时。在温育期结束时，将40μL 440μM刃天青(Sigma，St.Louis，MO)的PBS溶液加入每个孔中，并且使板在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下再温育5小时。使用540nm的激发和600nm的发射，在Synergy2阅读器(Biotek，Winooski，VT)上读取板。使用Prism软件(GraphPad，San Diego，CA)分析数据，以计算IC50值。

化合物A以0.029nM的IC₅₀值抑制在EOL-1细胞中的FIP1 L1-PDGFRα融合物的增殖。化合物B以0.018 nM的IC₅₀值抑制在EOL-1细胞中的FIP1L1-PDGFRα融合物的增殖。

实例9.在EOL-1细胞中的FIP1L1-PDGFRα融合物的磷酸化抑制

EOL-1(FIP1L1/PDGFRα融合物)细胞培养

EOL-1蛋白质印迹

将悬浮于无血清RPMI 1640中的两百万个细胞/孔加入24孔组织培养处理的板中。将测试化合物的系列稀释物加入含有细胞的板中，并且使板在37摄氏度、5％CO2、95％湿度下温育4小时。用PBS洗涤细胞，然后裂解。通过SDS-PAGE分开细胞裂解产物，并且转移至PVDF。使用来自Cell Signaling Technology(Beverly，MA)的抗体、ECL Plus检测试剂(GEHealthcare，Piscataway，NJ)、以及以荧光模式的Molecular Devices Storm 840磷光成像仪，检测磷酸-PDGFRα(Tyr754)。将印迹剥离，并且使用来自Cell Signaling Technology(Beverly，MA)的抗体探测总PDGFRα。使用Prism软件(GraphPad，San Diego，CA)计算IC50值。

化合物A以0.12nM的IC₅₀值抑制EOL-1细胞中的FIP1L1-PDGFRα融合物的磷酸化。化合物B以＜0.1nM的IC₅₀值抑制EOL-1细胞中的FIP1L1-PDGFRα融合物的磷酸化。

实例10.具有PDGFRαD842V突变的人癌症患者的治疗

临床研究方案DCC-2618-01-001“多中心I期、化合物A的开放标签研究，以评价在患有晚期恶性肿瘤的患者中的安全性、耐受性和药代动力学”是化合物A(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02571036)的首个人体研究。这项剂量递增研究的目标是评估化合物A的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步抗肿瘤活性。该研究药剂以在20mg BID至200mg BID的范围内的递增剂量，每天经口施用一次或两次。每隔一个周期(每56天)，根据RECIST 1.1，通过CT扫描测量初步抗肿瘤活性。药效学效应测量为在无血浆细胞(cf)DNA中的突变等位基因频率(MAF)中的减少，并且用Guardant 360 v2.9或v2.10(Guardant Health，Redwood City，CA)、a.73基因的下一代测序实验对象组进行分析。

所有患者都必须患有按护理标准治疗的进行性疾病，并且如果不进行治疗，则快速进展。该研究中入选了具有PDGFRα突变的胃肠道间质瘤(GIST)的三个患者。通过肿瘤活组织检查，在每个患者中鉴定PDGFRαD842V突变。基于非临床数据和来自研究DCC-2618-01-001的可用药代动力学数据，≥50mg BID(每日剂量当量100mg)的剂量水平足以导致肿瘤控制，即患有GIST的患者中的PDGFRαD842V突变依赖性肿瘤的这些晚期肉瘤中的生长停滞。在3个可评估患者中，2个以靶有效剂量水平(150mg QD和100mg BID)或更高入选。另一个患者以30mg BID入选，并且在28天的2个治疗周期后进展。以100mg BID的患者现在处于周期11(＞40周)中，并且继续从治疗中受益。根据RECIST 1.1，最新的肿瘤评价确认为‘稳定疾病’。在研究自始至终的肿瘤评价揭示一些肿瘤减少(5％至10％)，包括在周期9(36周)后的最近一次。以150mg QD剂量水平治疗的患者现在处于周期6(＞20周)中，根据RECIST具有稳定疾病，并且已观察到一些肿瘤减少。2个患者分别具有用酪氨酸激酶抑制剂的1次和3次先前治疗。

迄今为止，关于血浆中的PDGFRαD842V突变等位基因频率的cfDNA追踪数据仅对于以100mg BID的患者可用。PDGFRαD842V突变在基线时通过cfDNA未检测到，但在治疗后的周期3第1天(8周)时检测到0.59％的频率。尽管在基线时D842V突变检测的缺乏可能限制解释数据的能力，但在肿瘤组织中发现的突变是“无法检测的”，即在2个序贯分析点(周期5第1天(16周)和周期7第1天(24周))时低于检测极限的事实，强烈支持由于用化合物A治疗人癌症患者的这种PDGFRαD842V突变的压制。

实例11.具有PDGFRα扩增的人成胶质细胞瘤患者的治疗

临床研究方案DCC-2618-01-001“多中心I期、化合物A的开放标签研究，以评价在患有晚期恶性肿瘤的患者中的安全性、耐受性和药代动力学”是化合物A(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02571036)的首个人体研究。这项剂量递增研究的目标是评估化合物A的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步抗肿瘤活性。该研究药剂以在20mg BID至200mg BID的范围内的递增剂量，每天经口施用一次或两次。每隔一个周期，随后为每3个周期(每56天或84天)后，根据RANO(神经肿瘤学修订评价(RevisedAssessment in NeuroOncology))标准，通过CT扫描测量初步抗肿瘤活性。药效学效应被测量为循环肿瘤细胞(CTC)中的减少。全血富含在OncoQuick管中的CTC。使CTC层与腺病毒一起温育，所述腺病毒在具有高水平端粒酶的细胞中复制且表达GFP(Oncolys BioPharmaInc.)。然后使细胞与荧光标记的抗体一起温育，固定且用DAPI染色。使用BioTek Cytation5成像仪，将对于DAPI、GFP、PDGFRα和GFAP荧光阳性的细胞计数为循环的成胶质细胞瘤肿瘤细胞。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)明确归于胶质细胞。

所有患者都必须患有按护理标准治疗的进行性疾病，并且如果不进行治疗，则快速进展。具有PDGFRα扩增的成胶质细胞瘤(GBM；6x扩增，12个拷贝)的一个患者以20mg BID剂量水平入选研究中。该患者最初已用组合的放射化疗，随后为单独的替莫唑胺进行治疗，并且在3个月后进展。该GBM患者现在处于周期19(在研究中＞17个月)中，并且继续从治疗中受益。自从周期12(48周)后的肿瘤评价以来，根据RANO标准，患者具有‘部分应答’。图1显示了在基线时(图1A)和在周期12后(图1C)的MRI扫描。图1B提供了在周期9后的肿瘤减少的另外证据。

PDGFRα扩增的相关性已在包括成胶质细胞瘤的小儿和成人高级别星形细胞瘤(HGA)中进行评价。关于原始人组织的大型研究提示PDGFRα扩增的HGA的显著流行率，并且指示PDGFRα扩增随级别增加，且与IDH1突变体从头GBM中较不有利的预后相关(Philips等人，Brαin Pαthol.(2013)23(5)：565-73，其在此以引用的方式整体并入)。Dunn等人提供了PDGFRα扩增是GBM的驱动基因组改变的另外证据(Dunn等人，Genes Dev.(2012)26(8)：756-84)。基于这些发现，测量为在用化合物A治疗后在GBM患者中观察到的CTC减少的药效学效应，强烈支持在GBM患者中观察到的部分应答是用化合物A治疗PDGFRα扩增的肿瘤的结果。首先在周期7(28周)时以2.22CTC/mL的频率测量双重阳性CTC(PDGFRα+/GFAP+)。该频率在周期13(52周)和周期17(68周)中分别下降至1.11和0.58CTC/mL。

实例12：化合物B在化合物A的经口施用后生物合成形成

临床研究方案DCC-2618-01-001“多中心I期、化合物A的开放标签研究，以评价在患有晚期恶性肿瘤的患者中的安全性、耐受性和药代动力学”是化合物A(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02571036)的首个人体研究。这项剂量递增研究的目标是评估化合物A的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步抗肿瘤活性。该研究药剂以在20mg BID至200mg BID的范围内的递增剂量，每天经口施用一次或两次。通过体内N去甲基化，化合物A对患者的经口施用导致化合物A的全身暴露和化合物A向化合物B的生物转化。对于药代动力学(PK)分析中，在化合物A的早晨剂量之前，以及在剂量后0.5、1、2、4、6、8和10-12小时，在周期1、第15天时获得血样。使用经过验证的生物分析方法，测定化合物A及其活性代谢产物化合物B。Phoenix WinNonlin版本6.3用于分析血浆浓度相对于时间数据，用于计算标准的非区室PK参数。所有PK计算都使用额定样品收集时间来完成。

作为例证，以每天两次150mg或每天一次150mg的剂量，向患者群组施用化合物A，导致如下表中所示的周期1第15天对化合物A和化合物B的稳定暴露。

对5个患者的群组BID(每天两次)施用化合物A的经口150mg剂量共15天提供了对化合物A的暴露，伴随平均Cmax＝1,500ng/mL和平均曲线下面积(AUC)＝11,400ng*h/mL。这种15天给药导致向化合物B的生物转化，伴随平均Cmax＝1,520ng/mL和平均AUC＝15,100ng*h/mL。对4个患者的群组QD(每天一次)施用化合物A的经口150mg剂量共15天提供了对化合物A的暴露，伴随平均Cmax＝861ng/mL和平均曲线下面积(AUC)＝8,070ng*h/mL。这种15天给药导致向化合物B的生物转化，伴随平均Cmax＝794ng/mL和平均AUC＝8,600ng*h/mL。

表1

等价方案

本领域技术人员使用不超过常规实验，认识到或能够确定本公开内容中具体描述的具体实施例的众多等价方案。此类等价方案预期涵盖在下述权利要求的范围内。

序列表

<110> 德西费拉制药公司

<120> 1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲和类似物用于治疗与血小板衍生的生长因子受体α中的遗传异常相关的癌症的用途

<130> DECP-073/00US 313114-2516

<160> 3

<170> PatentIn 版本 3.5

<210> 1

<211> 792

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

Met Glu His His His His His His His His Met Ala Pro Ile Leu Gly

1 5 10 15

Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu Leu Glu

20 25 30

Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly

35 40 45

Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe Pro Asn

50 55 60

Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser Met Ala

65 70 75 80

Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly Cys Pro

85 90 95

Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Leu Asp Ile

100 105 110

Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr Leu

115 120 125

Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe Glu

130 135 140

Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr His

145 150 155 160

Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met Asp

165 170 175

Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys Arg

180 185 190

Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys Tyr

195 200 205

Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp

210 215 220

His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu

225 230 235 240

Tyr Lys Lys Ala Gly Phe Glu Gly Asp Arg Thr Met Lys Gln Lys Pro

245 250 255

Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Arg Val Ile Glu Ser Ile Ser Pro Asp Gly

260 265 270

His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln Leu Pro Tyr Asp Ser Arg

275 280 285

Trp Glu Phe Pro Arg Asp Gly Leu Val Leu Gly Arg Val Leu Gly Ser

290 295 300

Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Gly Thr Ala Tyr Gly Leu Ser Arg

305 310 315 320

Ser Gln Pro Val Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Thr Ala

325 330 335

Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Thr

340 345 350

His Leu Gly Pro His Leu Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr

355 360 365

Lys Ser Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp

370 375 380

Leu Val Asn Tyr Leu His Lys Asn Arg Asp Ser Phe Leu Ser His His

385 390 395 400

Pro Glu Lys Pro Lys Lys Glu Leu Asp Ile Phe Gly Leu Asn Pro Ala

405 410 415

Asp Glu Ser Thr Arg Ser Tyr Val Ile Leu Ser Phe Glu Asn Asn Gly

420 425 430

Asp Tyr Met Asp Met Lys Gln Ala Asp Thr Thr Gln Tyr Val Pro Met

435 440 445

Leu Glu Arg Lys Glu Val Ser Lys Tyr Ser Asp Ile Gln Arg Ser Leu

450 455 460

Tyr Asp Arg Pro Ala Ser Tyr Lys Lys Lys Ser Met Leu Asp Ser Glu

465 470 475 480

Val Lys Asn Leu Leu Ser Asp Asp Asn Ser Glu Gly Leu Thr Leu Leu

485 490 495

Asp Leu Leu Ser Phe Thr Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met Glu Phe Leu

500 505 510

Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu

515 520 525

Leu Ala Gln Gly Lys Ile Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg

530 535 540

Asp Ile Met His Asp Ser Asn Tyr Val Ser Lys Gly Ser Thr Phe Leu

545 550 555 560

Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asp Asn Leu Tyr Thr

565 570 575

Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe

580 585 590

Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Gly Met Met Val Asp Ser Thr Phe

595 600 605

Tyr Asn Lys Ile Lys Ser Gly Tyr Arg Met Ala Lys Pro Asp His Ala

610 615 620

Thr Ser Glu Val Tyr Glu Ile Met Val Lys Cys Trp Asn Ser Glu Pro

625 630 635 640

Glu Lys Arg Pro Ser Phe Tyr His Leu Ser Glu Ile Val Glu Asn Leu

645 650 655

Leu Pro Gly Gln Tyr Lys Lys Ser Tyr Glu Lys Ile His Leu Asp Phe

660 665 670

Leu Lys Ser Asp His Pro Ala Val Ala Arg Met Arg Val Asp Ser Asp

675 680 685

Asn Ala Tyr Ile Gly Val Thr Tyr Lys Asn Glu Glu Asp Lys Leu Lys

690 695 700

Asp Trp Glu Gly Gly Leu Asp Glu Gln Arg Leu Ser Ala Asp Ser Gly

705 710 715 720

Tyr Ile Ile Pro Leu Pro Asp Ile Asp Pro Val Pro Glu Glu Glu Asp

725 730 735

Leu Gly Lys Arg Asn Arg His Ser Ser Gln Thr Ser Glu Glu Ser Ala

740 745 750

Ile Glu Thr Gly Ser Ser Ser Ser Thr Phe Ile Lys Arg Glu Asp Glu

755 760 765

Thr Ile Glu Asp Ile Asp Met Met Asp Asp Ile Gly Ile Asp Ser Ser

770 775 780

Asp Leu Val Glu Asp Ser Phe Leu

785 790

<210> 2

<211> 782

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

Met Ala Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro

1 5 10 15

Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu

20 25 30

Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu

35 40 45

Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys

50 55 60

Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn

65 70 75 80

Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu

85 90 95

Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser

100 105 110

Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu

115 120 125

Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn

130 135 140

Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp

145 150 155 160

Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu

165 170 175

Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr

180 185 190

Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala

195 200 205

Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg

210 215 220

His Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Phe Glu Gly Asp Arg

225 230 235 240

Thr Met Lys Gln Lys Pro Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Arg Val Ile Glu

245 250 255

Ser Ile Ser Pro Asp Gly His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln

260 265 270

Leu Pro Tyr Asp Ser Arg Trp Glu Phe Pro Arg Asp Gly Leu Val Leu

275 280 285

Gly Arg Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Gly Thr

290 295 300

Ala Tyr Gly Leu Ser Arg Ser Gln Pro Val Met Lys Val Ala Val Lys

305 310 315 320

Met Leu Lys Pro Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser

325 330 335

Glu Leu Lys Ile Met Thr His Leu Gly Pro His Leu Asn Ile Val Asn

340 345 350

Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys Ser Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu

355 360 365

Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu Val Asn Tyr Leu His Lys Asn Arg Asp

370 375 380

Ser Phe Leu Ser His His Pro Glu Lys Pro Lys Lys Glu Leu Asp Ile

385 390 395 400

Phe Gly Leu Asn Pro Ala Asp Glu Ser Thr Arg Ser Tyr Val Ile Leu

405 410 415

Ser Phe Glu Asn Asn Gly Asp Tyr Met Asp Met Lys Gln Ala Asp Thr

420 425 430

Thr Gln Tyr Val Pro Met Leu Glu Arg Lys Glu Val Ser Lys Tyr Ser

435 440 445

Asp Ile Gln Arg Ser Leu Tyr Asp Arg Pro Ala Ser Tyr Lys Lys Lys

450 455 460

Ser Met Leu Asp Ser Glu Val Lys Asn Leu Leu Ser Asp Asp Asn Ser

465 470 475 480

Glu Gly Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ser Phe Thr Tyr Gln Val Ala

485 490 495

Arg Gly Met Glu Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu

500 505 510

Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Ala Gln Gly Lys Ile Val Lys Ile Cys

515 520 525

Asp Phe Gly Leu Ala Arg Val Ile Met His Asp Ser Asn Tyr Val Ser

530 535 540

Lys Gly Ser Thr Phe Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile

545 550 555 560

Phe Asp Asn Leu Tyr Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile

565 570 575

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Gly Met

580 585 590

Met Val Asp Ser Thr Phe Tyr Asn Lys Ile Lys Ser Gly Tyr Arg Met

595 600 605

Ala Lys Pro Asp His Ala Thr Ser Glu Val Tyr Glu Ile Met Val Lys

610 615 620

Cys Trp Asn Ser Glu Pro Glu Lys Arg Pro Ser Phe Tyr His Leu Ser

625 630 635 640

Glu Ile Val Glu Asn Leu Leu Pro Gly Gln Tyr Lys Lys Ser Tyr Glu

645 650 655

Lys Ile His Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp His Pro Ala Val Ala Arg

660 665 670

Met Arg Val Asp Ser Asp Asn Ala Tyr Ile Gly Val Thr Tyr Lys Asn

675 680 685

Glu Glu Asp Lys Leu Lys Asp Trp Glu Gly Gly Leu Asp Glu Gln Arg

690 695 700

Leu Ser Ala Asp Ser Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Pro Asp Ile Asp Pro

705 710 715 720

Val Pro Glu Glu Glu Asp Leu Gly Lys Arg Asn Arg His Ser Ser Gln

725 730 735

Thr Ser Glu Glu Ser Ala Ile Glu Thr Gly Ser Ser Ser Ser Thr Phe

740 745 750

Ile Lys Arg Glu Asp Glu Thr Ile Glu Asp Ile Asp Met Met Asp Asp

755 760 765

Ile Gly Ile Asp Ser Ser Asp Leu Val Glu Asp Ser Phe Leu

770 775 780

<210> 3

<211> 802

<212> PRT

<213> 智人

<400> 3

Met Glu His His His His His His His His Met Ala Pro Ile Leu Gly

1 5 10 15

Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu Leu Glu

20 25 30

Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly

35 40 45

Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe Pro Asn

50 55 60

Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser Met Ala

65 70 75 80

Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly Cys Pro

85 90 95

Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Leu Asp Ile

100 105 110

Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr Leu

115 120 125

Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe Glu

130 135 140

Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr His

145 150 155 160

Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met Asp

165 170 175

Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys Arg

180 185 190

Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys Tyr

195 200 205

Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp

210 215 220

His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu

225 230 235 240

Tyr Lys Lys Ala Gly Phe Glu Gly Asp Arg Thr Met Gln Lys Lys Pro

245 250 255

Arg Tyr Glu Ile Arg Trp Lys Val Ile Glu Ser Val Ser Ser Asp Gly

260 265 270

His Glu Tyr Ile Tyr Val Asp Pro Met Gln Leu Pro Tyr Asp Ser Thr

275 280 285

Trp Glu Leu Pro Arg Asp Gln Leu Val Leu Gly Arg Thr Leu Gly Ser

290 295 300

Gly Ala Phe Gly Gln Val Val Glu Ala Thr Ala His Gly Leu Ser His

305 310 315 320

Ser Gln Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala

325 330 335

Arg Ser Ser Glu Lys Gln Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Ile Met Ser

340 345 350

His Leu Gly Pro His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr

355 360 365

Lys Gly Gly Pro Ile Tyr Ile Ile Thr Glu Tyr Cys Arg Tyr Gly Asp

370 375 380

Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe Leu Gln His His

385 390 395 400

Ser Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr Ser Asn Ala Leu

405 410 415

Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu Thr Gly Glu Ser

420 425 430

Asp Gly Gly Tyr Met Asp Met Ser Lys Asp Glu Ser Val Asp Tyr Val

435 440 445

Pro Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala Asp Ile Glu Ser

450 455 460

Ser Asn Tyr Met Ala Pro Tyr Asp Asn Tyr Val Pro Ser Ala Pro Glu

465 470 475 480

Arg Thr Cys Arg Ala Thr Leu Ile Asn Glu Ser Pro Val Leu Ser Tyr

485 490 495

Met Asp Leu Val Gly Phe Ser Tyr Gln Val Ala Asn Gly Met Glu Phe

500 505 510

Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val

515 520 525

Leu Ile Cys Glu Gly Lys Leu Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala

530 535 540

Arg Asp Ile Met Arg Asp Ser Asn Tyr Ile Ser Lys Gly Ser Thr Phe

545 550 555 560

Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Ser Leu Tyr

565 570 575

Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile

580 585 590

Phe Thr Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Glu Leu Pro Met Asn Glu Gln

595 600 605

Phe Tyr Asn Ala Ile Lys Arg Gly Tyr Arg Met Ala Gln Pro Ala His

610 615 620

Ala Ser Asp Glu Ile Tyr Glu Ile Met Gln Lys Cys Trp Glu Glu Lys

625 630 635 640

Phe Glu Ile Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu Val Leu Leu Leu Glu Arg

645 650 655

Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gln Gln Val Asp Glu Glu

660 665 670

Phe Leu Arg Ser Asp His Pro Ala Ile Leu Arg Ser Gln Ala Arg Leu

675 680 685

Pro Gly Phe His Gly Leu Arg Ser Pro Leu Asp Thr Ser Ser Val Leu

690 695 700

Tyr Thr Ala Val Gln Pro Asn Glu Gly Asp Lys Asp Tyr Ile Ile Pro

705 710 715 720

Leu Pro Asp Pro Lys Pro Glu Val Ala Asp Glu Gly Pro Leu Glu Gly

725 730 735

Ser Pro Ser Leu Ala Ser Ser Thr Leu Asn Glu Val Asn Thr Ser Ser

740 745 750

Thr Ile Ser Cys Asp Ser Pro Leu Glu Pro Gln Asp Glu Pro Glu Pro

755 760 765

Glu Pro Gln Leu Glu Leu Gln Val Glu Pro Glu Pro Glu Leu Glu Gln

770 775 780

Leu Pro Asp Ser Gly Cys Pro Ala Pro Arg Ala Glu Ala Glu Asp Ser

785 790 795 800

Phe Leu

Claims

1.一种治疗或预防PDGFR激酶介导的肿瘤生长或肿瘤进展的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘萘-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

2.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中肿瘤生长或肿瘤进展由以下一种或多种引起：PDGFRα激酶酶表达、致癌性PDGFRα错错突变、致癌缺失性PDGFRα突变、导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排、PDGFRα基因内框内缺失或致癌性PDGFRα基因扩增。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中肿瘤生长或肿瘤进展由PDGFRα激酶酶表达引起。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中肿瘤生长或肿瘤进展由致癌性PDGFRα错错突变或致癌缺失性PDGFRα突变引起。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中肿瘤生长或肿瘤进展由导致PDGFRα融合蛋白的致癌性PDGFRα基因重排或PDGFRα基因内框内缺失引起。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中肿瘤生长或肿瘤进展由致癌性PDGFRα基因扩增引起。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是肺腺癌、鳞状细胞肺癌、成胶质细胞瘤、小儿神经胶质瘤、星形细胞瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘肉瘤、内膜肉瘤、嗜酸性粒细胞增多综合症、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞增多相关的急性髓样白血病或淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是成胶质细胞瘤。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述肿瘤是胃肠道间质瘤。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘萘-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐作为为一试试或者与其它癌症靶向治疗试、癌症靶向生物制品、免疫检检点抑制试或化学治疗试疗合施用。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗试疗自细胞毒素试、顺铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧萘、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、lonafarib、替匹法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌哌-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苄苄盐酸盐、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯二氮卓-7-甲苄、西妥昔为抗、伊马替尼、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、芳香化酶疗合、吉西他滨、尿嘧萘氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴哌、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯巯呤、6-硫鸟巯呤、磷酸氟达拉滨、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、17α-羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、乙酸亮丙瑞林、氟他胺、柠檬酸托瑞米芬、乙酸戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖萘、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐珠为抗、曲妥珠为抗、托西莫为抗、硼替佐米、替伊莫为抗、三氧化二砷、卟吩姆钠、西妥昔为抗、噻替派、六甲蜜胺、氟维司群、依西美坦、利妥昔为抗、阿仑珠为抗、地塞米松、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥或戊柔比星。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述免疫检检点抑制试疗自CTLA4抑制试伊匹木为抗和曲美木为抗；PD1抑制试派姆为抗和纳武为抗；PDL1抑制试阿特珠为抗(以前的MPDL3280A)、德瓦鲁为抗(MEDI4736)、阿利库为抗和为克隆抗体PDR001；4-1BB配体抑制试urelumab和utomilumab PF05082566；OX40激动试为克隆抗体MEDI6469；糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)抑制试为克隆抗体TRX518；CD27抑制试瓦利路为抗；TNFRSF25-TL1A抑制试；CD40激动试为克隆抗体CP 870893；HVEM-LIGHT-LTA和HVEM-BTLA-CD160抑制试；LAG3抑制试为克隆抗体BMS 986016；TIM3抑制试；Siglecs抑制试；ICOS配体激动试；B7-H3抑制试enoblituzumab MGA271；B7-H4抑制试；VISTA抑制试；HHLA2-TMIGD2抑制试；嗜乳脂蛋白抑制试；BTNL2抑制试；CD244---CD48抑制试；TIGIT和PVR家族成员的抑制试；KIR抑制试lirilumab；ILT和LIR的抑制试；NKG2D和NKG2A抑制试monalizumab IPH2201；MICA和MICB的抑制试；CD244抑制试；CSF1R抑制试艾马珠为抗、卡瑞利珠为抗、吡昔替尼、ARRY382和BLZ945；IDO抑制试(3E)-3-[(3-溴-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-4-[2-(氨磺酰基氨基)乙氨基]-1,2,5-噁二唑INCB024360；TGFβ抑制试加尼西替尼；腺苷-CD39-CD73抑制试；CXCR4-CXCL12抑制试ulocuplumab和(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26,29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-双(4-羟基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-九氧代-9,23-双(3-脲基丙基)三水合氢-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫杂[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮杂次环三十二烷基-12-甲酰胺BKT140；磷脂酰丝氨酸抑制试巴维昔为抗；SIRPA-CD47抑制试为克隆抗体CC 90002；VEGF抑制试贝伐珠为抗；和或神经经毛蛋白抑制试为克隆抗体MNRP1685A。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述治疗试是替莫唑胺。

14.根据权利要求1所述的方法，其还包括施用电离辐射。

15.根据权利要求1所述的方法，其还包括施用替莫唑胺和电离辐射。

16.根据权利要求10所述的方法，其中另外的治疗试疗自AKT抑制试、烷基化试、全反式维甲酸、抗雄激素、阿扎胞苷、BCL2抑制试、BCL-XL抑制试、BCR-ABL抑制试、BTK抑制试、BTK/LCK/LYN抑制试、CDK1/2/4/6/7/9抑制试、CDK4/6抑制试、CDK9抑制试、CBP/p300抑制试、EGFR抑制试、内皮素受体拮抗试、ERK抑制试、法呢基转移酶抑制试、FLT3抑制试、糖皮质激素受体激动试、HDM2抑制试、疗蛋白脱乙酰基酶抑制试、IKKβ抑制试、免疫调调药物(IMiD)、巨大戟醇、电离辐射、ITK抑制试、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制试、MEK抑制试、米哚妥林、MTOR抑制试、PI3激酶抑制试、双重PI3激酶/MTOR抑制试、蛋白酶体抑制试、蛋白激酶C激动试、SUV39H1抑制试、TRAIL、VEGFR2抑制试、Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制试、地西他滨和抗CD20为克隆抗体。

17.一种抑制PDGFR激酶的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘萘-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述PDGFR激酶是PDGFRα或PDGFRβ。

19.根据权利要求17所述的方法，其还包括施用癌症靶向治疗试、癌症靶向生物制品、免疫检检点抑制试或化学治疗试。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗试疗自细胞毒素试、顺铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧萘、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、lonafarib、替匹法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌哌-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苄苄盐酸盐、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯二氮卓-7-甲苄、西妥昔为抗、伊马替尼、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、芳香化酶疗合、吉西他滨、尿嘧萘氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴哌、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯巯呤、6-硫鸟巯呤、磷酸氟达拉滨、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、17α-羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、乙酸亮丙瑞林、氟他胺、柠檬酸托瑞米芬、乙酸戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖萘、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐珠为抗、曲妥珠为抗、托西莫为抗、硼替佐米、替伊莫为抗、三氧化二砷、卟吩姆钠、西妥昔为抗、噻替派、六甲蜜胺、氟维司群、依西美坦、利妥昔为抗、阿仑珠为抗、地塞米松、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥或戊柔比星。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述免疫检检点抑制试疗自CTLA4抑制试伊匹木为抗和曲美木为抗；PD1抑制试派姆为抗和纳武为抗；PDL1抑制试阿特珠为抗(以前的MPDL3280A)、德瓦鲁为抗(以前的MEDI4736)、阿利库为抗和为克隆抗体PDR001；4-1BB配体抑制试urelumab和utomilumab(PF05082566)；OX40配体激动试为克隆抗体MEDI6469；糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)抑制试为克隆抗体TRX518；CD27抑制试瓦利路为抗；TNFRSF25---TL1A抑制试；CD40配体激动试为克隆抗体CP 870893；HVEM-LIGHT-LTA和HVEM-BTLA-CD160抑制试；LAG3抑制试为克隆抗体BMS 986016；TIM3抑制试；Siglecs抑制试；ICOS配体激动试；B7-H3抑制试EnoblituzumabMGA271；B7-H4抑制试；VISTA抑制试；HHLA2-TMIGD2抑制试；嗜乳脂蛋白抑制试；BTNL2抑制试；CD244-CD48抑制试；TIGIT和PVR家族成员的抑制试；KIR抑制试lirilumab；ILT和LIR的抑制试；NKG2D和NKG2A抑制试monalizumab IPH2201；MICA和MICB的抑制试；CD244抑制试；CSF1R抑制试艾马珠为抗、卡瑞利珠为抗、吡昔替尼、ARRY382和BLZ945；IDO抑制试(3E)-3-[(3-溴-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-4-[2-(氨磺酰基氨基)乙氨基]-1,2,5-噁二唑INCB024360；TGFβ抑制试加尼西替尼；腺苷-CD39-CD73抑制试；CXCR4-CXCL12抑制试ulocuplumab和(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26,29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-双(4-羟基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-九氧代-9,23-双(3-脲基丙基)三水合氢-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫杂[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮杂次环三十二烷基-12-甲酰胺BKT140；磷脂酰丝氨酸抑制试巴维昔为抗；SIRPA-CD47抑制试为克隆抗体CC 90002；VEGF抑制试贝伐珠为抗；和或神经经毛蛋白抑制试为克隆抗体MNRP1685A。

22.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗试是替莫唑胺。

23.根据权利要求16所述的方法，其还包括施用电离辐射。

24.根据权利要求16所述的方法，其还包括施用替莫唑胺和电离辐射。

25.根据权利要求19所述的方法，其中另外的治疗试疗自AKT抑制试、烷基化试、全反式维甲酸、抗雄激素、阿扎胞苷、BCL2抑制试、BCL-XL抑制试、BCR-ABL抑制试、BTK抑制试、BTK/LCK/LYN抑制试、CDK1/2/4/6/7/9抑制试、CDK4/6抑制试、CDK9抑制试、CBP/p300抑制试、EGFR抑制试、内皮素受体拮抗试、ERK抑制试、法呢基转移酶抑制试、FLT3抑制试、糖皮质激素受体激动试、HDM2抑制试、疗蛋白脱乙酰基酶抑制试、IKKβ抑制试、免疫调调药物(IMiD)、巨大戟醇、电离辐射、ITK抑制试、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制试、MEK抑制试、米哚妥林、MTOR抑制试、PI3激酶抑制试、双重PI3激酶/MTOR抑制试、蛋白酶体抑制试、蛋白激酶C激动试、SUV39H1抑制试、TRAIL、VEGFR2抑制试、Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制试、地西他滨和抗CD20为克隆抗体。

26.一种治疗成胶质细胞瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘萘-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

27.根据权利要求26所述的方法，其还包括施用癌症靶向治疗试、癌症靶向生物制品、免疫检检点抑制试或化学治疗试。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述治疗试疗自细胞毒素试、顺铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧萘、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、lonafarib、替匹法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌哌-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苄苄盐酸盐、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯二氮卓-7-甲苄、西妥昔为抗、伊马替尼、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、芳香化酶疗合、吉西他滨、尿嘧萘氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴哌、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯巯呤、6-硫鸟巯呤、磷酸氟达拉滨、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、17α-羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、乙酸亮丙瑞林、氟他胺、柠檬酸托瑞米芬、乙酸戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖萘、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐珠为抗、曲妥珠为抗、托西莫为抗、硼替佐米、替伊莫为抗、三氧化二砷、卟吩姆钠、西妥昔为抗、噻替派、六甲蜜胺、氟维司群、依西美坦、利妥昔为抗、阿仑珠为抗、地塞米松、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥或戊柔比星。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述免疫检检点抑制试疗自CTLA4抑制试伊匹木为抗和曲美木为抗；PD1抑制试派姆为抗和纳武为抗；PDL1抑制试阿特珠为抗(以前的MPDL3280A)、德瓦鲁为抗(以前的MEDI4736)、阿利库为抗和为克隆抗体PDR001；4-1BB配体抑制试urelumab和utomilumab PF 05082566；OX40配体激动试为克隆抗体MEDI6469；糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)抑制试为克隆抗体TRX518；CD27抑制试瓦利路为抗；TNFRSF25-TL1A抑制试；CD40配体激动试为克隆抗体CP 870893；HVEM-LIGHT-LTA和HVEM-BTLA-CD160抑制试；LAG3抑制试为克隆抗体BMS 986016；TIM3抑制试；Siglecs抑制试；ICOS配体激动试；B7-H3抑制试EnoblituzumabMGA271；B7-H4抑制试；VISTA抑制试；HHLA2-TMIGD2抑制试；嗜乳脂蛋白抑制试；BTNL2抑制试；CD244---CD48抑制试；TIGIT和PVR家族成员的抑制试；KIR抑制试lirilumab；ILT和LIR的抑制试；NKG2D和NKG2A抑制试monalizumab IPH2201；MICA和MICB的抑制试；CD244抑制试；CSF1R抑制试艾马珠为抗、卡瑞利珠为抗、吡昔替尼、ARRY382和BLZ945；IDO抑制试(3E)-3-[(3-溴-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-4-[2-(氨磺酰基氨基)乙氨基]-1,2,5-噁二唑INCB024360；TGFβ抑制试加尼西替尼；腺苷-CD39-CD73抑制试；CXCR4-CXCL12抑制试ulocuplumab和(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26,29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-双(4-羟基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-九氧代-9,23-双(3-脲基丙基)三水合氢-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫杂[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮杂次环三十二烷基-12-甲酰胺BKT140；磷脂酰丝氨酸抑制试巴维昔为抗；SIRPA-CD47抑制试为克隆抗体CC 90002；VEGF抑制试贝伐珠为抗；和或神经经毛蛋白抑制试为克隆抗体MNRP1685A。

30.根据权利要求28所述的方法，其中所述治疗试是替莫唑胺。

31.根据权利要求26所述的方法，其还包括施用电离辐射。

32.根据权利要求26所述的方法，其还包括施用替莫唑胺和电离辐射。

33.根据权利要求27所述的方法，其中另外的治疗试疗自AKT抑制试、烷基化试、全反式维甲酸、抗雄激素、阿扎胞苷、BCL2抑制试、BCL-XL抑制试、BCR-ABL抑制试、BTK抑制试、BTK/LCK/LYN抑制试、CDK1/2/4/6/7/9抑制试、CDK4/6抑制试、CDK9抑制试、CBP/p300抑制试、EGFR抑制试、内皮素受体拮抗试、ERK抑制试、法呢基转移酶抑制试、FLT3抑制试、糖皮质激素受体激动试、HDM2抑制试、疗蛋白脱乙酰基酶抑制试、IKKβ抑制试、免疫调调药物(IMiD)、巨大戟醇、电离辐射、ITK抑制试、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制试、MEK抑制试、米哚妥林、MTOR抑制试、PI3激酶抑制试、双重PI3激酶/MTOR抑制试、蛋白酶体抑制试、蛋白激酶C激动试、SUV39H1抑制试、TRAIL、VEGFR2抑制试、Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制试、地西他滨和抗CD20为克隆抗体。

34.一种治疗PDGFRα介导的胃肠道间质瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘萘-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲或其药学可接受的盐。

35.根据权利要求34所述的方法，其还包括施用癌症靶向治疗试、癌症靶向生物制品、免疫检检点抑制试或化学治疗试。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述治疗试疗自细胞毒素试、顺铂、多柔比星、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧萘、氨甲蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、lonafarib、替匹法尼、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-氧代哌哌-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苄苄盐酸盐、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苄基-4-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯二氮卓-7-甲苄、西妥昔为抗、伊马替尼、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、芳香化酶疗合、吉西他滨、尿嘧萘氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴哌、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯巯呤、6-硫鸟巯呤、磷酸氟达拉滨、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、喷司他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、17α-羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、乙酸亮丙瑞林、氟他胺、柠檬酸托瑞米芬、乙酸戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖萘、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、贝伐珠为抗、曲妥珠为抗、托西莫为抗、硼替佐米、替伊莫为抗、三氧化二砷、卟吩姆钠、西妥昔为抗、噻替派、六甲蜜胺、氟维司群、依西美坦、利妥昔为抗、阿仑珠为抗、地塞米松、比卡鲁胺、苯丁酸氮芥或戊柔比星。

37.根据权利要求35所述的方法，其中所述免疫检检点抑制试疗自CTLA4抑制试伊匹木为抗和曲美木为抗；PD1抑制试派姆为抗和纳武为抗；PDL1抑制试阿特珠为抗(以前的MPDL3280A)、德瓦鲁为抗MEDI4736、阿利库为抗和为克隆抗体PDR001；4-1BB配体抑制试urelumab和utomilumab PF05082566；OX40配体激动试为克隆抗体MEDI6469；糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)抑制试为克隆抗体TRX518；CD27抑制试瓦利路为抗；TNFRSF25-TL1A抑制试；CD40配体激动试为克隆抗体CP870893；HVEM-LIGHT-LTA和HVEM-BTLA-CD160抑制试；LAG3抑制试为克隆抗体BMS 986016；TIM3抑制试；Siglecs抑制试；ICOS配体激动试；B7-H3抑制试enoblituzumab MGA271；B7-H4抑制试；VISTA抑制试；HHLA2-TMIGD2抑制试；嗜乳脂蛋白抑制试；BTNL2抑制试；CD244---CD48抑制试；TIGIT和PVR家族成员的抑制试；KIR抑制试lirilumab；ILT和LIR的抑制试；NKG2D和NKG2A抑制试monalizumabIPH2201；MICA和MICB的抑制试；CD244抑制试；CSF1R抑制试艾马珠为抗、卡瑞利珠为抗、吡昔替尼、AMG382和BLZ945；IDO抑制试(3E)-3-[(3-溴-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-4-[2-(氨磺酰基氨基)乙氨基]-1,2,5-噁二唑INCB024360；TGFβ抑制试加尼西替尼；腺苷-CD39-CD73抑制试；CXCR4-CXCL12抑制试ulocuplumab和(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-氨基-5-胍基-1-氧代戊烷-2-基)-26,29-双(4-氨基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲酰胺)-5-胍基戊酰胺基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(萘-2-基)丙酰胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-双(4-羟基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-九氧代-9,23-双(3-脲基丙基)三水合氢-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫杂[5,8,11,14,17,20,23,26,29]九氮杂次环三十二烷基-12-甲酰胺BKT140；磷脂酰丝氨酸抑制试巴维昔为抗；SIRPA-CD47抑制试为克隆抗体CC 90002；VEGF抑制试贝伐珠为抗；和或神经经毛蛋白抑制试为克隆抗体MNRP1685A。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述治疗试是替莫唑胺。

39.根据权利要求34所述的方法，其还包括施用电离辐射。

40.根据权利要求34所述的方法，其还包括施用替莫唑胺和电离辐射。

41.根据权利要求35所述的方法，其中另外的治疗试疗自AKT抑制试、烷基化试、全反式维甲酸、抗雄激素、阿扎胞苷、BCL2抑制试、BCL-XL抑制试、BCR-ABL抑制试、BTK抑制试、BTK/LCK/LYN抑制试、CDK1/2/4/6/7/9抑制试、CDK4/6抑制试、CDK9抑制试、CBP/p300抑制试、EGFR抑制试、内皮素受体拮抗试、ERK抑制试、法呢基转移酶抑制试、FLT3抑制试、糖皮质激素受体激动试、HDM2抑制试、疗蛋白脱乙酰基酶抑制试、IKKβ抑制试、免疫调调药物(IMiD)、巨大戟醇、电离辐射、ITK抑制试、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制试、MEK抑制试、米哚妥林、MTOR抑制试、PI3激酶抑制试、双重PI3激酶/MTOR抑制试、蛋白酶体抑制试、蛋白激酶C激动试、SUV39H1抑制试、TRAIL、VEGFR2抑制试、Wnt/β-连环蛋白信号传导抑制试、地西他滨和抗CD20为克隆抗体。