MX2012012051A - Compuesto organico para usarse en el tratamiento de cancer de higado. - Google Patents
Compuesto organico para usarse en el tratamiento de cancer de higado.Info
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Abstract
El uso de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-ben cimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un tautómero de la misma, o de un hidrato o un solvato, para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de carcinoma hepatocelular o de cáncer de hígado.
Description
COMPUESTO ORGANICO PARA USARSE EN EL TRATAMIENTO DE
i
CÁNCER DE HÍGADO i
i
La invención se refiere al uso de la 4-!amino-5-fluoro-3-[6-(4- I
metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-cjuinolin-2-ona, o de un i
tautómero de la misma, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o de un hidrato de la misma, o de un solvato de la misma, para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse i
en el tratamiento de carcinoma hepatocelula'r (HCC) o cáncer de hígado, y al uso de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(¡4-metil-piperazin-1-il)- 1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona en el tratamiento de cáncer hepatocelular o cáncer de hígado.
El manejo del carcinoma hepatocelularj (HCC) o cáncer de hígado es un gran problema. El desarrollo y progreso del carcinoma hepatocelular (HCC) depende mucho de la angijogénesis. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el facjtor de crecimiento de fibroblastos (FGF), y el factor de crecimiento cjlerivado de plaquetas
(PDGF), y sus receptores, están asociados conjla neovascularización del carcinoma hepatocelular (HCC). La sobre-jexpresión del FGFR3
(receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3) se ha descrito
í
en el carcinoma hepatocelular (HCC). j
Actualmente, existen opciones de tratarrjiiento limitadas para los pacientes con carcinoma hepatocelular (H†C) avanzado. Hasta
i
ahora, solamente existe un tratamiento aprobado para el carcinoma hepatocelular (HCC), es decir, sorafenib. L¡os pacientes y los
médicos, por consiguiente, están careciencjo claramente de los tratamientos alternativos, en especial para lo^ pacientes que tienen carcinoma hepatocelular (HCC) no resecci|onable, que no son elegibles para cirugía, que no son elegibles para cirugía locorregional o que se enfrentan al progreso de la enfermedad después de la cirugía. Estos pacientes están en una situación tal que ya no tienen terapias alternativas. A pesar¡ de los méritos del
I
sorafenib, la sobrevivencia global media paral los pacientes no se extiende más allá de un año. La sobrevivencia global media desde el tratamiento de primera línea con sorafenib en los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) no reseccionab Ile fue de 10.7 meses
(Llovet y colaboradores, N Engl J Med; 359: 378-390), e incluso más corta en los pacientes con oma hepatocelular
(HCC) de la región del Pacífico Asiático, con una sobrevivencia global media de 6.5 meses (Cheng y colaboradores, 2009, Lancet Oncol 10: 25-34). No existe un tratamiento aprobado para los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) ^vanzado que hayan progresado estando en tratamiento con sorafenib. Basándose en los datos publicados, se asume que la sobrevivencia global media es de alrededor de 5 meses en los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que han progresado estando en tratamiento o después del tratamiento con sorafenib como el tratamiento de segunda línea, por ejemplo, después de la cirugía. Más aún, existe una necesidad de monitorear y manejar, cuando sea posible, los efectos secundarios asociados con este tratamiento, tales por ejemplo,
hipertensión y síndrome de mano-pie (HFS) oireacción de la piel de i
mano-pie (HFSR). |
Por consiguiente, existe una necesidad rnédica insatisfecha de
í
una mejor terapia sistémica para esta población de pacientes que exhiben una alta mortalidad y patología. |
Ahora se ha encontrado que la 4-amino{5-fluoro-3-[6-(4-metil- i
piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal i
farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, puede i
resolver estos problemas, debido a que redi|ce eficientemente el
I
volumen del tumor en los modelos anímale^ para el carcinoma hepatocelular (HCC) o cáncer de hígado , por consiguiente,
proporciona una nueva opción de tratamient† para el carcinoma hepatocelular (HCC) o cáncer de hígado. jEste tratamiento es conveniente debido a que permite llevar una opción de tratamiento i
adicional a una categoría de pacientes que previamente carecían de tratamiento o que carecían de tales opciones' de tratamiento. Por ejemplo, algún paciente podría no tener capacidad para someterse al tratamiento con la terapia actualmente aproba por ejemplo, con
sorafenib, debido a las condiciones subyacentes que hagan que
I
dicho tratamiento no sea apropiado para el paciente, tales como que el paciente tenga un carcinoma hepatocelular jHCC) refractario al fármaco aprobado, o que no responda a este fármaco, y/o los i
pacientes que sean intolerantes o que se enfrenten a algunos efectos secundarios, tales como los pacientes hipertensoL, los pacientes que i
desarrollen síndrome de mano-pie (HFS) o la reacción de piel de mano-píe (HFSR) sobre otro medicamento, I por ejemplo, con el tratamiento con sorafenib.
La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-rr|etil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una s¡al farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, tiene la ejstructura mostrada en la fórmula I:
El compuesto de la fórmula I inhibe djferentes cinasas de proteína, tales como las cinasas de tirosina receptoras (RTKs). En consecuencia, el compuesto de la fórmula I y sales, son útiles
para inhibir la angiogénesis y para tratar las enfermedades
I
t
proliferativas, por ejemplo, carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado. La preparación de este compuesto y susj sales, incluyendo la sal de mono-ácido láctico, se describen en la I s Patentes de los
i
Estados Unidos de Norteamérica Números 6,605,617, 6,774,237,
7,335,774, y 7,470,709, y en las Solicitudes ¡ de Patente de los
I
Estados Unidos de Norteamérica Números 10/982,757, 10/982,543, y 10/706,328, y en las Solicitudes Internacionales !del TCP Publicadas
Números WO 2006/127926 y WO2009/ 15562 cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia, en su totalidad La sal de mono-lactato del compuesto dé la fórmula I existe en una variedad de polimorfos, incluyendo, por ejemplo, la forma de monohidrato y la forma anhidra. Los polimorfos se presentan cuando la misma composición de materia (incluyendo sus hidratos y solvatos) se cristaliza en una configuración djferente de la celosía, dando como resultado diferentes propiedades termodinámicas y físicas específicas para la forma cristalina particular.
Las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento celular en desarrollo y la diferenciación, remodelación y regeneración eje los tejidos adultos.
Se sabe que los ligandos factores de crecimiento o citoquinas, receptoras
(RTKs). La señalización de las cinasas de tirosjna receptoras (RTKs) involucra el enlace de ligando y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor, lo cual da como resultado su dimerización. El enlace del ligando a la cinasa de tirosina receptora
(RTK) da como resultado la trans-fosforilaciórí del receptor en los residuos de tirosina específicos, y la subsiguiente activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de los sustratos citoplásmicos. i
El compuesto de la fórmula I inhibe las cinasas de tirosina. La cinasa de tirosina puede ser, pero no limitánclose a, cinasa Cdc2 (cinasa del ciclo de división celular 2), F:yn (ciniasa de oncogén FYN relacionada con SRC, FGR, YES), Lck (cinasa de proteína tirosina específica de linfocitos), c-Kit (receptor de factor de células madre o receptor de factor de crecimiento de mastocitbs), p60src (cinasa de
I
tirosina originalmente identificada como el oncogén v-src del virus de sarcoma de Rous), c-ABL (cinasa de tirosirjia que representa un producto de oncogén originalmente aislado partir del virus leucemia de Adelson), VEGFR3, PDGFRa (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas a), PDGFRB (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ß), FGFfj?3 (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3), FLT-3 (cinasja de tirosina tipo fms-3), o Tie-2 (cinasa de tirosina con dominios de homología con Ig y EGF). En algunas modalidades, la cinasa de tirosina es la cinasa Cdc2, Fyn, Lck, o Tie-2, y en algunas otras modalidades, la cinasa de tirosina es c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3|, PDGFRa, PDGF ß, FGFR3, o FLT-3. ¡
Dos sub-familias de las cinasas de ti ros i|P a receptoras (RTKs) son específicas para el endotelio vascularj. Éstas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial 'vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie. Las cinasas de tirosina receptoras
(RTKs) Clase III incluyen el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR-1), el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR-2), y ¡el receptor del factor
í
de crecimiento endotelial vascular 3 (VEGFR-3).i
I
La presente invención proporciona el u^o de la 4-amino-5- í .
fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimida2ol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o de un tautómero de la misma, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidra'to o un solvato, para
la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de carcinoma hepatocelular o cjáncer de hígado, por
I
ejemplo, carcinoma hepatocelular avanzado, carcinoma hepatocelular i
(HCC) de Barcelona en Etapa C, por ejemplo,| en los pacientes con j
carcinoma hepatocelular (HCC) que hayan! desarrollado o que desarrollen síndrome de mano-pie o reacción d|e la piel de mano-pie, por ejemplo, bajo otro tratamiento, por ejemplb, bajo el tratamiento oma hepatocelular sean elegibles para corregional o que emplo, después de ncionados, o de un
paciente que sea intolerante o resistente a otra jterapia de carcinoma i
hepatocelular (HCC) o de cáncer de hígadó, por ejemplo, los pacientes que tengan un carcinoma hepatocelulair (HCC) resistente al sorafenib, o un paciente que tenga un carcinoma hepatocelular (HCC) que no responda al sorafenib, o un! paciente que sea intolerante al sorafenib. i
En realidad, los efectos secundarios ¡asociados con un tratamiento terapéutico elevan el malestar los pacientes, y algunos pacientes incluso pueden ser reacios mar el tratamiento.
Cuando hay un síndrome de mano-pie, por jemplo, se puede i
necesitar interrumpir el tratamiento con quimioterapia, o se puede tener que ajustar la dosis, por ejemplo, reduciéndose, para prevenir el empeoramiento del síndrome de mano-pie, ¡ lo cual da como
resultado que ya no se controla adecuadamente la condición del carcinoma hepatocelular (HCC) del paciente. Encima de esto, los efectos secundarios requieren de costes adicionales para monitorearlos y manejarlos. j
De acuerdo con la presente invención, laj4-amino-5-fluoro-3-[6- I
(4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 M-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un tautómero de la misma, o una mezcla de los mismos, se i usa como el único
í
ingrediente activo contra el carcinoma hepatocelular (HCC).
La presente invención proporciona ademájs la 4-amino-5-fluoro- i
3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-i|l]-1H-quinolin-2-ona
I
o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero de la misma, i
o un hidrato o un solvato, para utilizarse †n el tratamiento de carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado.' De acuerdo con la presente invención, el compuesto I se refiere a 4-amino-5-fluoro-3-
[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-ilH-quinolin-2-ona o a
I
una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero de la misma, o a un hidrato o un solvato de la misma, por ejerjnplo, a la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin- i
2-ona, o a un tautómero de la misma, por ejenjiplo, en su forma de
I
sal de lactato. |
i
En algunas modalidades, la presente invección pertenece a un método para el tratamiento de seres humanojs que padezcan de i
carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado,) el cual comprende administrar al ser humano que necesite dicho tratamiento, una dosis
¡
i
de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-p¡perazinj-1-il)-1H-bencimidazol- I
2 - i I ] - 1 H-quinolin-2-ona o de un tautómero de la misma, o de una sal
i
farmacéuticamente aceptable o un hidrato o unjsolvato.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado, el cual comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidc zol-2-il]-1 H-quinolin- i
2-ona, o un tautómero de la misma, o una s|al farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato. j
Dependiendo de la especie, la edad, la condición individual, el
i
modo de administración, y el cuadro clínico en cuestión, las dosis efectivas, por ejemplo, las dosis semanales de Aproximadamente 200 a 3,000 miligramos, de la 4-amino-5-flu -piperazin-1 -
il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un tautómero de la misma, o de un hidrato o un solvato, se administran a un ser humano, por
!
ejemplo, en una dosis de 2,500 miligramos! por semana. Esta i
administración se puede hacer, por ejemplo, como sigue: la dosis es i
tomada por el paciente 5 días por semana, segujidos por dos días en que el paciente no toma el tratamiento. De acuerdo con la presente invención, el compuesto I o un tautómero del mismo, se puede administrar a un paciente en una dosis, semanal de 2,500
i
miligramos, por ejemplo, al paciente se le administra el compuesto de la fórmula I en 500 miligramos durante 5 días, seguidos por dos días sin tratamiento. La dosis diaria se puede administrar como dos
dosis individuales de 250 miligramos, por ejemplo.
La presente invención proporciona además un método para administrar a un ser humano que ten hepatocelular o cáncer de hígado, la 4-amino-5-fluo ¡l-p¡peraz¡n-1 -il)-
1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, a un sujeto humano aproximadamente f por semana o con mayor frecuencia.
La presente invención proporciona la 4-^mino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero de la misma, o una mezcla de los mismos, o un hidrato o un solvato de la misma, para
I
usarse con el fin de mejorar, en una poblacjón de pacientes que tengan carcinoma hepatocelular (HCC), la jsobrevivencia global media, en donde, en esta población de pacierjtes, la sobrevivencia global media es cuando menos superior o ¡gualja 11 meses, superior o igual a 12 meses, superior o igual a 13 meses, y en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 ncimidazol-2-il]-1 H-
quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamenle aceptable o un i
tautómero de la misma, o una mezcla de los mismos, o un hidrato o
I
un solvato de la misma, se administra a los pacientes oralmente en una dosis de 500 miligramos, en un programa semanal de 5 días con tratamiento / 2 días sin tratamiento, por ejemjplo, estos pacientes son, por ejemplo, los pacientes que no sean elegibles para, o que tuvieran el progreso de la enfermedad después de, las terapias
quirúrgicas o locorregionales, los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) de Barcelona en Etapa C, los pacientes que tengan carcinoma hepatocelular (HCC) no rese^ccionable, un paciente
i
con carcinoma hepatocelular (HCC) que tenga hipertensión y/o
I
síndrome de mano-pie (HFS) o reacción del la piel de mano-pie (HFSR).
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra la inhibición in vivo !de los xenoinjertos de
I
carcinoma hepatocelular (HCC) humanó HUH7 mediante
TKI258. -¦- es el Vehículo, 10 mililítros/kilogj-amo oralmente al día
I
(p.o. qd), -B- es TKI258, 10 miligramos/kilogfamo oralmente al día
I
(p.o. qd), es 30 miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. qd), es 50 miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. qd).
La Figura 2 muestra el peso corporal de los animales con xenoinjertos de carcinoma hepatocelular (HCC) humano HUH7 i
tratados mediante TKI258. -*- es el Vehículo, ^10 mililitros/kilogramo oralmente al día (p.o. qd), -B- es TKI258, 10 miligramos/kilogramo i
oralmente al día (p.o. qd), es 30 miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. qd), es 50 miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. qd).
La Figura 3 muestra la inhibición in noinjertos de carcinoma hepatocelular (HCC) humano ¦ es el
Vehículo, 10 mililitros/kilogramo oralmente al día (p.o. qd), -B- es
TKI258, 10 miligramos/kilogramo oralmente al dfa (p.o. qd), es
30 miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. j qd), es 50
miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. qd).
La Figura 4 muestra el peso corporal dj los animales con los i
xenoinjertos de carcinoma hepatocelular (HCCp) humano PLC/PFR/5 tratados mediante TKI258. -¦- es el Vehículo, |l 0 mililitros/kilogramo i
oralmente al día (p.o. qd), -B- es TKI258, 10j miligramos/kilogramo
oralmente al día (p.o. qd), — V— es 301 miligramos/kilogramo
oralmente al día (p.o. qd), ? es 50 miligramos/kilogramo oralmente al día (p.o. qd). i
En seguida se presenta una descripciójn por medio de los
Ejemplos. \
i
Ejemplo 1 ¡
Se establecen tumores HUH-7 medjiante la inyección subcutánea de 5 x 106 células en 100 microlitros Solución de Sal
Balanceada de Hank (HBSS) de Sigma que contjiene el 50 por ciento i
de Matriz de Membrana de Basamento (BD atrigel) en el flanco derecho de ratones sin pelo. La línea celular de hepatoma HUH-7 progenitora se deriva inicialmente a partir de un ¡carcinoma de hígado humano masculino. Las células HUH-7 se cultivajn en el medio RPMI 1640 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento, suero de caballo al 5 por ciento, L-glutamina | al 1 por ciento, y Penicilina/Estreptavidina al 1 por ciento. Los reactivos del cultivo celular se adquieren en BioConcept (Allschwil, Su'jza).
i
12 días después de la inyección de las céjulas tumorales, los i
volúmenes tumorales son de 138 ± 24 milímetros cúbicos. En este
I
tiempo (día 1 del estudio), se inicia el tratamientp con el compuesto I. Los animales se sacrifican después de 21 dijas de los tratamientos diarios consecutivos, 24 horas después de la administración del último compuesto. Los pesos corporales y los volúmenes tumorales
¡
se registran tres veces por semana. Los volúmenes tumorales se miden con el compás calibrador y se determinan de acuerdo con la fórmula: longitud x anchura x altura x tt / 6. En adición a presentar los cambios de los volúmenes tumorales durante el transcurso de los i
tratamientos, la actividad antitumoral se expresa como ??/?? % (cambio promedio del volumen tumoral de los animales tratados / cambio promedio del volumen tumoral de los animales de control) x
I
100. ¡
í
El compuesto I se formula medianté la dispersión del i
compuesto en agua y se pone en vórtex hasta que se obtiene una i
solución transparente. El compuesto se aplica diariamente mediante intubación oral forzada en la concentración de 10, 30 y 50 miligramos/kilogramo, equivalentes de base libre. Cada grupo contiene 8 animales. Los animales tratados con vehículo reciben una administración oral diaria de agua. Los volúmenes de aplicación en todos los experimentos fueron de 10 milil gramo.
Cuando sea aplicable, los datos se ¡presentan como el promedio ± SEM. Para todas las pruebas, el ni}el de significado se establece en p < 0.05. Para el incremento promejdio en el tamaño del tumor, se hacen comparaciones entre los grupos y el grupo de control con vehículo utilizando ANOVA de una vía, seguido por la prueba de Dunnett. El nivel de significado d I cambio del peso corporal dentro de un grupo entre el pri cipio y el final del experimento se determina utilizando una prueba-t emparejada. El significado de los cambios del peso corporal entre el grupo de tratamiento y el grupo de control con vehículo se determina con un ANOVA de una vía, seguido por la prueba de Dunnett. Los cálculos se llevan a cabo utilizando GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software Inc.).
La Figura 1 muestra la inhibición de| crecimiento tumoral dependiente de la dosis, la cual fue estadísticamente significativa en 30 y 50 miligramos/kilogramo, con % T/C de 75, 40 y 20, respectivamente. El tratamiento con estas dosis del compuesto fue bien tolerado, como se indica por un aumento ^n el peso corporal de los animales durante el transcurso del tratam ento, que fue similar para los grupos tratados con vehículo así como para los grupos tratados con el compuesto (Figura 2).
Ejemplo 2
PLC/PFR/5 se cultivan en un medio RPMI 1640¡ complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento, suero| de caballo al 5 por I
?
I
ciento, L-glutamina al 1 por ciento, y Penicilína/Estreptavidina al 1 por ciento. Los reactivos del cultivo celujlar se adquieren en
BioConcept (Allschwil, Suiza). j
i
14 días después de la inyección de las células tumorales, los volúmenes tumorales son de 145 ± 20 m cúbicos. En este
tiempo (día 1 del estudio), se inicia el tratamiento con el compuesto
I. Los animales se sacrifican después de 24 días de tratamientos diarios consecutivos, 24 horas después de la administración del último compuesto. Los pesos corporales y los l volúmenes tumorales se registran tres veces por semana. Los volúmenes tumorales se
i
miden con el compás calibrador y se determinan de acuerdo con la fórmula: longitud x anchura x altura x tt / 6. En adición a presentar
I
los cambios de los volúmenes tumorales durantk el transcurso de los tratamientos, la actividad antitumoral se expresa como ??/?? % (cambio promedio del volumen tumoral de los animales tratados / cambio promedio del volumen tumoral de los animales de control) x
100. ¡
El compuesto I se formula mediante! la dispersión del compuesto en agua, y
solución transparente.
intubación oral forza
miligramos/kilogramo,
contiene 8 animales. Los animales tratados con j/ehículo reciben una administración oral diaria de agua. Los volúmeries de aplicación en todos los experimentos son de 10 mililitros/kilogramo.
significado de los cambios del peso corporal entre el grupo de tratamiento y el grupo de control con vehículo,! se determina con un ANOVA de una vía, seguido por la prueba de bunnett. Los cálculos se llevan a cabo utilizando GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software
Inc.).
Figura 3 muestra la inhibición crecimiento tumoral dependiente de la dosis, que fue estadísticamente significativa en 50 miligramos/kilogramo, con % T/C de 67, 47 y 19, respectivamente. El tratamiento con estas dosis del compuesto n¿; tuvo ningún efecto significativo sobre el peso corporal, comparándose con el grupo tratado con vehículo (Figura 4).
Ejemplo 3
Un estudio de Dovitinib contra Sorafenib en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (HCC) como una primera línea de
tratamiento j
Diseño del estudio: Un estudio de múltiples centros, de selección aleatoria, en fase II, de etiqueta abierta, en la región del
Pacífico Asiático, para comparar la seguridad y eficacia del compuesto I contra sorafenib como el tratamiento de primera línea en los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado. Se seleccionarán de una manera aleatoria íiproximadamente 150 pacientes (proporción de 1:1). Los pacientes reciben el compuesto l o sorafenib hasta el progreso de la enfermedad o hasta que se presenten toxicidades inaceptables. Las evaluaciones de los tumores y el monitoreo de seguridad siguen el protocolo
Población de pacientes: Pacientes adultos con carcinoma
I
hepatocelular (HCC) avanzado que no son ele ibles, o que tuvieron el progreso de la enfermedad después de las jterapias quirúrgicas o locorregionales.
Objetivo primario: Efecto del tratamiejnto con el compuesto I contra el sorafenib en la sobrevivencia global.
Objetivo secundario: Evaluación de los dos grupos de tratamiento con respecto al tiempo hasta el progreso del tumor.
i
Tratamiento del estudio: Compuesto I jen 500 miligramos, 5 días con tratamiento / 2 días sin tratamientp, Sorafenib en 400 miligramos oralmente.
Ejemplo 4
Un estudio de selección aleatoria, doblej-ciego, con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad del mej(j>r cuidado de apoyo
í
contra el mejor cuidado de apoyo con placebo, en adultos con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado, después del fracaso del tratamiento con sorafenib. !
Diseño del estudio: Un estudio internacional de selección aleatoria en Fase II, doble-ciego, controlado por placebo, que compara la seguridad y eficacia del compuestjo I / mejor cuidado de
tratamiento con sorafenib. Se seleccionan de juna manera aleatoria aproximadamente 150 pacientes (proporción de 2:1) de acuerdo con ECOG (0 contra 1 ó 2). Los pacientes reciben <sl compuesto I / mejor cuidado de apoyo (BSC), o placebo / mejor cuidado de apoyo (BSC), hasta el progreso de la enfermedad, o hasia que se presentan toxicidades inaceptables. Las evaluaciones ¡ de los tumores, el
j
monitoreo de seguridad, y otros procedimientos del estudio deben seguir el programa definido por el protocolo. No se llevará a cabo ningún análisis interino.
Población de pacientes: Pacientes adjultos con diagnóstico histológicamente o citológicamente confirmado de carcinoma hepatocelular (HCC), cuya enfermedad progresó- mientras estaban en tratamiento o después del tratamiento con sorafenib.
í
Objetivo primario: Estimar el efecto d|el tratamiento con el compuesto I / mejor cuidado de apoyo (BSC) contra el placebo / mejor cuidado de apoyo (BSC), en la sobrevivencia global de los pacientes con carcinoma hepatocelular (Hcjc) avanzado, cuya enfermedad progresó mientras estaban en tratamiento o después del tratamiento con sorafenib, o que son intolerantes al sorafenib.
Objetivo secundario clave: Evaluar lojs dos grupos de tratamiento con respecto al tiempo hasta el progreso (TTP) (evaluación radiológica).
Criterios de exclusión clave: Los pacientes que han recibido cualquier tratamiento sistémico con los agentes de la investigación o con la terapia dirigida para el carcinoma hepatocelular (HCC) (excepto por el sorafenib).
I
Tratamiento del estudio: Compuesto (500 miligramos, 5 días con tratamiento / 2 días sin tratamiento]) / mejor cuidado de apoyo (BSC), Control se refiere al placebo / mfjor cuidado de apoyo (BSC) emparejados.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES uso de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-í4-metil-piperazin-1 1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona un tautómero de la misma o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un hidrato o un solvato de la misma, para la elaboración de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de carcinoma i hepatocelular o cáncer de hígado, en donde la j4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 l -quinolin-2-ona o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato de la misma, se utiliza cor o el único ingrediente activo. 2. La 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-m til-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o una sgl farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, para utilizarse en el tratamiento de carcinoma hepatocelular o cáncer de hígádo, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tautómero de la misma una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un ¡solvato de la misma, se utiliza como el único ingrediente activo. i 3. Un método para el tratamiento de seres humanos que padezcan de carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado, el cual ¡ comprende administrar al ser humano qiue necesite dicho tratamiento, una dosis de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin- 1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o de un tautómero de la 4. Una preparación farmacéutica para el tratamiento de carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado, la cual comprende la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)- 1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona o un tgutómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable o un h drato o un solvato de la misma, se utiliza como el único ingrediente activo. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimids zol-2-il]-1 H-quinolin- 2-ona de acuerdo con la reivindicación 2, ó el método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde se administra a un paciente una dosis semanal de 200 a 3,000 miligramos de ja 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-;1H-quinolin-2-ona o de un tautómero de la misma, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato. 6. El uso, el método, y la 4-amino-¡5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin|-2-ona de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la dosis semanal consiste en la administración de una dosis diaria de 500 miligramos durante 5 días, y ninguna administración durante dos días. 7. El uso de acuerdo con la reivir dicación 1, 5 ó 6, el método de acuerdo con la reivindicación 3, $ ó 6, ó la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona de acuerdo con la reivindicación 2, ó 6, y en donde el carcinoma hepatocelular (HCC) se selecciona a partir del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular (HCC) dje Barcelona en Etapa C, carcinoma hepatocelular (HCC) no res^ccionable, carcinoma hepatocelular (HCC) progresivo después de cirugía locorregional, un paciente de carcinoma hepatocelular (HCC) np elegible para cirugía o terapia o cirugía locorregional, o un iente de carcinoma hepatocelular (HCC) que tiene hipertensión síndrome de mano pie o reacción de piel de mano-pie. 8. El uso, el método, ó la 4-amino 5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolir|-2-ona de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el síndron e de mano-pie o la reacción de piel de mano-pie, se presentó bajo otra terapia del paciente. 9. El uso, o el método, o la 4-amino-| 5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin| -2-ona de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la otra terapia fue con sorafenib. uso, o el método, o la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil piperazin-1 -íl)-1 H-bencimídazol-2-il]-1 H-quinolin 2-ona de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde el paciente es intolerante a otro tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC)' o es intolerante sorafenib, o no responde a otro tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC) o al sorafenib, o e,s refractario a otro tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC) o al sorafenib. 11. El uso, o el método, o la 4-aminó|-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolijn-2-ona de acuerdo con la reivindicación 7, en donde los placientes tienen una sobrevivencia global media superior o igual a 11 meses. 12. El uso, o el método, o la 4-amino]-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde la so revivencia media es superior a 12 meses. 13. El uso, o el método, o la 4-aminof5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la sobrevivencia media es superior a 13 meses. 14. El uso, o el método, o la 4-a 5-fluoro-3-[6-(4-metil- piperazin-1 - il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona de acuerdo con la reivindicación 8, 9 ó 10, en donde los ¡pacientes tienen una sobrevivencia global media superior o igual a 6 jmeses. 15. El uso, o el método, o la 4-amino-l5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 - il)-1H-bencimidazol-2-¡l]-1 H-quinolin|-2-ona de acuerdo con la reivindicación 14, en donde los pacientes tienen una sobrevivencia global media superior o igual a 7 meses. 16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, y 5 a 15, el método de acuerdo con! cualquiera de las reivindicaciones 3, y 5 a 15, o la 4-aminoj-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinoli -2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5 a 15, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 ~il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona como el único ingrediente, está en la forma de la sal de lactato.
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