KR20220134522A - 디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법 - Google Patents
디아릴 매크로시클릭 화합물을 수반하는 병용 요법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 MAPK/ERK 키나제-1 및 -2의 억제제 (MEK1 및 MEK2; MAP2K1 및 MAP2K2), 가령 트라메티닙과 조합된 디아릴 거대고리를 사용한 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
Description
본 개시내용은 MAPK/ERK 키나제-1 및 -2의 억제제 (MEK1 및 MEK2; MAP2K1 및 MAP2K2), 가령 트라메티닙과 조합된 디아릴 거대고리를 사용한 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene 상동체 KRAS는 소막 결합 세포내 GTPase 단백질인 3개의 RAS 단백질 패밀리 구성원(N, H 및 K-RAS) 중 하나이다. KRAS는 비활성 구아노신 이인산(GDP) 결합 상태와 활성 구아노신 삼인산(GTP) 결합 상태 사이를 순환한다. 활성 GTP 결합 KRAS는 다양한 이펙터와 상호 작용하여 다양한 신호 전달 경로(예: PI3K-AKT-MTOR, RAF-MEK-ERK)를 자극하여 다양한 세포 과정(예: 생존, 증식, 세포골격 조직)에 영향을 준다.
KRAS는 비-소세포 폐, 결장직장, 췌장, 자궁, 방광, 위, 신장, 유방, 피부, 전립선, 급성 골수성 백혈병, 자궁 경부, 간 급성 림프모구성 백혈병, 난소 및 뇌암을 포함하는 광범위한 인간 암(18%, Catalog of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) 데이터베이스 v90)에 걸쳐 가장 빈번하게 돌연변이되는 종양 유전자 중 하나이다. KRAS 돌연변이는 주로 KRAS 코돈 12 및 13에서 발생하며, 낮은 빈도로 코돈 18, 61, 117 및 146에서도 발생하며 코돈 및 미스센스 돌연변이를 기초으로 하는 종양 세포 신호전달에 뚜렷한 영향을 미친다(Stolze et al. Sci Rep. 2015;5:8535).
알로스테릭 결합 포켓에서 가역적 결합을 통한 MEK1 및 MEK2의 직접 표적화를 KRAS 돌연변이를 보유하는 환자의 연구 약물에 대한 임상 시험에서 평가했다. 돌연변이 KRAS NSCLC 환자를 대상으로 하는 MEK 억제제 셀루메티닙과 도세탁셀의 3상 임상 시험에서 도세탁셀 단독에 비해 조합의 이점이 없었다(Janne et al, 2017 JAMA). 돌연변이 KRAS NSCLC 환자에서 트라메티닙 치료와 도세탁셀을 비교한 2상 임상 시험에서 중간 분석에서 트라메티닙 치료 반응이 무의미한 경계를 넘었기 때문에 조기 종료되었다(Blumenschein et al 2015). 단일 물질 MEK 약물 임상 시험 및 MEK 약물과 화학 요법의 약물 조합은 돌연변이 KRAS NSCLC에서 효과가 없는 것으로 나타났다.
MAPK 경로 피드백 재활성화, RTK-유도 PI3K 경로 활성화 및 증가된 세포자멸사를 표적으로 하는 조합은 임상 이익의 상당한 개선을 제공하는 데 필요할 것이다.
SRC 키나제는 방사선 요법, 화학 요법 및 표적 요법을 비롯한 암 치료 내성에 광범위하게 기여하는 것으로 확인되었다(Zhang S 및 Yu D. Trends Pharmacol Sci. 2012;33(3):122-8). SRC 계열 키나제는 DNA 합성에 필요한 신호 전달 경로의 개시, 수용체 회전율의 제어, 액틴 세포골격 재배열 및 운동성, 생존을 포함하여 다양한 방식으로 성장 인자 수용체로부터의 유사분열 신호 전달을 촉진할 수 있다(Bromann et al, Oncogene 2004;23(48):7957-68). KRAS는 췌장암에서 전이성 성장 및 치료 저항성을 유도하는 Src/PEAK1/ErbB2 키나제 증폭 루프를 유도하는 것으로 보고되었다(Kelber et al, Cancer Res. 2012;72(10):2554-64). SRC 억제제 다사티닙은 TAZ 활성의 억제를 통해 MEK 억제제의 항종양 활성을 향상시키는 것으로 밝혀졌으며 다사티닙과 트라메티닙의 조합은 KRAS 유발 암의 치료를 위한 잠재적 전략을 나타낸다(Rao et al, Eur J Cancer. 2018 Aug;99:37-48). FAK는 인테그린, RTK, RAS 및 TGF β를 통해 매개되는 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 하며(Kanteti et al, Oncotarget. 2016;7(21):31586-601) 또한 p53 발현을 억제하여 세포 생존을 촉진할 가능성이 있다(Golubovskaya et al, International Review of Cytology. 2007; 263:103-153). 최근 연구 결과에 따르면 인테그린은 암 줄기 세포 생물학의 조절에 참여하고 SRC/FAK 신호 전달을 통한 암 진행, 전이 및 약물 내성에 필요하다(Seguin et al, Trends Cell Biol. 2015;25(4):234 -40). Src는 갑상선암 전-종양형성 과정의 핵심 매개체이자 갑상선암에 대한 유망한 치료 표적으로 확인되었다. 그러나, 단일 물질 Src 억제는 IL-1β>FAK>p130Cas>c-Jun>MMP 신호전달 축을 통해 보다 침습적인 표현형을 촉진하고, FAK와 Src의 조합된 억제는 Src 억제제 유도 표현형 전환 및 내성을 차단할 가능성이 있다(Kessler et al, Oncogene. 2019; 38:2565-2579). PI3K/AKT 신호전달 경로의 보상적 상향조절은 암세포 생존을 촉진하는 KRAS 돌연변이를 표적으로 하는 저항 메커니즘이다. 인산화된 Y397을 통한 FAK는 PI3K의 조절 소단위인 p85의 SH2 도메인과 직접 상호작용하여 PI3K 경로를 활성화하고 독소루비신 유도 세포자멸사를 억제한다(van Nimwegen et al, Mol Pharmacol. 2006; 70(4):1330-1339). Y925에서 FAK의 Src 매개 인산화는 작은 GTP 단백질 RAS 및 다운스트림 ERK2(MAPK)를 활성화하는 GRB2에 대한 도킹 부위를 생성한다(Kanteti et al, Oncotarget. 2016;7(21):31586-601). 팍실린은 세포외 기질과 액틴 세포골격 사이의 구조적 연결을 형성하는 국소 유착의 주요 구성요소이다. 암세포에서 그 기능은 Src 및 FAK 매개 인산화를 통해 조절된다. FAK 및 Src 억제제의 이중 억제는 증가된 세포 분리, AKT/ERK1/2 및 Src의 억제 및 증가된 세포자멸사에서 입증된 바와 같이 FAK 단독 억제와 비교하여 훨씬 더 효과적이었다(Golubovskaya et al, Molecular Cancer Research. 2003; 1 (10):755-764). RhoA-FAK는 KRAS 유발 폐 선암종의 유지에 필요한 신호 축이다. 생체내 FAK의 약리학적 억제는 p-AKT를 하향조절하고 PI3K/AKT 의존적 보상 기전의 출현을 촉발하지 않는다(Konstantinidou et al, Cancer Discov. 2013, 3(4):444-57). 인터페론 및 염증 관련 유전자 세트는 MEK 억제에 대한 고유 및 후천 내성을 나타내는 KRAS 돌연변이 결장 세포주에서 풍부하다고 보고되었다(Wagner et al, Oncogene. 2019, 38(10):1717-1733). JAK2는 염증성 사이토카인에 대한 신호 전달 역할을 하며 JAK2의 억제는 인터페론- 및 염증-관련 유전자 세트의 분비를 감소시키고 KRAS 돌연변이 세포주를 MEK 억제에 민감하게할 수 있다. 전임상 연구에서 MEK 억제는 약물 내성을 가능하게 하는 JAK 및 FGFR 키나제 활성을 통해 STAT3의 자가분비 활성화를 유도했다(Lee et al, Cancer Cell 2014). MEK 억제제 코비메티닙과 JAK1/2 억제제 룩솔리티닙 및 다중 표적 키나제 억제제 포나티닙(FGFR 억제 활성 포함)의 조합은 마우스 이종이식 종양 모델에서 향상된 효능을 나타냈다(Lee et al, Cancer Cell 2014).
전반적으로, 돌연변이 활성화된 RAS 단백질의 중앙 하류 신호전달 이펙터의 약리학적 표적화는 도전적이었고 아직 임상에서 성공적인 치료로 이어지지 않았다. SRC/FAK/JAK2 억제제와 MEK1/2 억제제, 특히 트라메티닙의 조합은 KRAS 돌연변이 환자의 치료를 위해 MEK1/2 억제제, 특히 트라메티닙의 항종양 활성 및 반응 지속시간을 최대화하는 새로운 치료적 발명을 나타낸다.
요약
MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물의 조합이 KRAS에 의해 발병되는 암, 특히, 하나 이상의 KRAS 돌연변이를 보유한 암에서 강력한 반응을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 인간 환자이다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 설치류와 같은 실험 동물이다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 숙주 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 인간 환자이다. 일부 구체예에서, 숙주 동물은 설치류와 같은 실험 동물이다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은, 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은, 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 저해하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 저해하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 저해하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 MEK 억제제, 가령 트라메티닙과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및또는 JAK2을 저해하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 고정 또는 자유 조합으로, MEK 억제제, 가령 트라메티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된, FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 고정 또는 자유 조합으로, MEK 억제제, 가령 트라메티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된, FAK, SRC 및또는 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물 및 MEK 억제제, 가령 트라메티닙의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 한 장소에서 서로 접촉한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 MEK 억제제, 가령 트라메티닙의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 한 장소에서 서로 접촉한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물 및 MEK 억제제, 가령 트라메티닙의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 인체 내에서만 서로 접촉한다.
또다른 측면에서, 본 개시내용은 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 MEK 억제제, 가령 트라메티닙의 상승적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 두 성분은 인체 내에서만 서로 접촉한다.
일부 구체예에서 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 측면의 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 (여기서 화합물 1로 지칭됨)은 식
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본원에 기재된 다양한 측면, 특히 상기 기재된 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이거나; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
본원에 기재된 다양한 측면, 특히 상기 기재된 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 결장직장암이다.
본원에 기재된 다양한 측면, 특히 상기 기재된 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 췌장암이다.
본 개시내용의 추가적인 구체예, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 항목 중 임의의 것에서 구체예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 구체예는 구체예가 서로 모순되지 않는 범위에서 본 명세서에 설명된 임의의 다른 구체예와 관련하여 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
1.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서, 암을 치료하기 위한 방법.
2.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서, 암을 치료하기 위한 방법으로서, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인된 방법.
3.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 암을 치료하기 위한 방법.
4.
다음을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법;
i. 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
5.
항목 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 방법.
6.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 비-소세포 폐암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법.
7.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
8.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 비-소세포 폐암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하는 방법.
9.
다음을 포함하는, 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
10.
항목 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 방법.
11.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서, 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 방법.
12.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
13.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 결장직장암 또는 췌장암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법.
14.
다음을 포함하는, 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
15.
항목 12 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 방법.
16.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 방법.
17.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 투여되는 방법.
18.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
19.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
20.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 매일 1회 또는 매일 2회 약 40mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 방법.
21.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 투여되는 방법.
22.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 방법.
23.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg QD, 또는 약 2 mg QD 중 적어도 하나의 투여량으로 투여되는 방법.
24.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙과 동시에 투여되는 방법.
25.
항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이전에 투여되는 방법.
26.
항목 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이후에 투여되는 방법.
27.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 방법.
28.
항목 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 방법.
29.
항목 1 내지 26 또는 28 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 방법.
30.
치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
31.
치료를 필요로 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인되었고, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
32.
치료를 필요로 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
33.
다음을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
i. 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
34.
항목 31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 화합물.
35.
치료를 필요로 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
36.
치료를 필요로 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
37.
치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
38.
다음을 포함하는, 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
39.
항목 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 화합물.
40.
치료를 필요로 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
41.
치료를 필요로 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
42.
치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
43.
다음을 포함하는, 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
44.
항목 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 화합물.
45.
항목 30 내지 44 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 화합물.
46.
항목 30 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 투여되는 화합물.
47.
항목 30 내지 46 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
48.
항목 30 내지 47 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
49.
항목 30 내지 48 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 화합물.
50.
항목 30 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 투여되는 화합물.
51.
항목 30 내지 50 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 화합물.
52.
항목 30 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg QD, 또는 약 2 mg QD 중 적어도 하나의 투여량으로 투여되는 화합물.
53.
항목 30 내지 52 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙과 동시에 투여되는 화합물.
54.
항목 30 내지 52 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이전에 투여되는 화합물.
55.
항목 30 내지 52 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이후에 투여되는 화합물.
56.
항목 30 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 화합물.
57.
항목 30 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 화합물.
58.
항목 30 내지 55 또는 57 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 화합물.
59.
환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
60.
환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도이되, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인되는 용도.
61.
환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도이되, 여기서 암은 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 용도.
62.
환자에서의 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 상기 방법은 다음을 포함함;
i. 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙과 조합된 약제를 환자에게 투여하는 것.
63.
항목 31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 용도.
64.
환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
65.
환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
66.
환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
67.
환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 상기 방법은 다음을 포함함;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙과 조합된 약제를 환자에게 투여하는 것.
68.
항목 65 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 용도.
69.
환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
70.
환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
71.
환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
72.
환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 상기 방법은 다음을 포함함;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙과 조합된 약제를 환자에게 투여하는 것.
73.
항목 70 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 용도.
74.
항목 59 내지 73 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 용도.
75.
항목 59 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 투여되는 용도.
76.
항목 59 내지 75 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물은 식 I
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
77.
항목 59 내지 76 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
78.
항목 59 내지 77 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 용도.
79.
항목 59 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 투여되는 용도.
80.
항목 59 내지 79 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg QD, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 용도.
81.
항목 59 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg QD, 또는 약 2 mg QD 중 적어도 하나의 투여량으로 투여되는 용도.
82.
항목 59 내지 81 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙과 동시에 투여되는 용도.
83.
항목 59 내지 81 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이전에 투여되는 용도.
84.
항목 59 내지 81 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이후에 투여되는 용도.
85.
항목 59 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 여기서 환자는 사전에 치료를 받지 않은 용도.
86.
항목 59 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 여기서 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전에 치료를 받은 용도.
87.
항목 59 내지 84 또는 86 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 용도.
88.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
89.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 암에 대해 상승적 효과를 제공하고, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
90.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 암에 대해 상승적 효과를 제공함.
91.
항목 89 또는 90에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 약제.
92.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 상승적 효과를 제공함.
93.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 상승적 효과를 제공하고, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
94.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 상승적 효과를 제공함.
95.
항목 93 또는 94에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 약제.
96.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 상승적 효과를 제공함.
97.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 상승적 효과를 제공하고, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
98.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙과 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 상승적 효과를 제공함.
99.
항목 97 또는 98에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 약제.
100.
항목 88 내지 99 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
101.
항목 88 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
102.
항목 88 내지 101 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
103.
항목 88 내지 102 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
104.
항목 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
105.
항목 88 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
106.
항목 88 내지 105 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg QD, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 약제 내에 제공되는 약제.
107.
항목 88 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg QD, 또는 약 2 mg QD 중 적어도 하나의 투여량으로 투여를 위한 약제 내에 제공되는 약제.
108.
항목 88 내지 107 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙과 동시에 제공되는 약제.
109.
항목 88 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 자유 조합으로, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이전에 제공되는 약제.
110.
항목 88 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 자유 조합으로, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 트라메티닙 이후 제공되는 약제.
111.
항목 88 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 약제.
112.
항목 88 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 약제.
113.
항목 88 내지 110 또는 112 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 약제.
114.
FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙의 상승적 조성물, 여기서 상기 두 성분은 한 장소에서 서로 접촉함.
115.
항목 114에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
116.
항목 114 또는 115에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
117.
항목 114 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 장소는 암 또는 암 세포인 상승적 조성물.
118.
항목 114 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 장소는 비-소세포 폐암, 결장직장암 또는 췌장암 및 췌장암로부터 선택되는 상승적 조성물.
119.
항목 118에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 상승적 조성물.
120.
항목 118에 있어서, 암은 결장직장암 또는 췌장암인 상승적 조성물.
121.
항목 114 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 장소는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 포함하는 상승적 조성물.
122.
항목 114 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 장소는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12A, G12C, G12D, G12S, G12V, G13D, Q61H, 및 Q61K, 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 유전적으로 변형된 KRAS을 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 상승적 조성물.
123.
항목 114 내지 122 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
124.
항목 114 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
125.
항목 114 내지 124 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
126.
항목 114 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
127.
FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙의 상승적 조성물, 여기서 상기 두 성분은 인체 내에서만 서로 접촉함.
128.
항목 127에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
129.
항목 127 또는 128에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 상승적 조성물.
130.
항목 127 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 인체는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 포함하는 상승적 조성물.
131.
항목 127 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 인체는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12A, G12C, G12D, G12S, G12V, G13D, Q61H, 및 Q61K, 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 유전적으로 변형된 KRAS을 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 상승적 조성물.
132.
항목 127 내지 131 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
133.
항목 127 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
134.
항목 127 내지 133 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
135.
항목 127 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 트라메티닙은 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 상승적 조성물.
136.
항목 127 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 인체는 사전 치료를 받지 않은 상승적 조성물.
137.
항목 127 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 인체는 화학요법제 또는 면역요법제의 적어도 하나의 사전 치료를 받은 상승적 조성물.
138.
항목 127 내지 135 또는 137 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 및/또는 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 또는 치료에 대한 우회 내성이 발병하고, FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 상승적 조성물.
139.
치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 단 MEK 억제제는 트라메티닙이 아님.
140.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서, 암을 치료하기 위한 방법으로서, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인된 방법.
141.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 암을 치료하기 위한 방법.
142.
다음을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법;
i. 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
143.
항목 140 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 방법.
144.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 비-소세포 폐암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법.
145.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
146.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 비-소세포 폐암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하는 방법.
147.
다음을 포함하는, 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
148.
항목 145 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 방법.
149.
치료를 필요로 하는 환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 단 MEK 억제제는 트라메티닙이 아님.
150.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
151.
치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 결장직장암 또는 췌장암에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법.
152.
다음을 포함하는, 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
153.
항목 150 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 방법.
154.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 방법.
155.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 방법.
156.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬),-NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, CO2C1C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
157.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
158.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 매일 1회 또는 매일 2회 약 40mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 방법.
159.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 파마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 라파메티닙, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, AZD8330, AZD6244, 또는 CI-1040인 방법.
160.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 방법.
161.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 셀루메티닙인 방법.
162.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제와 동시에 투여되는 방법.
163.
항목 139 내지 161 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이전에 투여되는 방법.
164.
항목 139 내지 161 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이후 투여되는 방법.
165.
선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 방법.
166.
항목 1 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 방법.
167.
항목 1 내지 164 또는 166 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 방법.
168.
치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
169.
치료를 필요로 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인되었고, 상기 방법은 트라메티닙과 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
170.
치료를 필요로 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
171.
다음을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
i. 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
172.
항목 169 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 화합물.
173.
치료를 필요로 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
174.
치료를 필요로 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
175.
치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
176.
다음을 포함하는, 환자에서 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
177.
항목 174 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 화합물.
178.
치료를 필요로 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
179.
치료를 필요로 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
180.
치료를 필요로 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 방법은 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함함.
181.
다음을 포함하는, 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 환자에게 투여하는 것.
182.
항목 179 내지 181 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 화합물.
183.
항목 168 내지 182 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 화합물.
184.
항목 168 내지 183 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 화합물.
185.
항목 168 내지 184 중 어느 하나에 있어서, 여기서 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬),-NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
186.
항목 168 내지 185 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
187.
항목 168 내지 186 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 화합물.
188.
항목 168 내지 187 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 파마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 라파메티닙, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, AZD8330, AZD6244, 또는 CI-1040인 화합물.
189.
항목 168 내지 188 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 화합물.
190.
항목 168 내지 189 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 셀루메티닙인 화합물.
192.
항목 168 내지 190 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제와 동시에 투여되는 화합물.
193.
항목 168 내지 190 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이전에 투여되는 화합물.
194.
항목 168 내지 190 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 투여되는 이후 MEK 억제제인 화합물.
195.
항목 168 내지 194 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 화합물.
196.
항목 168 내지 194 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 화합물.
197.
항목 168 내지 194, 또는 196 중 어느 하나에 있어서, 여기서 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 화합물.
198.
환자에서의 암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
199.
환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도이되, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인되는 용도.
200.
환자에서의 암을 치료하기 위한, 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료 유효량의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도이되, 여기서 암은 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 용도.
201.
환자에서의 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 상기 방법은 다음을 포함함;
i. 환자에서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 약제를 환자에게 투여하는 것.
202.
항목 169 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 용도.
환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
204.
환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
205.
환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
206.
환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 상기 방법은 다음을 포함함;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 약제를 환자에게 투여하는 것.
207.
항목 204 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 용도.
환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
209.
환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
210.
환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
211.
환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 여기서 상기 방법은 다음을 포함함;
i. 환자에서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 확인하는 것, 및
ii. 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 약제를 환자에게 투여하는 것.
212.
항목 208 내지 210 중 어느 하나에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 용도.
213.
항목 198 내지 212 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 용도.
214.
항목 198 내지 213 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 용도.
215.
항목 198 내지 214 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 저해하는 화합물은 식 I
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, CO2C1C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
216.
항목 198 내지 215 중 어느 하나에 있어서, 여기서 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
217.
항목 198 내지 216 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 용도.
218.
항목 198 내지 217 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 파마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 라파메티닙, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, AZD8330, AZD6244, 또는 CI-1040인 용도.
219.
항목 198 내지 218 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg QD, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 용도.
220.
항목 198 내지 219 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 셀루메티닙인 용도.
221.
항목 198 내지 220 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제와 동시에 투여되는 용도.
222.
항목 198 내지 220 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이전에 투여되는 용도.
223.
항목 198 내지 220 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이후에 투여되는 용도.
224.
항목 198 내지 223 중 어느 하나에 있어서, 여기서 환자는 사전에 치료를 받지 않은 용도.
225.
항목 198 내지 223 중 어느 하나에 있어서, 여기서 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전에 치료를 받은 용도.
226.
항목 198 내지 223 또는 225 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 용도.
227.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
228.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 암에 대해 효과를 제공하고, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
229.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 암에 대해 효과를 제공함.
230.
항목 228 또는 229에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 약제.
231.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 효과를 제공함.
232.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 효과를 제공하고, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
233.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 효과를 제공함.
234.
항목 232 또는 233에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 약제.
235.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 효과를 제공함.
236.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 효과를 제공하고, 여기서 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인됨.
237.
고정 또는 자유 조합으로, 치료적으로 효과적인 양의 트라메티닙이 아닌 MEK 억제제와 조합된, 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제, 여기서 약제는 환자에서의 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되는 결장직장암 또는 췌장암을 치료하기 위한 효과를 제공함.
238.
항목 236 또는 237에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 약제.
239.
항목 227 내지 238 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
240.
항목 227 내지 239 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
241.
항목 227 내지 240 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬,- S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
242.
항목 227 내지 241 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제.
243.
항목 227 내지 242 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 약제 내에 제공되는 약제.
244.
항목 227 내지 243 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 파마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 라파메티닙, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, AZD8330, AZD6244, 또는 CI-1040인 약제.
245.
항목 227 내지 244 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg QD, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 약제 내에 제공되는 약제.
246.
항목 227 내지 245 중 어느 하나에 있어서, 여기서 MEK 억제제는 셀루메티닙인 약제.
247.
항목 227 내지 246 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제와 동시에 제공되는 약제.
248.
항목 227 내지 246 중 어느 하나에 있어서, 자유 조합으로, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이전에 제공되는 약제.
249.
항목 227 내지 246 중 어느 하나에 있어서, 자유 조합으로, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이후에 제공되는 약제.
250.
항목 227 내지 249 중 어느 하나에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 약제.
251.
항목 227 내지 249 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 약제.
252.
항목 227 내지 249 또는 251 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 약제.
253.
FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙의 조성물, 여기서 상기 두 성분은 한 장소에서 서로 접촉함.
254.
항목 253에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
255.
항목 253 또는 254에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
256.
항목 253 내지 255 중 어느 하나에 있어서, 장소는 암 또는 암 세포인 조성물.
257.
항목 253 내지 256 중 어느 하나에 있어서, 장소는 비-소세포 폐암, 결장직장암 또는 췌장암 및 췌장암로부터 선택되는 암인 조성물.
258.
항목 257에 있어서, 암은 비-소세포 폐암인 조성물.
259.
항목 257에 있어서, 암은 결장직장암 또는 췌장암인 조성물.
260.
항목 253 내지 259 중 어느 하나에 있어서, 장소는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 포함하는 조성물.
261.
항목 253 내지 260 중 어느 하나에 있어서, 장소는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12A, G12C, G12D, G12S, G12V, G13D, Q61H, 및 Q61K로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 유전적으로 변형된 KRAS을 포함하는 조성물.
262.
항목 253 내지 261 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 조성물.
263.
항목 253 내지 262 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 파마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 라파메티닙, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, AZD8330, AZD6244, 또는 CI-1040인 조성물.
264.
항목 253 내지 263 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 조성물.
265.
항목 253 내지 264 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 셀루메티닙인 조성물.
266.
FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙의 조성물, 여기서 상기 두 성분은 인체 내에서만 서로 접촉함.
267.
항목 266에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, N(C1C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, OC1C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
268.
항목 266 또는 267에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 다음 식의 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
269.
항목 266 내지 268 중 어느 하나에 있어서, 인체는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자를 포함하는 조성물.
270.
항목 266 내지 269 중 어느 하나에 있어서, 인체는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12A, G12C, G12D, G12S, G12V, G13D, Q61H, 및 Q61K로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 유전적으로 변형된 KRAS을 포함하는 조성물.
271.
항목 266 내지 270 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 조성물.
272.
항목 266 내지 271 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 파마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, PD-0325901, 라파메티닙, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, AZD8330, AZD6244, 또는 CI-1040인 조성물.
273.
항목 266 내지 272 중 어느 하나에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 조성물 내에 제공되는 조성물.
274.
항목 266 내지 273 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 셀루메티닙인 조성물.
275.
항목 266 내지 274 중 어느 하나에 있어서, 인체는 사전 치료를 받지 않은 조성물.
276.
항목 266 내지 274 중 어느 하나에 있어서, 인체는 화학요법제 또는 면역요법제의 적어도 하나의 사전 치료를 받은 조성물.
277.
항목 266 내지 274 또는 276 중 어느 하나에 있어서, 숙주 동물은 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 및/또는 치료에 대한 후천성 내성이 발병한, 또는 치료에 대한 우회 내성이 발병하고, FAK, SRC 또는 JAK2로 조절되는, 치료에 대한 우회 내성이 발병한, 치료를 필요로 하는 인간 환자인 조성물.
278.
선행하는 청구항 중 한 항에 있어서, MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, LY3214996, RO5126766, TNO155 (SHP099), 또는 미르다메티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법, 용도, 화합물, 조성물, 또는 약제.
도 1a은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 NCI-H358 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1b은 KRAS Q61K 돌연변이를 갖는 Calu-6 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1c은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 NCI-H2122 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1d은 KRAS G12V 돌연변이를 갖는 NCI-H441 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 2a는 흉선이 없는 누드 마우스에서 KRASQ61K 돌연변이를 보유하는 Calu-6 세포 유래 이종이식 종양에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (△) 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (▲) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (□) 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD).
도 2b는 다음으로 처리시 KRASQ61K 돌연변이를 보유한 Calu-6 세포-유래 이종이식 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타내는 차트이다 :(●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (△) 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (▲) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (□) 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD). 체중 데이터는 도 2a에서와 같은 마우스 코호트로부터 얻었다.
도 3은 KRASQ61K 돌연변이를 보유한 Calu-6 세포-유래 이종이식 종양 내 MEK1/2 억제제 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD), 화합물 1 (15 mg/kg BID), 및 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD)의 존재 하 화합물 1의 (15 mg/kg BID)으로 처리 이후 포스포-EGFR, 포스포-SRC, 포스포-FAK, 및 포스포ERK의 약력학적 조절을 나타낸다. mpk: mg/kg.
도 4a는 SCID/베이지 마우스 내 KRASG13D 돌연변이를 보유한 HCT-116 세포-유래 이종이식 종양 내 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD).
도 4b은 다음으로 처리시 KRASG13D 돌연변이를 보유한 HCT-116 세포-유래 이종이식 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타낸다: (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD). 체중 데이터는 도 4a에서와 같은 마우스 코호트로부터 얻었다.
도 5a는 C57BL/6 마우스 내 KRASG12D/+; p53-/- 돌연변이를 갖는 mLU6045 MuPrime 마우스 폐 암 모델 내 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (1 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (1 mg/kg QD).
도 5b는 다음으로 처리시 KRASG12D/+; p53-/- 돌연변이를 갖는 mLU6045 MuPrime 마우스 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타내는 차트이다 :(●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (1 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (1 mg/kg QD). 체중 데이터는 도 5a에서와 같은 마우스 코호트로부터 얻었다.
도 1b은 KRAS Q61K 돌연변이를 갖는 Calu-6 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1c은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 NCI-H2122 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 1d은 KRAS G12V 돌연변이를 갖는 NCI-H441 세포 내 24 hr 및 48 hr 시점에서 화합물 1 (1 μM), 트라메티닙 (50 nM) 및 화합물 1 (1 μM) + 트라메티닙 (50 nM)에 의해 활성화된 카스파제-3/7의 수준을 나타낸다.
도 2a는 흉선이 없는 누드 마우스에서 KRASQ61K 돌연변이를 보유하는 Calu-6 세포 유래 이종이식 종양에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (△) 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (▲) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (□) 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD).
도 2b는 다음으로 처리시 KRASQ61K 돌연변이를 보유한 Calu-6 세포-유래 이종이식 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타내는 차트이다 :(●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (△) 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (▲) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.2 mg/kg QD); (□) 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD). 체중 데이터는 도 2a에서와 같은 마우스 코호트로부터 얻었다.
도 3은 KRASQ61K 돌연변이를 보유한 Calu-6 세포-유래 이종이식 종양 내 MEK1/2 억제제 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD), 화합물 1 (15 mg/kg BID), 및 트라메티닙 (0.6 mg/kg QD)의 존재 하 화합물 1의 (15 mg/kg BID)으로 처리 이후 포스포-EGFR, 포스포-SRC, 포스포-FAK, 및 포스포ERK의 약력학적 조절을 나타낸다. mpk: mg/kg.
도 4a는 SCID/베이지 마우스 내 KRASG13D 돌연변이를 보유한 HCT-116 세포-유래 이종이식 종양 내 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD).
도 4b은 다음으로 처리시 KRASG13D 돌연변이를 보유한 HCT-116 세포-유래 이종이식 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타낸다: (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (0.4 mg/kg QD). 체중 데이터는 도 4a에서와 같은 마우스 코호트로부터 얻었다.
도 5a는 C57BL/6 마우스 내 KRASG12D/+; p53-/- 돌연변이를 갖는 mLU6045 MuPrime 마우스 폐 암 모델 내 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 나타내는 차트이다. (●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (1 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (1 mg/kg QD).
도 5b는 다음으로 처리시 KRASG12D/+; p53-/- 돌연변이를 갖는 mLU6045 MuPrime 마우스 종양을 보유한 마우스의 체중을 나타내는 차트이다 :(●) 대조구; (▼) 화합물 1 (15 mg/kg BID); (▲) 트라메티닙 (1 mg/kg QD); (■) 화합물 1 (15 mg/kg BID) 플러스 트라메티닙 (1 mg/kg QD). 체중 데이터는 도 5a에서와 같은 마우스 코호트로부터 얻었다.
상세한 설명
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 구체예로 제한되지 않으며, 물론 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 여기서 사용된 용어는 단지 특정의 실시 양태를 기술하기 위한 목적이고 제한적으로 의도되지 않는데, 본발명의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한됨이 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 이 섹션에 설명된 정의가 여기에 참조로 포함된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물에 설명된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우 이 섹션에 설명된 정의가 참조로 포함된 정의보다 우선한다.
여기서 및 청구범위에서 사용된, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 언급되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의한다. 이와 같이, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등의 배타적 용어 사용에 대한 선행 근거로 사용하기 위한 것이다.
여기서 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되어 있지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 의미하고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하는, 업게에서의 통상의 지식에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 주어지는 개체의 질량을 의미한다. 백분율로 표시된 농도는 다르게 표시되지 않는 한 질량 비율을 나타낸다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 자료를 개시하고 설명하기 위해 참조로 여기에 포함된다.
본 구체예의 방법 및 기술은, 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야에서 잘 알려지고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 특이적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001 참조.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 화학 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수가능한 ACD/Name 2014(ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)을 사용하여 유도되었다.
명확성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 그룹에 속하는 구체예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시되며, 그러한 조합은 안정한 화합물인 화합물을 포함한다 (즉, 생물학적 활성에 대해 분리, 특성화 및 테스트할 수 있는 화합물). 또한, 이러한 변수를 설명하는 구체예에 나열된 화학 그룹의 모든 하위 조합도 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 화학 그룹의 이러한 모든 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 여기에 개시된 것처럼 여기에 개시된다.
본원에 기술된 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 암이 있는 "숙주 동물"을 치료하는 데 사용된다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 인간 임상 의약 및 수의학 적용 둘 모두에 사용될 수 있다. 따라서, "숙주 동물"은 본원에 기재된 조합으로 투여될 수 있고, 숙주 동물은 인간(예를 들어, 인간 환자, 일명 환자)일 수 있거나, 수의학적 적용의 경우 실험실, 농업 동물 또는 가축일 수 있다. 한 측면에서, 숙주 동물은 인간, 또는 설치류(예를 들어, 마우스, 래트 등) 등과 같은 실험 동물일 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "암"은, 비제한적으로, ALCL, 폐 암, 가령 선암종을 포함하는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐 편평 세포 암종, 대세포 암종, 및 대세포 신경내분비 종양, 소세포 폐암(SCLC), 신경모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암, 삼중 양성 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위암, 가령 위 선암종, 결장직장암(CRC), 염증성 근섬유모세포종 종양, 혈관육종, 상피양상피종, 간내 담관암, 갑상선 유두암, 유두종 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 피부 피부 흑색종과 같은 피부암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 난소 장액성 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세 저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 암 또는 원발성 종양 및 전이성 암 또는 전이성 종양 둘 다를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 전이성 NSCLC, 전이성 CRC, 전이성 췌장암, 전이성 결장직장암, 전이성 HNSCC, 등. 용어 "암"은 상피 성장 인자 수용체의 상향조절과 같은 질병 진행을 유발할 수 있는 특정 유전자 또는 유전적 돌연변이의 상향조절을 포함하는 암을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
특히, 본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 또는 유전적으로 변형된 PI3K로부터 선택된 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자에 의해 매개되고, 또는 그러한 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 확인된다. 본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이다. 본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이다; 본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12A, G12C, G12S, G12V, 또는 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이다.
본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 결장직장암이다.
본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 췌장암이다.
본원에 사용된, 용어 "KRAS"은 KRAS 유전자, KRAS 유전자의 전사로부터 생성된 상응하는 mRNA, 또는 K-Ras라는 RAS/MAPK 신호전달 경로와 관련된 KRAS 유전자에 의해 코팅되는 단백질를 지칭한다. 용어 KRAS 유전자, K-Ras, 및 RAS/MAPK 신호전달 경로는 당업자에 의해 공지되고 이해될 것이다. KRAS 돌연변이는 모든 인간 전이성 암의 대략 7개 중 1개에서 발생하고, 이러한 돌연변이는 KRAS 유전자 코딩 서열의 다양한 위치에서 발생할 수 있음이 이해될 것이다. KRAS 돌연변이는 주로 KRAS 코돈 12, 13에서 발생하며, 코돈 18, 61, 117, 146에서도 낮은 빈도로 발생하며 코돈 및 미스센스 돌연변이에 기초한 종양 세포 신호 전달에 뚜렷한 영향을 미친다. KRAS 돌연변이의 예는 비제한적으로 KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G12R, KRAS G12S, KRAS G13C, KRAS G13D, KRAS A18D, KRAS Q61H, KRAS K117N, 등을 포함한다.
화학적 정의
본원에 사용된 "Mek 억제제" 또는 "MEK 억제제"는, 비제한적으로, MAPK/ERK 키나제-1 및 -2 유전자를 억제하거나 또는 MAPK/ERK 키나제-1 및 -2 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 억제하는 업계에서 공지된 화합물 또는 물질을 포함한다 (MEK1 및 MEK2; MAP2K1 및 MAP2K2). 본원에 기재된 방법 및 조성물과 관련된 사용을 위한 예시적 Mek 억제제는, 비제한적으로, 트라메티닙, 파마세르팁 (AST03026); 셀루메티닙 (AZD6244); 코비메티닙; 미르다메티닙 (PD-0325901); 라파메티닙 (RDEA119); TAK733; MEK162; RO5126766; WX-554; RO4987655; GDC-0973; AZD8330; AZD6244; 및 CI-1040 (PD-184352); GDC-0623; HL-085을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "트라메티닙"은 GSK1120212 또는 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드로도 또한 공지된 다음 식을 갖는 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 트라메티닙은 잠재적인 항종양 활성이 있는 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제(MEK MAPK/ERK 키나제)의 경구 생체이용 억제제이다. 트라메티닙은 MEK 1 및 2에 특이적으로 결합하여 이를 억제하여 다양한 암에서 성장 인자 매개 세포 신호 전달 및 세포 증식을 억제한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 임의로 분지되고 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정의 구체예에서, 알킬은 유리하게는 C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4을 포함하는 한정된 길이일 수 있고, 예시적으로, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4, 등을 포함하는 그러한 특히 한정된 길이 알킬 기는 "저급 알킬"로 언급될 수 있다고 추가로 이해되어야만 한다. 예시적 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 대표적 치환기는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 옥소, (=O), 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 및 아미노, 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것을 포함한다. "알킬"은 다른 기, 가령 위에서 제공된 것과 조합되어, 기능화된 알킬을 형성할 수 있다고 이해된다. 예시로서, "카르복시" 기와 본원에 기재된 바와 같은 "알킬" 기의 조합은 "카르복시알킬" 기로 지칭될 수 있다. 다른 비제한적 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알케닐"은 임의로 분지되고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 (즉 C=C)을 또한 포함한다. 특정의 구체예에서, 알케닐은 유리하게는, C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 한정된 길이일 수 있다고 이해된다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 그러한 특히 한정된 길이 알케닐 기는 저급 알케닐로 언급될 수 있다. 알케닐은 알킬 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것 대해 기재된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에테닐, 1- 프로페닐, 2- 프로페닐, 1-, 2- 또는 3- 부티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "알키닐"은 임의로 분지되고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉 C≡C)을 또한 포함한다. 특정의 구체예에서, 알키닐은 각각 유리하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 한정된 길이일 수 있다고 이해된다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4을 포함하는 그러한 특히 한정된 길이 알키닐 기는 저급 알키닐로 언급될 수 있다. 알케닐은 알킬 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것 대해 기재된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 알케닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 1- 프로시닐, 2- 프로시닐, 1-, 2- 또는 3 부티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "아릴"은 완전히 공액된 파이- 전자 시스템을 갖는 6 내지 12 개의 탄소 원자의 모두-탄소인 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 특정의 구체예에서, 아릴은 유리하게는 한정된 크기 가령 C6-C10 아릴일 수 있다고 이해된다. 예시적 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐을 포함한다. 아릴 기는 비치환, 또는 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 전체 탄소 5원/6원 또는 6원/6원 융합된 바이시클릭 고리 또는 멀티시클릭 융합된 고리("융합된" 고리 시스템은 시스템의 각 고리가 시스템의 서로 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미함)를 포함하는 3 내지 15원 전체-탄소 모노사이클릭 고리를 지칭하고, 여기서 고리 중 하나 이상이 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 사이클로알킬은 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 포함하지 않는다. 특정의 구체예에서, 시클로알킬은 유리하게는 한정된 크기 가령 C3-C13, C3-C9, C3-C6 및 C4-C6일 수 있다고 이해된다. 시클로알킬은 알킬 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같은 것 대해 기재된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 시클로알킬 기는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일, 등을 포함한다. 그래픽 표현에 표시된 시클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음 엔티티를 포함한다:
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리(들)에 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 고리 기를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로시클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한 질소에 대한 이중 결합(예: C=N 또는 N=N)을 포함하여 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 포함하지 않는다. 특정의 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 유리하게는 한정된 크기 가령 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 등일 수 있다고 이해된다. 헤테로시클로알킬은 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적 헤테로시클로알킬 기는, 비제한적으로, 옥시라닐, 티안아릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로피리디닐, 등을 포함한다. 그래픽 표현에 표시된 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음 엔티티를 포함한다:
본원에 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자인 나머지 고리 원자를 함유하고, 또한 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 가지고 있는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 융합된 고리 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 유리하게는 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴 등과 같은 제한된 크기일 수 있음이 이해될 것이다. 헤테로아릴은 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기술된 바와 같이 비치환, 또는 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카르바졸로일 등을 포함한다. 그래픽 표현에 표시된 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음 엔티티를 포함한다:
본원에 사용된, "하이드록시" 또는 ""히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된, "알콕시"은 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본원에 사용된, "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 시클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "아릴티오"는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적 예는, 비제한적으로, 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 등을 포함한다.
본원에 사용된, "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된, "시아노"은 -CN 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 시클로펜틸은 시클로펜타논이다.
본원에 사용된 "결합"은 공유 결합을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정된 기가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 시스템의 원자가 허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유함을 의미한다. 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환기를 보유함을 의미한다. 또 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나의 치환기를 보유함을 의미한다.
본원에 사용된, "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고"는 각각의 알킬 기에 대해 수소 원자의 대체에 의해 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴 중 어느 하나지만 반드시 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이는 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴이 알킬 기로 치환된 상황, 및 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴가이 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
본원에 사용된, "독립적으로"는 후속적으로 설명되는 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적이라고 읽혀지는 것을 의미한다. 예를 들어, 몇 개의 등가 수소 기가 해당 상황에서 설명된 다른 기로 임의로 치환되는 상황에서 "독립적으로 임의로"의 사용은 기에 있는 수소 원자의 각 경우가 다른 기로 치환될 수 있음을 의미한다. 각각의 수소 원자를 대체하는 것은 동일하거나 상이할 수 있다. 또는 예를 들어, 가능성 집합에서 모두 선택할 수 있는 여러 기가 있는 경우, "독립적으로"의 사용은 각 기가 다른 기와 분리된 가능성 집합에서 선택될 수 있고 해당 상황에서 선택된 기가 같거나 다를 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제에 사용될 수 있는 이온에 반대하는 염을 지칭한다. 일반적으로, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 참조. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 본원에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형 모두의 작용기 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 그러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 모 화합물의 유리 염기와 무기산 가령 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등, 또는 유기산 가령 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등과의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위할 때 형성되는 염.
약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있고, 임의의 이러한 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 기재된 구체예와 관련하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트을 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있다.
본원에 도시된 임의의 식은 그 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 기호 "
"를 포함하는 구조식에 의해 도시된 화합물은 기호 "
"가 부착된 탄소 원자에 대한 두 입체 이성질체를 모두 포함하며, 구체적으로 결합 "
" 및 " 
" 둘 모두는 "
"의 의미에 포함된다고 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 예시적인 구체예에서, 본원에 제공된 특정 화합물은 하기 화학식으로 기재될 수 있고
이 식은 다음을 포함하는 관련 탄소 원자에서 모든 입체화학적 배열을 갖는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다
구체예
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 트라메티닙과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC 및 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 트라메티닙과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료에 관한 것이다. 억제제는 세포 표면 수용체(즉, 수용체 티로신 키나제) 또는 키나제(즉, 비수용체 티로신 키나제) 또는 및/또는 유전자 전사 및/또는 번역을 감소 또는 억제시키는 물질이라고 이해될 것이다. "FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물"은 생물학적 표적 FAK, SRC 및 JAK2의 3가지 모두에 대해 친화성을 갖는 화합물이라는 것이 이해될 것이다.
본원에 기재된 특정 화합물은 놀랍게도 FAK, SRC 및 JAK2의 억제제인 --것으로 밝혀졌으며, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위해 트라메티닙과 조합하여 사용될 수 있음이 발견되었다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 하나 이상의 화합물과 트라메티닙의 조합은 암 치료를 필요로 하는 환자에서 상승적 반응을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물과 트라메티닙의 조합은 암 치료를 필요로 하는 환자에서 상승적 반응을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물의 치료 유효량과 트라메티닙의 치료 유효량의 조합을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙은 공-제제화된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙은 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙은 개별적으로 제제화되고, 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물 및 트라메티닙은 개별적으로 제제화되고, 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물 및 트라메티닙의 순차적 투여는 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물을 먼저 투여하고, 트라메티닙을 두 번째로 투여함으로써 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물 및 트라메티닙의 순차적 투여는 트라메티닙을 먼저 투여하고, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물을 두 번째로 투여함으로써 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식 I의 화합물
I
여기서
M는 CR5 또는 N;
X1 및 X2는 독립적으로 -C(R7)(R8)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R9)-;
각각의 R1는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3;
R6는 H, C1-C6 알킬 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 시클로알킬, 또는 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 바이시클릭 헤테로아릴; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7로 임의로 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7는 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10), 여기서 각각의 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3, 및
단 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, R1는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R1 중 하나는 H 및 R1 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구체예에서, R2는 H이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R2의 중 하나는 H 및 R2 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 구체예에서, X1는 -NR9-이다. 일부 구체예에서, R9는 H이다. 일부 구체예에서, X1는 CHR7이다. 일부 구체예에서, R7는 H이다. 일부 구체예에서, X2는 -O-이다. 일부 구체예에서, R6는 H이다. 일부 구체예에서, R4는 F이다. 일부 구체예에서, M는 CR5, 및 R5는 H이다.
FAK, SRC 및 JAK2에 대해 활성을 나타내는 강력한 소분자 다중 표적 키나제 억제제인 것으로 본원에 나타낸 거대고리 화합물은 비제한적으로, 다음 식에 의해 나타낸 (7S,13R)-11-플루오로-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라히드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자시클로트리데신-4(5H)-온(본원에서 "화합물 1"이라고도 함))을 포함한다
화합물 1은 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제의 억제를 통해 약리학적으로 매개되는 항종양 특성을 비롯한 특성을 갖는다. 화합물 1은 국제 특허 공개 WO2015/112806에 개시되어 있으며, 이는 화합물 1의 제조에 대해 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기 측면의 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 식
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
암은 비제한적으로, ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신장세포암, 소아 신세포암, 유방암, 삼중음성유방, 결장선암, 교모세포종, 다형성교모세포종, 갑상선역형성암, 담관암, 난소암, 결장직장암, 염증성 근섬유모세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선암, 스피츠양 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선 암, 폐 편평 암종, 난소 장액 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세저항성 전립선암, 호지킨림프종, 장액성 및 투명 세포 자궁내막암, 구강암, 자궁내막암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 직장암, 신장암, 간암, 위암 및 폐암을 포함하는, KRAS, 또는 KRAS의 상향조절에 의해 매개되거나 이와 연관될 수 있는 임의의 암일 수 있다고 이해될 것이다.
본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이다. 본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이다; 본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12A, G12C, G12S, G12V, 또는 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 비-소세포 폐암이다.
본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G12V, G13D, A146T, G12C, G12A, G12S, K117N, Q61K, G12R, M72V, S17G, K5R, D69G, G13C, G13R, Q61H, K117E, Q61L, Q61R, K117R, A146V, A146P, K147N, 및 R97I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 결장직장암이다.
본원에 기재된 다양한 측면의 일부 구체예에서, 암은 G12D, G12V, G12R, Q61H, G12C, 및 G12S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 유전적으로 변형된 KRAS에 의해 매개되는 췌장암이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 사전 치료를 받은 적이 없는 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 치료제로 사전 치료를 받은 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제로 치료받은 적이 있다. 또 다른 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법으로 치료되었고 치료에 대한 후천성 내성이 발생했다. 또 다른 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법으로 치료되었고 치료에 대한 우회 내성이 발생했다. 또 다른 구체예에서, 환자는 사전에 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법으로 치료되었고 FAK, SRC 또는 JAK2 및/또는 FAK로 조절되는 치료에 대한 우회 내성이 발생했다.
본원에 기재된 화합물 또는 생물학적 물질 중 하나 이상으로 치료하기 전에 환자를 치료할 수 있는 다른 화학요법제는 비제한적으로 키나제 억제제, 아드레노코르티코이드 및 코르티코스테로이드, 알킬화제, 펩티드 및 펩티드모방 신호 전달 억제제, 항안드로겐제, 항에스트로겐제, 안드로겐, 아클라마이신 및 아클라마이신 유도체, 에스트로겐, 항대사물질, 백금 화합물, 아마니틴, 식물 알칼로이드, 미토마이신, 디스코더몰리드, 미세소관 억제제, 에포틸론, 염증 및 전염증제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 캄토테신, 돌라스타틴 또는 면역 요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 펨브롤리주맙, 백금, 백금 이중선, 페메트렉시드, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙, 아테졸리주맙, 아브락산 및 이들의 조합과 같은 NSCLC에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 펨브롤리주맙, 백금, 백금 이중선, 페메트렉시드, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙, 아테졸리주맙 및 아브락산로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 케어의 표준인 NSCLC에 대한 사전 치료를 투여받았다.
일부 구체예에서, 환자는 플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 지브-애플리버셉트, 라무시루맙, 펨보르리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 엔코라페닙, 비니메티닙 및 이들의 조합와 같은 결장직장암에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 FOLFOX(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸) +/- 베바시주맙, 파니투무맙 또는 세툭시맙, CAPEOX(즉, 옥살리플라틴 + 카페시타빈) +/- 베바시주맙, FOLFIRI(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸) +/- 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 지브-애플리버셉트 또는 라무시루맙, FOLFOXIRI (즉, 이리노테칸, 이리노테칸, 류코보린, 5-FU), 이리노테칸 + 세툭시맙, 파니투무맙, 또는 아무시루맙, 펨보르리주맙, 니볼루맙, 니볼루맙 + 이필리무맙, 엔코라페닙 및 비니메티닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 표준 치료인 결장직장암에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 리포솜 이리노테칸, 옥살리플라틴, 젬시타빈, 아브락산, 에를로티닙, 카페시타빈 및 이들의 조합과 같은 췌장암에 대한 사전 치료를 투여받았다.
일부 구체예에서, 환자는 FOLFIRINOX(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸 + 옥살리플라틴), 젬시타빈 + 아브락산, 젬시타빈 + 에를로티닙, 젬시타빈, 5-FU + 리포솜 이리노테칸, FOLFIRI(즉, 5-FU + 류코보린 + 이리노테칸), FOLFOX(즉, 5-FU, 옥살리플라틴, 류코보린) 및 카페시타빈 +/- 옥살리플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 표준 치료인 췌장암에 대한 사전 치료를 투여받았다.
일부 구체예에서, 환자는 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 트라스투주맙, 토포테칸, 베바시주맙, 템시롤리무스 타목시펜, 풀베스트란트, 아로마타제 억제제 및 이의 조합과 같은 자궁암(일명 자궁내막암)에 대한 사전 치료를 투여받았다. 일부 구체예에서, 환자는 카르보플라틴 + 파클리탁셀 +/- 트라스투주맙, 카르보플라틴 또는 시스플라틴 + 도세탁셀, 독소루비신, 또는 파클리탁셀, 리포솜 독소루비신, 토포테칸, 베바시주맙, 템시롤리무스 타목시펜, 풀베스트란트 및 아로마타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 사용하는 표준 치료인 췌장암에 대한 사전 치료를 투여받았다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이며 대상체게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 적합성이다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제 또는 맛-조절제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 공지되어 있거나 당업자에게 이용가능하게 되는 배합 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
이러한 조성물을 규율하는 국가 및 지역 규정에 부합하는 조성물을 포함하는 멸균 조성물도 본 발명에 의해 고려된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 향낭, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로, 또는 흡입과 같은 적절한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 매일 약 0.1 mg 내지 2 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 약 매일 250mg 내지 1g의 투여량으로 제제화될 수 있다. 대안적 예시적 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 1 g/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 0.6 mg/kg의 범위 내이다. 경구 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 동결건조되거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로-허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 원하는 경우 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 본 발명의 물질은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거 용액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사 가능한 제제를 제조하는 데 사용할 수 있는 고체 형태 또는 전-농축액으로 제공될 수 있다. 약제학적 담체와 혼합된 약제의 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐 약 1 내지 1000㎍/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약물 대 비히클의 약 0.1% 내지 약 10% 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 물질을 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 영향을 미치는 패치 제형을 이용할 수 있다.
투약 및 투여
본원에 기재된 방법 및 조성물의 일부 구체예에서, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물은 숙주 동물, 가령 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물의 일부 구체예에서, 치료 유효량의 트라메티닙과 조합된 치료 유효량의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 숙주 동물, 가령 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 환자에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다. 한 측면에서, 치료 유효량은 질병 또는 증상을 치료하거나 완화할 수 있는 양이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단: 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 처리군간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
일부 구체예에서, 조합물의 치료 유효량은 FAK, SRC, 및/또는 JAK2을 억제하는 하나 이상의 화합물 및 트라메티닙이 개별적으로 투여되는 경우와 비교하여 치료에 대해 향상된 반응을 제공하는 상승적 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및/또는 JAK2를 억제하는 1종 이상의 화합물과 트라메티닙의 조합의 치료 유효량의 투여에 의해 제공되는 상승 효과는 개별적으로 투여되는 조합의 각 성분의 반응에 비해 가산적인 것보다 큰 용량 반응이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 용량은 개별적으로 약 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g의 범위 내이다. 위에서 설명된 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물에 대한 약 150 내지 약 500 mg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 약 150 mg, 약 160 mg, 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 제공된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1은 약 40 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 트라메티닙은 일일 약 0.3 mg 내지 일일 약 2.5 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 트라메티닙은 약 0.5 mg, 또는 약 2.0 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 용량은 개별적으로 일일 약 약 0.1 mg 내지 약 3 g, 또는 일일 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 일일 약 50 내지 약 250 mg, 또는 약 150 내지 약 500 mg, 또는 일일 약 150 내지 약 250 mg, 또는 일일 약 250 mg 내지 약 1 g, 또는 일일 약 100 mg 내지 약 2 g, 또는 일일 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 일일 약 500 mg 내지 약 1 g의 범위 내이다. 위에서 설명된 일일 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물에 대한 일일 약 150 내지 약 500 mg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 일일 약 150 mg, 일일 약 160 mg, 170 mg, 일일 약 180 mg, 일일 약 190 mg, 일일 약 200 mg, 일일 약 210 mg, 일일 약 220 mg, 일일 약 230 mg, 일일 약 240 mg, 일일 약 250 mg, 일일 약 260 mg, 일일 약 270 mg, 일일 약 280 mg, 일일 약 290 mg, 일일 약 300 mg, 일일 약 310 mg, 일일 약 320 mg, 일일 약 330 mg, 일일 약 340 mg, 일일 약 350 mg, 일일 약 360 mg, 일일 약 370 mg, 일일 약 380 mg, 일일 약 390 mg, 일일 약 400 mg, 일일 약 410 mg, 일일 약 420 mg, 일일 약 430 mg, 일일 약 440 mg, 일일 약 450 mg, 일일 약 460 mg, 일일 약 470 mg, 일일 약 480 mg, 일일 약 490 mg, 일일 약 500 mg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 제공된 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1은 일일 약 40 mg, 일일 약 80 mg, 일일 약 120 mg, 또는 일일 약 160 mg으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 트라메티닙은 일일 약 0.3 mg 내지 일일 약 2.5 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 일일 약 2.5 mg, 또는 일일 약 1 mg 내지 일일 약 2 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 트라메티닙은 일일 약 0.5 mg, 또는 일일 약 2.0 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 대안적 예시적 용량은 약 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 범위 내이다. 위에서 설명된 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1에 대한 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량 범위은 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg의 용량을 포함한다.
일부 구체예에서, MEK 억제제 가령 트라메티닙은 약 0.004 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 또는 약 0.006 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 대안적 예시적 용량은 일일 약 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 g/kg, 또는 일일 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 일일 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 일일 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 일일 약 1.0 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 범위 내이다. 위에서 설명된 용량 범위 내의 모든 가능한 하위 범위가 여기에서 고려되고 설명됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 제공되는 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1에 대한 일일 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량 범위는 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량을 결정하기 위한 그러한 인자에 기초하여 필요할 수 있는 모든 용량 및 범위를 포함하여 일일 약 1.0 mg/kg, 일일 약 2.0 mg/kg, 일일 약 3.0 mg/kg, 일일 약 4.0 mg/kg, 일일 약 5.0 mg/kg, 일일 약 6.0 mg/kg, 일일 약 7.0 mg/kg, 일일 약 8.0 mg/kg, 일일 약 9.0 mg/kg, 및 일일 약 10.0 mg/kg의 용량을 포함한다.
일부 구체예에서, MEK 억제제 가령 트라메티닙은 일일 약 0.004 mg/kg 내지 일일 약 0.2 mg/kg, 또는 일일 약 0.006 mg/kg 내지 일일 약 0.1 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.
개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질의 투여를 위한 다양한 투여 스케줄이 본원에 기재된 방법 및 조성물에 적용될 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 투여 스케줄의 주기에 의해 정의될 수 있으며, 여기서 이러한 주기는 치료 일수, 각 화합물 또는 물질의 개별적으로(또는 함께) 투여 횟수, 각 화합물 또는 물질을 개별적으로(또는 함께) 총 투여량 등으로 정의된다는 것이 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 인간 환자와 같은 숙주 동물은 적어도 1주기 동안, 적어도 2주기 동안, 적어도 3주기, 적어도 4주기 등 동안 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질을 투여할 수 있다. 대안적으로, 치료를 필요로 하는 인간 환자와 같은 숙주 동물은 1 내지 약 50 주기, 1 내지 약 25 주기, 1 내지 약 20 주기, 1 내지 약 10 주기, 등 동안 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질을 투여할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 화합물 또는 물질이 투여되지 않는 휴지 기간을 포함할 수 있고, 이러한 휴지 기간은 일 단위로 측정할 수 있는 것이 이해될 것이다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로(또는 함께) 투여되는 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 일정은 본원에 기재된 바와 같은 다수의 주기, 이어서 본원에 기재된 바와 같은 휴지 기간, 이어서 또 다른 다수의 주기에 의해 정의될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 개별적으로 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적인 투여 스케줄은 1일 1회 투여량(QD) 또는 분할 투여량 단위(예를 들어, BID(1일 2회), TID (매일 3회), QID(매일 4회))을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 동일할 수 있고, 가령 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 모든 화합물 또는 물질은 QD, BID, 등으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 서로 상이할 수 있고, 가령 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 하나의 화합물 또는 물질은 QD로 투여되고, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 다른 화합물 또는 물질은 투여되는 BID로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 주기 내에서 변할 수 있으며, 예를 들어 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물의 한 화합물 또는 물질은 정해진 일수 동안 QD (예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 QD)로 투여되고, 이후 정해진 일수동안 BID(예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 BID)로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서의 각각의 화합물 또는 물질에 대한 투여 스케줄은 주기 내에서 동일 또는 상이할 수 있으며, 예를 들어 주기의 길이와 일치하도록 또한 설정된 일수 동안 BID 투여된 다른 화합물 또는 물질이 주기의 길이와 일치하도록 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물의 한 화합물 또는 물질은 정해진 일수 동안 QD (예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 QD)로 투여되고, 이후 정해진 일수동안 BID(예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일 등 동안 BID)로 투여된다.
일부 구체예에서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 MEK 억제제 가령 트라메티닙은 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 MEK 억제제 가령 트라메티닙은 개별적으로 제제화되고, 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1 및 트라메티닙은 개별적으로 제제화되고, 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 MEK 억제제 가령 트라메티닙의 순차적 투여는 FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1을 먼저(예를 들어, 아침에) 투여하고, 트라메티닙을 두 번째로(예를 들어, 오후 또는 저녁에) 투여하여 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 MEK 억제제 가령 트라메티닙의 순차적 투여는 트라메티닙을 먼저(예를 들어, 아침에) 투여하고, FAK, SRC 및 JAK2를 억제하는 화합물, 특히 화합물 1를 두 번째로(예를 들어, 오후 또는 저녁에) 투여하여 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, 개별적으로 본원에 기재된 다양한 방법 및 조성물에서 각각의 화합물 또는 물질에 대한 예시적 투여 스케줄은 약 100 mg 내지 약 300 mg QD의 용량 수준, 이후 약 100 mg 내지 약 300 mg BID의 용량 수준에서 적어도 1일 동안 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1의 투여 및 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg QD의 용량 수준에서 트라메티닙의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상술한 용량 스케줄에 대한 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 트라메티닙의 투여는 1 내지 약 20 주기 동안 행해질 수 있고, 여기서 각각의 주기는 약 5 내지 약 20 일이다. 일부 구체예에서, 상술한 용량 스케줄에 대한 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 특히 화합물 1, 및 트라메티닙의 투여는 정해진 일수 동안 예를 들어 약 20일 내지 약 200일 동안, 영구적으로, 또는 치료 의사가 치료를 중단할 때까지 제공될 수 있다.
실시예
화학물질 및 시약
화합물 1은 WO2015/112806에 기술된 방법에 따라 제조했고, 구체적으로 여기에 기술된 실시예 90을 참조. WO2015/112806은 화합물 1의 제조를 위해 본원에 참고로 포함된다.
트라메티닙을 MedChemExpress로부터 구입했다. 약물은 10-100mmol/L 스톡 용액의 농도로 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조했고 -20°C에서 보관했다. 사용 전에 최종 농도까지 배양 배지에서 추가로 희석했다. 포스포-STAT3(Tyr705), 포스포-AKT(Ser473), 포스포-ERK1/2(Thr202/Tyr204), 포스포-FAK(Tyr576/577), STAT3, FAK, SRC, AKT, ERK, PARP, 절단된 카스파제-3, 튜불린 및 액틴은 Cell Signaling Technology(Beverly, MA)에서 구입했다.
세포주
KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 인간 NSCLC 세포주 H358, H23, H2122, H1373 및 H1792를 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입했다. KRAS G12V 돌연변이를 보유하는 인간 NSCLC 세포주 H441 및 KRAS Q61H 돌연변이를 보유하는 H460를 또한 ATCC로부터 구입했다. 상술한 세포주는 5% CO2, 37°C 세포 배양 인큐베이터에서 1% 페니실린/스트렙토마이신/글루타민(Gibco) 및 10% 소태아혈청(FBS)(Gibco)이 보충된 RPMI(Roswell Park Memorial Institute 배지) 1640에서 유지했다. KRAS G13D가 있는 인간 CRC 세포주 HCT-116을 ATCC에서 구입하고 5% CO2, 37°C 세포 배양 인큐베이터에서 1% 페니실린/스트렙토마이신/ 및 10% FBS(Gibco)가 보충된 DMEM에서 유지했다. KRAS G12R을 갖는 인간 췌장 세포주 PSN1을 ATCC에서 구입하고 5% CO2, 37°C 세포 배양 인큐베이터에서 1% 페니실린/스트렙토마이신/ 및 10% FBS(Gibco)가 보충된 RPMI 1640에서 유지했다. 모든 세포주를 마이코플라스마 오염에 대해 일상적으로 평가했다 .
면역 손상 마우스에서 피하 이종이식 모델
암컷 흉선이 없는 누드 마우스(5-8주령)를 Charles River Laboratory에서 입수하고 설치류 먹이 및 물에 자유롭게 접근할 수 있는 HEPA 여과된 환기 랙의 Innovive IVC 일회용 케이지에 수용했다. 약 50% 마트리겔(Corning, Inc)이 보충된 100μL 무혈청 배지에서 약 5백만 개의 세포가 숙주 마우스의 오른쪽 옆구리 영역에 피하 이식되었다. 종양 크기와 체중을 지정된 날짜에 측정했다. 종양 크기는 전자 캘리퍼스로 측정하고 종양 부피는 길이 * 너비2 * 0.5의 결과로 계산되었다. 종양 부피가 약 200 mm3에 도달했을 때 마우스를 종양 크기에 따라 치료 그룹으로 무작위화했다. 화합물 1은 정해진 용량으로 1일 2회 경구 투여하였고, 트라메티닙은 정해진 용량으로 1일 1회 경구 투여했다.
생체내 약력학 연구를 위한 종양 처리 및 면역블롯팅
이종이식편 종양이 있는 마우스를 인도적으로 안락사시키고 종양을 절제하고 액체 질소에서 급속 동결하고 -80°C에서 보관했다. 동결된 종양 샘플을 4에서 RIPA 완충액에서 처리하여 단백질을 추출했다. 용해물의 단백질 농도는 Rapid Gold BCA Protein Assay(Life Technologies, Inc.)에 의해 결정되었고 용해물은 샘플 전체에 걸쳐 동일한 단백질 농도를 보장하기 위해 희석되었다. SDS 로딩 샘플은 1부피의 4X LDS 샘플 완충액(Life Technologies, Inc.)을 3부피의 희석된 단백질 용해물에 첨가하여 제조했다. 종양 SDS 단백질 샘플을 SDS-PAGE에 의해 처리하고 적절한 1차 항체를 면역블롯팅한 후 HRP 접합된 2차 항체를 사용하여 검출했다. 면역블롯팅의 신호는 Image Studio Digit 소프트웨어(LI-COR)를 사용하여 LI-COR의 C-DiGit Blot Scanner에 의해 검출했다.
실시예 1: NSCLC 세포 생존력 검정
웰당 1000 내지 2,000개의 세포를 96 또는 384 웰 백색 플레이트에 시딩한 다음, 표시된 화합물로 72-120 시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 세포 증식은 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시페라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정했다. IC50 측정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행했다.
돌연변이 KRAS NSCLC 세포주 내 MEK1/2 억제제 (트라메티닙), 화합물 1, 및 화합물 1 (1 μM)과 MEK1/2 억제제 (트라메티닙)의 조합의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과가 도 1a-1x에 나타내어져 있다. IC50 값이 표 1에 요약되어 있다. Calu-1, COR-L23, HCC1588, LCLC-97TM1, LU2512, NCI-H1155, NCI-H1373, NCI-H1573, SK-LU-1, 및 SW1573 NSCLC 세포주는 내생적으로 KRAS 돌연변이를 발현하지만 MEK 억제제 트라메티닙은 세포 증식의 검출 가능한 억제가 약하거나 전혀 없다. 우리는 다양한 KRAS 돌연변이가 있는 NSCLC 세포주에서 세포 증식에 대한 트라메티닙과 조합된 화합물 1(1 μM)의 상승 효과를 조사했다. 화합물 1 단독은 시험된 대부분의 NSCLC 세포주에서 IC50이 0.82 내지 5 μM 범위인 약한 억제 활성만을 가졌다. 트라메티닙과 화합물 1의 조합으로 강력한 상승작용이 관찰되었다. 1 μM 농도의 화합물 1은 H358 세포 증식에 대해 트라메티닙의 IC50을 100nM에서 3nM으로 이동시켰다. 이 조합은 다음 KRAS 돌연변이를 포함하는 테스트된 24개의 돌연변이 KRAS NSCLC 세포주 중 18개에서 트라메티닙 IC50을 한 자리 IC50 값으로 전환시켰다: G12C, G12D, G12S, G12V, G13D, Q61K, 및 Q61H.
표 1
실시예 2. 세포자멸사 검정
웰당 2,000개의 세포를 384 웰 백색 플레이트에 시딩한 다음, 화합물로 24 또는 48 시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 세포 사멸의 주요 특징인 세포 카스파제-3/7 활성은 제조업체의 프로토콜에 따라 카스파제Glo® 3/7 검출 검정(프로메가)을 사용하여 측정했다. KRAS G12C 돌연변이 (H358, H2122), KRAS Q61H 돌연변이 (Calu-6) 및 KRAS G12V 돌연변이 (H441)를 보유한 NSCLC 세포주에서 트라메티닙 (50nM), 화합물 1(1μM) 및 트라메티닙 (50nM)과 화합물 1(1μM)의 조합을 24시간 및 48시간 처리한 경우의 카스파제-3/7 활성의 증가를 보여주는 결과는 도 1a-1d에 나와 있다. 화합물 1 단독은 처리 48시간 후 NCI-H358, NCI-H2122 NSCLC 세포주에서 카스파제-3/7 활성의 적당한 증가를 야기한다(도 1a, 1c). 트라메티닙 단독은 처리 48시간 후 H358, Calu-6, H2122 NSCLC 세포주와 함께 카스파제-3/7 활성을 증가시켰다(도 1a-1c). 화합물 1과 트라메티닙의 조합은 24시간 및 48시간 시점 모두에서 시험된 모든 돌연변이 KRAS 세포주를 갖는 NSCLC 세포에 대해 트라메티닙 단독 처리에 비해 상당히 더 많은 카스파제-3/7 활성화를 야기했다(도 1a-1d).
절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3을 세포자멸사의 바이오마커로서 평가했다. 웰당 50만 세포를 24시간 동안 24웰 플레이트에 시딩한 다음, 4, 24 또는 48시간 동안 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)로 보충된 RIPA 버퍼 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) 내에서 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20μg)은 MES 실행 완충액(Life Technologies)이 포함된 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분해하고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 PARP, 절단된 카스파제-3, 튜불린 및 액틴(Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출했다. 항체는 일반적으로 4 oC에서 밤새 부드럽게 흔들어 섞은 다음 세척하고 적절한 HRP 결합 이차 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 실온에서 5분 동안 화학발광 기질과 함께 인큐베이션했다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학 발광 이미지는 C-DiGit Imaging 시스템(LI-COR Biosciences)으로 획득했다. NCI-H358 및 NCI-H2122 KRAS G12C NSCLC 세포주의 결과는 트라메티닙 (100nM) 및 화합물 1(1μM)의 조합으로 24시간 및 48시간 처리 후 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3의 큰 증가를 입증했다. 트라메티닙 단독(100nM) 또는 화합물 1 단독(1μM)으로 처리로 절단된 PARP 및 절단된 카스파제-3 단백질을 약간 증가시켰다. H2122 KRAS G12C NSCLC의 결과는 화합물 1(1μM)을 사용한 절단된 PARP 24시간 처리의 상당한 증가를 입증했다.
실시예 3. 세포 키나제 인산화 검정을 위한 면역블롯팅
웰당 50만 세포를 24시간 동안 24웰 플레이트에 시딩한 다음, 4, 24 또는 48시간 동안 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)로 보충된 RIPA 버퍼 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) 내에서 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20μg)을 MES 실행 완충액(Life Technologies)이 포함된 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분해했고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 인산화 STAT3, FAK, SRC, AKT, ERK, (Cell Signaling Technology), 총 STAT3, FAK, SRC, AKT, 및 ERK (Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출했다. 항체는 일반적으로 4 oC에서 밤새 부드럽게 흔들어 섞은 다음 세척하고 적절한 HRP 접합 이차 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 실온에서 5분 동안 화학발광 기질과 함께 인큐베이션했다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). 화학 발광 이미지는 C-DiGit Imaging 시스템(LI-COR Biosciences)으로 획득했다.
Calu-6 KRAS Q61K NSCLC의 결과는 화합물 1 단독(1μM)이 4, 24 및 48시간 시점에서 포스포-AKT(pAKT), 포스포-FAK(pFAK), 포스포-SRC(pSRC), 포스포-STAT3(pSTAT3)의 단백질 수준을 억제한다는 것을 보여준다. 트라메티닙 치료(50 μM)는 pERK를 강력하게 억제했지만 어느 시점에서든 pAKT, pFAK, pSRC 또는 pSTAT3 단백질 수준을 억제하지 않았다. 화합물 1(1μM)과 트라메티닙(50μM)의 조합은 pERK, pAKT, pFAK, pSRC 및 pSTAT3 단백질 수준을 강력하게 억제한다. 이러한 신호 전달 노드의 억제 조합은 조합 치료에서 관찰되는 유의하게 증가된 세포자멸사 활성화를 지원한다.
추가 면역블롯팅 실험은 1 μM 화합물 1이 KRAS Q61K 돌연변이를 보유하는 Calu-6 세포에서 50 nM 트라메티닙에 의한 인산화된 AKT의 유도를 억제함을 보여주었다.
또한, 1μM 화합물 1은 KRAS Q61K 돌연변이를 보유한 Calu-6 세포에서 다사티닙(SRC 억제제), 데팩티닙(FAK 억제제) 또는 룩소리티닙(JAK1/2 억제제)에 비해 트라메티닙 유도 포스포AKT 단백질 수준을 더 효과적으로 억제했다.
또한, 화합물 1은 KRAS G12C 돌연변이를 보유하는 NCI-H358 세포에서 AKT, ERK, FAK, STAT3의 인산화 억제에 대해 0 내지 3000 nM 농도에서 용량-의존적 반응을 입증했다.
실시예 4. 마우스 종양 이종이식 모델에서 효능 및 약력학적 조절.
Calu-6 세포 유래 이종이식 종양에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 효과
KRAS Q61K 돌연변이를 보유하는 Calu-6 세포. Calu-6 세포 유래 종양을 보유하는 흉선이 없는 누드 마우스를 6개의 그룹으로 무작위화하고 비히클 BID, 15 mg/kg의 화합물 1 BID, 0.2 mg/kg의 트라메티닙 QD, 0.2 mg/kg의 트라메티닙 QD과 조합된 15 mg/kg의 화합물 1 BID, 0.6 mg/kg의 트라메티닙 QD, 및 0.6 mg/kg의 트라메티닙 QD과 조합된 15 mg/kg의 화합물 1 BID로 각각 처리했다. 종양 부피(TMV) 대 시간 데이터는 도 2a에 평균 ± sem으로 나타낸다. 비히클 처리된 그룹이 안락사된 38일째의 데이터 컷오프에서, 0.2 mg/kg 용량 수준에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1을 사용한 치료는 화합물 1만을 사용한 치료 또는 트라메티닙(0.2 mg/kg)만을 사용한 치료와 비교하여 종양 부피를 유의하게 감소시켰다(p<0.05, 31일, 34일 및 38일에 6개 그룹의 양방향 ANOVA에 따른 사후 hoc Dunnett 다중 비교 테스트). 45일째의 데이터 컷오프에서, 15 mg/kg의 화합물 1 BID, 0.6 mg/kg의 트라메티닙 QD, 0.6 mg의 트라메티닙 QD와 조합된 15 mg/kg의 화합물 1 BID로 처리된 그룹의 데이터를 비교하여, 0.6 mg/kg 용량 수준에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1을 사용한 치료가 화합물 1 단독으로의 치료 또는 트라메티닙(0.6 mg/kg) 단독으로의 치료와 비교하여 종양 부피를 유의하게 감소시켰음을 보여주었다(p<0.05, 42일과 45일에 3개 그룹을 사용한 양방향 ANOVA 이후에 사후 hoc Dunnett의 다중 비교 테스트). 마우스의 체중은 처리 중에 측정했고 도 2b에 평균 ± sem으로 표시된다. 0.6 mg/kg 용량 수준에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1로 처리된 그룹 마우스에서 시간 경과에 따른 체중 변화가 다른 그룹과 상당히 상이했지만, 치료 종료 시 체중은 치료 시작 전 기준선에서의 체중과 유의하게 다르지 않았고(p>0.1, Wilcoxon 일치-쌍 부호 순위 테스트), 평균 체중은 치료 35일 후 기준선 수준의 약 94%로 약간 감소했다.
Calu-6 세포 유래 이종이식 종양에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 약력학적 효과
Calu-6 세포 유래 이종이식 종양 내 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 약력학적 효과를 평가하기 위해, 종양 용해물을 제조하고 화합물 1 및/또는 트라메티닙에 의해 잠재적으로 변형될 수 있는 신호전달 경로로부터 선택된 후보 분자에 대한 항체를 사용한 면역블롯팅에 의해 분석했다(도 9). SRC 및 FAK에 대한 화합물 1의 억제 활성은 단일 물질로서 또는 0.6 mg/kg에서 트라메티닙과 조합된 15 mg/kg 1일 2회(BID)로 화합물 1로 처리된 종양에서 인산화된 SRC 및 FAK 신호의 감소에 의해 입증되었다. 또한, 트라메티닙과 조합된 화합물 1은 세포 증식 및 생존에 관여하는 주요 경로인 인산화된 ERK 신호를 감소시켰다. 마지막으로, 인산화된 EGFR은 트라메티닙 치료에 의해 유도되는 것으로 나타났다. 트라메티닙과 조합된 또는 단일 물질로서의 화합물 1 치료는 EGFR 활성을 감소시켰다.
실시예 5: CRC 세포 생존력 검정
웰당 2,000개의 세포를 96 또는 384 웰 백색 플레이트에 시딩한 다음, 표시된 화합물로 72시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 세포 증식은 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시페라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정했다. IC50 측정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행했다.
돌연변이 KRAS 결장직장암 (CRC) 세포주 내 MEK1/2 억제제 (트라메티닙), 화합물 1, 및 화합물 1 (1 μM)과 MEK1/2 억제제 (트라메티닙)의 조합의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과를 평가했다. IC50 값이 표 2에 요약되어 있다.
표 2
실시예 6: 췌장암 세포 생존력 검정
웰당 2,000개의 세포를 96 또는 384 웰 백색 플레이트에 시딩한 다음, 표시된 화합물로 72시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 세포 증식은 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시페라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정했다. IC50 측정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행했다.
돌연변이 KRAS 췌장암 세포주 내 MEK1/2 억제제 (트라메티닙), 화합물 1, 및 화합물 1 (1 μM)과 MEK1/2 억제제 (트라메티닙)의 조합의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과를 평가했다. IC50 값이 표 3에 요약되어 있다.
표 3
실시예 7. A-427, HCT-116 및 PSN1 세포 모델에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 세포 증식 검정
트라메티닙과 화합물 1의 조합을 포함하는 조합 용량 매트릭스에서 선택된 세포 모델(A-427, HCT-116 및 PSN1)에서 세포 증식 검정을 수행하여 화합물 1의 다른 용량 수준에서 상승작용을 측정했다. 웰당 1000 내지 2,000개의 세포를 96웰 투명 바닥 검은색 벽 96웰 마이크로플레이트에 시딩한 다음, 표시된 화합물로 72-120 시간 동안 처리했다(37℃, 5% CO2). 트라메티닙 농도는 플레이트 전체에 걸쳐 3배 적정된 10μM에서 1.5nM의 범위였으며, 화합물 1은 표시된 대로 3μM에서 37nM으로 적정된 3배 아래로 적정되었다. 트라메티닙 및 화합물 1의 단일 물질 효능은 두 화합물에 대해 3배에 걸쳐 10μM ~ 1.5nM의 용량 범위에서 테스트되었다. 세포 증식은 제조업체의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시페라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 측정하고 SYNERGY H1 다중 판독기(BIOTEK)로 판독했다. IC50 측정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행했다. 상승작용 정도는 BLISS 가산성 소프트웨어(Bioinformatics, Volume 33, Issue 15, 01 August 2017, Pages 2413-2415)를 사용하여 전체 조합 매트릭스로 결정되었다.
7A. A-427 NSCLC에 대한 트라메티닙 및 화합물 1 조합 세포 생존력 검정
화합물 1과 조합된 트라메티닙 치료는 상이한 농도에서 화합물 1의 첨가와 함께 용량 의존적 이점을 입증했다. 트라메티닙과 화합물 1 둘 다의 다양한 용량에서의 부가적 조합은 상승 효과를 가져올 수 있는 약물 농도 범위를 나타냈다. 상승작용은 Synergyfinder 웹사이트에서 BLISS 독립 분석에 의해 평가했다(Ianevski A, He L, Aittokallio T, Tang J. Synergyfinder: 약물 조합 용량-반응 매트릭스 데이터 분석을 위한 웹 애플리케이션. Bioinformatics. 2017 Aug 1;33(15): 2413-2415). 가장 큰 상승 효과를 가져온 농도는 13.69의 평균 계산된 BLISS 상승작용 점수로, 트라메티닙의 경우 13.7 내지 123 nM 및 화합물 1의 경우 37 내지 333 nM이었다.
표 4
7B. HCT-116 CRC에 대한 트라메티닙 및 화합물 1 조합 세포 생존력 검정
화합물 1과 조합된 트라메티닙 치료는 상이한 농도에서 화합물 1의 첨가와 함께 용량 의존적 이점을 입증했다. 트라메티닙과 화합물 1 둘 다의 다양한 용량에서의 부가적 조합은 상승 효과를 가져올 수 있는 약물 농도 범위를 나타냈다. 상승작용은 Synergyfinder 웹사이트에서 BLISS 독립 분석에 의해 평가했다. 가장 큰 상승 효과를 가져온 농도는 14.02의 평균 계산된 BLISS 상승작용 점수로, 트라메티닙의 경우 4.6 내지 41.2 nM 및 화합물 1의 경우 333 nM 내지 3nM이었다.
표 5
7C. PSN1에 대한 트라메티닙 및 화합물 1 조합 세포 생존력 검정
화합물 1과 조합된 트라메티닙 치료는 상이한 농도에서 화합물 1의 첨가와 함께 용량 의존적 이점을 입증했다. 트라메티닙과 화합물 1 둘 다의 다양한 용량에서의 부가적 조합은 상승 효과를 가져올 수 있는 약물 농도 범위를 나타냈다. 상승작용은 Synergyfinder에서 BLISS 독립 분석에 의해 평가했다. 가장 큰 상승 효과를 가져온 농도는 13.64의 평균 계산된 BLISS 상승작용 점수로, 트라메티닙의 경우 1.5 내지 13.7 nM 및 화합물 1의 경우 111 nM 내지 1 μM이었다.
표 6
실시예 8. 세포 키나제 인산화 분석 (HCT-116)을 위한 면역블롯팅
웰당 약 300만 세포를 24시간 동안 6웰 플레이트에 시딩한 다음, 4, 6 또는 48시간 동안 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)로 보충된 RIPA 버퍼 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) 내에서 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20μg)을 MES 실행 완충액(Life Technologies)이 포함된 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분해했고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 인산화 STAT3, FAK, SRC, AKT, ERK, S6 (Cell Signaling Technology), 총 STAT3, FAK, SRC, AKT, 및 ERK, S6, 및 베타-Actin (Cell Signaling Technology) (Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출했다. 항체는 일반적으로 4 oC에서 밤새 부드럽게 흔들어 섞은 다음 세척하고 적절한 HRP 접합 이차 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 실온에서 2분 동안 화학발광 기질(Bio-Rad Clarity Western ECL)과 함께 인큐베이션했다. 화학 발광 이미지는 iBRIGHT FL1500 이미징 시스템(ThermoFisher)으로 획득했다. HCT-116 KRAS G13D CRC의 결과는 화합물 1 단독이 4 및 24시간 시점에서 포스포-FAK(pFAK), 포스포-SRC(pSRC), 포스포-STAT3(pSTAT3)의 단백질 수준을 억제한다는 것을 보여준다. 트라메티닙은 모든 시점에서 pERK를 억제하고 24시간째에 단일 물질로서 pSRC를 억제했다. 단일 물질 트라메티닙은 pSTAT3를 상향조절했지만, 4시간과 24시간에 관찰된 바와 같이 화합물 1의 첨가에 의해 이러한 상향조절이 억제되었다. 트라메티닙과 화합물 1 모두 단일 물질로서 S6 단백질의 인산화를 억제했지만, 두 화합물의 조합 처리는 24시간까지 더 완전한 억제를 유발했다. 이러한 신호 전달 노드의 억제 조합은 조합 처리에서 관찰되는 세포 증식 억제의 유의하게 증가된 억제를 뒷받침한다. 화합물 1과 트라메티닙의 조합은 또한 더 큰 PARP 절단을 유발한다.
실시예 9. 세포 키나제 인산화 분석 (PSN1)을 위한 면역블롯팅
웰당 약 50만 세포를 24시간 동안 6웰 플레이트에 시딩한 다음, 4, 6 또는 48시간 동안 화합물로 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10mM EDTA, 1X Halt 프로테아제 및 포스파타제 억제제(Thermo Scientific)로 보충된 RIPA 버퍼 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS) 내에서 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20μg)을 MES 실행 완충액(Life Technologies)이 포함된 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분해했고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 인산화 AKT, ERK, S6 (Cell Signaling Technology), 총 AKT, 및 ERK, S6, 및 베타-Actin (Cell Signaling Technology) (Cell Signaling Technology)을 표적화하는 항체로 검출했다. 항체는 일반적으로 4 oC에서 밤새 부드럽게 흔들어 섞은 다음 세척하고 적절한 HRP 접합 이차 항체와 함께 인큐베이션했다. 멤브레인을 실온에서 2분 동안 화학발광 기질(Bio-Rad Clarity Western ECL)과 함께 인큐베이션했다. 화학 발광 이미지는 iBRIGHT FL1500 이미징 시스템(ThermoFisher)으로 획득했다. PSN1 KRAS G12R 췌장암 세포주에서의 결과는 트라메티닙이 단일 물질로서 pERK를 억제하고 화합물 1과의 조합이 유사한 결과를 산출함을 보여준다. 333nM 및 1μM 둘 다에서 단일 물질 화합물 1은 S473에서 AKT의 인산화를 억제했다. 또한, 트라메티닙은 단일 물질로서 S235/S236에서 S6의 인산화를 억제할 수 있었고 화합물 1의 첨가는 포스포S6 억제를 향상시켰다.
실시예 10. CRC의 HCT-116 세포 유래 이종이식 종양 모델에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 효과
HCT-116은 KRAS G13D 돌연변이를 보유하는 결장암 세포주이다. HCT-116 세포 유래 종양을 보유하는 SCID/베이지 마우스를 비히클 BID, 15mg/kg의 화합물 1 BID, 0.4mg/kg의 트라메티닙 QD, 0.4 mg/kg의 15 mg/kg 트라메티닙 QD과 조합된 15mg/kg의 화합물 1 BID로 처리된 그룹을 포함하는 처리그룹으로 무작위화되었다. 종양 용적(TMV) 대 시간 데이터는 도 4a에 평균 ± sem으로 나타낸다. 비히클 처리된 그룹이 안락사된 18일의 데이터 컷오프에서, 0.4 mg/kg 용량 수준에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1을 사용한 치료는 화합물 1만을 사용한 치료(p<0.001, 양방향 ANOVA 이후 사후 hoc Dunnett의 다중 비교 테스트) 또는 트라메티닙(0.4 mg/kg)만을 사용한 치료(p<0.001, 양방향 ANOVA 이후 사후 hoc Dunnett의 다중 비교 테스트)와 비교하여 종양 부피를 유의하게 감소시켰다. 마우스의 체중은 처리 중에 측정했고 도 4b에 평균 ± sem으로 표시된다. 비히클 처리군이 안락사된 18일째의 데이터 컷오프에서 처리군 사이에 통계적으로 유의한 체중 차이는 없었다(p=0.61, 양방향 ANOVA).
실시예 11. HCT-116 세포 유래 이종이식 종양에서 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 약력학적 효과
HCT-116 세포 유래 이종이식 종양 내 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 약력학적 효과를 평가하기 위해, 종양 용해물을 제조하고 마지막 투여 후 2시간 또는 9시간에 수집된 종양 샘플에서 화합물 1 및/또는 트라메티닙에 의해 잠재적으로 변형될 수 있는 신호전달 경로로부터 선택된 후보 분자에 대한 항체를 사용한 면역블롯팅에 의해 분석했다. SRC에 대한 화합물 1의 억제 활성은 두 시점 모두 단일 물질로서 또는 0.4 mg/kg에서 트라메티닙과의 조합으로서의 15 mg/kg의 1일 2회(BID) 화합물 1로 처리된 종양에서 인산화된 SRC 신호의 감소에 의해 입증되었다. 또한, 트라메티닙 치료는 인산화된 FAK 수준을 상승시켰고, 트라메티닙과 조합된 화합물 1은 두 시점 모두에서 이 상승을 약화시켰다. 화합물 1은 마지막 투여 후 2시간째에 STAT3의 인산화를 억제했지만 9시간째에는 억제하지 않았다. 마지막으로, 인산화된 ERK 신호의 감소는 단일 물질로서 또는 화합물 1과의 조합으로서의 트라메티닙으로 처리된 그룹에서 관찰되었다.
실시예 12. KRAS
G12D/+
; p53
-/-
돌연변이를 갖는 피하 mLU6045 MuPrime 마우스 폐암 모델에서의 트라메티닙과 조합된 화합물 1의 효과.
피하 mLU6045 MuPrime 폐암 모델은 폐 세포에서 구성적 활성 KRASG12D/+ 이형접합 돌연변이 및 p53 동형접합 null 돌연변이에 의해 유도된 마우스 폐 종양으로부터 유래된다. 이 연구에서 면역 체계가 손상되지 않은 C57BL/6 마우스에서 약물 효과가 평가되었다는 점은 주목할 가치가 있다. 종양 부피 대 시간 데이터는 도 5a에서 평균 ± sem으로 나타냈다. 트라메티닙과 조합된 화합물 1로 처리된 그룹의 종양 부피는 비히클(p<0.0001, 혼합 효과 모델, 이후 Tukey 다중 비교 테스트) 또는 화합물 1 단독(p=0.0052, 혼합 효과 모델, 이후 Tukey의 다중 비교 테스트) 및 트라메티닙 단독으로 치료한 그룹보다 작은 경향이 있다(p=0.0590, 혼합 효과 모델, 이후 Tukey의 다중 비교 테스트). 연구 마지막 날(23일)에 데이터의 추가 분석은 트라메티닙과 조합된 화합물 1로 처리된 그룹의 종양 부피가 비히클 처리된 그룹의 종양 부피(p<0.0001, Kruskal-Wallis 테스트 이후 Benjamini, Krieger 및 Yekutieli의 2단계 선형 스텝-업 절차), 또는 화합물 1 처리 그룹의 종양 부피(p=0.0123, Kruskal-Wallis 테스트 이후 Benjamini, Krieger 및 Yekutieli의 2단계 선형 스텝-업 절차), 또는 트라메티닙 치료 그룹의 종양 부피(p=0.0188, Kruskal-Wallis 테스트 이후 Benjamini, Krieger 및 Yekutieli의 2단계 선형 스텝-업 절차)보다 통계적으로 유의하게 더 작음을 보여주었다. 이러한 결과는 온전한 면역 체계를 가진 KRASG12D/+; p53-/- 돌연변이를 보유하는 이 마우스 폐암 모델에서 항종양 활성에 대한 화합물 1 및 트라메티닙의 유망한 조합 효과를 시사한다. 체중 대 시간 데이터는 도 5b에서 평균 ± sem으로 나타냈다. 트라메티닙과 조합된 화합물 1을 처리한 마우스 그룹에서 약간의 점진적인 체중 감소가 관찰되었고 22일째에 한 마리의 마우스가 사망한 것으로 발견되었지만, 트라메티닙과 조합된 화합물 1을 처리한 그룹의 체중은 비히클 처리군과 통계적으로 차이가 없었다 (p=0.2231, 혼합 효과 모델의 그룹 효과).
실시예 13: 환자 유래 폐 오르가노이드 및 회전 타원체 모델에서 트라메티닙, SHP099/TNO155, LY3214996, RO5126766/CH5126766 또는 셀루메티닙과 조합된 화합물 1을 시험하는 세포 생존력 검정.
환자 생검으로부터 수득된 인간 환자 유래 종양 세포를 이종이식 마우스 숙주에서 유지 및 확장시켰다. 이어서, 환자 유래 종양을 적절한 종양 크기로 수확하고 디파제 효소로 20 내지 100 마이크로미터 크기 범위의 더 작은 오르가노이드로 해리시켰다. 처리된 종양 오르가노이드를 Matrigel과 조합하고 384 웰 플레이트에 플레이팅하고 화합물을 표시된 최종 약물 농도로 단일 물질로서 및 선택된 농도의 화합물 1과의 조합으로 처리했다. 오르가노이드를 5% CO2와 함께 370℃에서 5일 동안 인큐베이션했다. 5일째에 제조사의 프로토콜에 따라 3D CTG(Cell Titer Glo) 루시퍼라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존율을 간접적으로 측정하고 Envision 멀티 리더로 발광성을 판독했다.
병행하여, 생체외 3D 스페로이드를 마우스에서 유지되는 환자 유래 이종이식편(PDX) 종양으로부터 단리한다: 종양을 적절한 종양 크기로 수확하고 37°C에서 최대 30 내지 60분 동안 콜라게나제로 해리시킨다. 스페로이드 세포 분리물을 계수하고 메틸셀룰로스(최종 농도 0.65%)와 조합시킨다. 90 ul의 현탁액 성장 배지 중 대략 15,000개의 종양 세포 분리물을 96-웰 플레이트에 웰당 시딩한다. 시딩 후 다음 날, 세포를 화합물을 표시된 최종 약물 농도로 단일 물질로서 및 선택된 농도의 화합물 1과의 조합으로 처리한다. 화합물 처리된 종양 세포 분리물을 370C에서 5% CO2와 함께 6일 동안 배양했으며, 그 동안 분리물은 회전 타원체라고 하는 고정 독립 종양 클러스터를 형성할 수 있다. 7일째에 제조사의 프로토콜에 따라 3D CTG(Cell Titer Glo) 루시퍼라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 스페로이드의 세포 생존율을 간접적으로 측정하고 Envision 멀티 리더로 발광성을 판독했다. IC50 및 곡선 아래 면적(AUC) 값은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 계산되었다.
환자 유래 돌연변이 KRAS 폐 오르가노이드 또는 회전 타원체 모델에서 MAPK 경로 억제제, 화합물 1 및 다양한 억제제와 화합물 1(1 μM)의 조합의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과가 요약되어 있다.
표 7
실시예 14. 환자 유래 췌장암 오르가노이드 모델에서 트라메티닙, RO5126766/CH5126766 또는 미르다메티닙과 조합된 화합물 1을 시험하는 세포 생존력 검정.
환자 생검으로부터 수득된 인간 환자 유래 종양 세포를 이종이식 마우스 숙주에서 유지 및 확장시켰다. 이어서, 환자 유래 종양을 적절한 종양 크기로 수확하고 디파제 효소로 20 내지 100 마이크로미터 크기 범위의 더 작은 오르가노이드로 해리시켰다. 처리된 종양 오르가노이드를 Matrigel과 조합하고 384 웰 플레이트에 플레이팅하고 화합물을 표시된 최종 약물 농도로 단일 물질로서 및 선택된 농도의 화합물 1과의 조합으로 처리했다. 오르가노이드를 5% CO2와 함께 370℃에서 5일 동안 인큐베이션했다. 5일째에 제조사의 프로토콜에 따라 3D CTG(Cell Titer Glo) 루시퍼라제 기초 ATP 검출 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존율을 간접적으로 측정하고 Envision 멀티 리더로 발광성을 판독했다. IC50 및 곡선 아래 면적(AUC) 값은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 계산되었다.
환자 유래 돌연변이 KRAS 폐 오르가노이드 또는 회전 타원체 모델에서 MAPK 경로 억제제, 화합물 1 및 다양한 억제제와 화합물 1(표시된 대로 1 μM 또는 0.5 μM)의 조합의 세포 생존율(%)을 나타내는 결과가 표 8 및 9에 요약되어 있다.
표 8
표 9
Claims (20)
- 치료적으로 효과적인 양의 MEK 억제제와 조합된, 하기 구조를 갖는 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법. - 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자가 환자에서 이전에 확인되었고, 여기서 적어도 하나의 유전적으로 변형된 발암 유전자는 유전적으로 변형된 KRAS, 유전적으로 변형된 NRAS, 유전적으로 변형된 HRAS, 유전적으로 변형된 BRAF, 유전적으로 변형된 MEK, 및/또는 유전적으로 변형된 PI3K인 방법.
- 제 2항에 있어서, 유전적으로 변형된 KRAS는 G12C, G12V, G12D, G12A, G13C, G12S, D12R, D12F, G13D, G13V, G13R, G13E, Q61H, Q61E, Q61L, 및 Q61R로 이루어진 그룹으로부터 선택되는; 또는 G12D, G13D, 및 Q61H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하고; 또는 KRAS는 G12A, G12C, G12S, G12V, 및 Q61K가 아닌 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 방법.
- 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 결장직장암 또는 췌장암인 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 양으로 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 양으로 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, LY3214996, RO5126766, TNO155 (SHP099), 또는 미르다메티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 트라메티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 매일 1회 또는 매일 2회 약 40mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 또는 약 160 mg의 양으로 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 약 1 mg 또는 약 2 mg의 양으로 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 약 40 mg, 약 80 mg QD, 약 120 mg QD, 또는 약 160 mg QD 중 적어도 하나의 투여량, 이후 약 40 mg BID, 약 80 mg BID, 약 120 mg BID, 또는 약 160 mg BID 중 적어도 하나의 투여량의 스케줄로 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 약 1 mg QD, 또는 약 2 mg QD 중 적어도 하나의 투여량으로 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제와 동시에 투여되는 방법.
- 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이전에 투여되는 방법.
- 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물은 MEK 억제제 이후 투여되는 방법.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 사전 치료를 받지 않은 방법.
- 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받은 방법.
- 제 1 내지 15 및 17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 하나 이상의 화학요법제 또는 면역요법제의 사전 치료를 받았고, 치료에 대한 후천성 내성이 발병했고, 및/또는 치료에 대한 우회 내성이 발병한 방법.
- 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 MEK 억제제와 조합된, 하기 구조를 갖는 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 치료적으로 효과적인 양의 MEK 억제제와 조합된 환자에서의 암을 치료하기 위한 치료적으로 효과적인 양의 FAK, SRC, 및 JAK2을 억제하는 화합물을 포함하는 약제의 제조에서의 하기 구조를 갖는 FAK, SRC 및 JAK2을 억제하는 화합물,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
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