JP2013525291A - 肝がんの治療に使用するための有機化合物 - Google Patents

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Abstract

肝細胞癌または肝がんの治療に使用する医薬組成物の製造のための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体、または水和物もしくは溶媒和物の使用。

Description

本発明は、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）もしくは肝がん（liver cancer）（ＨＣＣ）または肝がんの治療に使用する医薬組成物の製造のための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物もしくはその溶媒和物の使用、肝細胞癌または肝がんの治療における４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの使用に関する。
肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝がんの管理は重要な問題である。ＨＣＣの発症および進行は、血管新生に左右されるところが大きい。ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ならびにこれらの受容体が、ＨＣＣの新血管形成に関与する。ＨＣＣにおいて、ＦＧＦＲ３（線維芽細胞増殖因子受容体３）の過剰発現が報告されている。
現在のところ、進行ＨＣＣ患者にとって治療選択肢は限られている。これまでＨＣＣ用に承認された治療はただ１つ、すなわちソラフェニブしかない。したがって、患者にも医師にも、明らかに代替治療が欠如している。特に、切除不能なＨＣＣの患者、手術に不適格な患者、局所手術に不適格な患者、または手術後に疾患進行に直面した患者にとって欠如している。前記患者にはもはや代替療法はない状況である。ソラフェニブには利点があるにもかかわらず、患者の全生存期間の中央値は１年を超えない。切除不能なＨＣＣの患者では、第一選択としてソラフェニブで治療した場合の全生存期間の中央値は１０．７か月であり（Llovet et al, N Engl J Med; 2008, 359: 378-390）、アジア太平洋地域のＨＣＣ患者では全生存期間の中央値がさらに短く、６．５か月であった（Cheng et al, 2009, Lancet Oncol 10: 25-34）。ソラフェニブ治療を受けて進行した進行ＨＣＣ患者には、承認された効果的な治療がない。公表データによると、第二選択治療として、たとえば手術後にソラフェニブ治療を受けながら、またはその後に進行したＨＣＣ患者では、全生存期間の中央値が約５か月と推測される。さらに、この治療に伴う副作用、たとえば高血圧症および手足症候群（ＨＦＳ）または手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）などを、可能なときにモニターし、管理する必要がある。
したがって、高死亡率および高罹患率を示すこの患者母集団に一層有効な全身療法は、アンメットメディカルニーズである。
今回、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物が、肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝がんの動物モデルにおいて腫瘍体積を効果的に減少させたため、これらの問題を解決しうること、したがって、ＨＣＣまたは肝がんの新たな治療選択肢を提供することがわかった。前記治療は、従来は治療が欠如していた、またはかかる治療選択肢が欠如していたカテゴリーの患者に対して、さらなる治療選択肢の提供を可能にするため、有利である。たとえば、一部の患者は、現在承認されている治療法、たとえばソラフェニブでの治療を不適にする基礎症状があるため、そのような治療を受けることができない場合があった。たとえば、承認薬では難治性の、または承認薬に無反応性のＨＣＣに罹患している患者、および／または非忍容性の患者もしくは一部の副作用を発現する可能性のある患者、たとえば高血圧の患者、他の薬物、たとえばソラフェニブ治療によって手足症候群（ＨＦＳ）または手足皮膚反応（ＨＦＳＲ）を発症している患者などである。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物は、式Ｉに示す構造を有する。
Figure 2013525291
式Ｉの化合物は、チロシン受容体型キナーゼ（ＲＴＫ）など、種々のプロテインキナーゼを抑制する。したがって、式Ｉの化合物およびその塩は、血管新生を抑制し、増殖性疾患、たとえば肝細胞癌または肝がんを治療するのに有用である。この化合物および一乳酸塩を含むその塩の調製は、米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号、第７，３３５，７７４号および第７，４７０，７０９号と、米国特許出願第１０／９８２，７５７号、第１０／９８２，５４３号および第１０／７０６，３２８号と、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２７９２６およびＷＯ２００９／１１５５６２とに記載されており、これらの各々の内容全体を参照によって本願明細書に組み込む。
式Ｉの化合物の一乳酸塩は、たとえば一水和物形態および無水物形態を含む、種々の多形で存在する。多形とは、同じ組成の物質（その水和物および溶媒和物を含む）が異なる格子配列に結晶化する場合に出来るものであり、その結果、特定の結晶形態に特有の、異なる熱力学特性および物理特性が生じる。
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生における細胞増殖および分化、成体組織の再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。増殖因子またはサイトカインとして知られるポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。シグナル伝達ＲＴＫは、受容体の細胞外ドメインでリガンド結合および立体構造の変化に関与し、その結果、二量体化する。リガンドがＲＴＫに結合すると、受容体は特異的なチロシン残基でトランスリン酸化し、続いて細胞質内基質をリン酸化するために触媒ドメインを活性化する。
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼを抑制する。チロシンキナーゼは、以下のものでもよいが、これらに限定されない。Ｃｄｃ２キナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ）、Ｆｙｎ（ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ）、Ｌｃｋ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子受容体または肥満細胞増殖因子受容体）、ｐ６０ｓｒｃ（ラウス肉腫ウィルスのｖ−ｓｒｃ癌遺伝子と本来同定されたチロシンキナーゼ）、ｃ−ＡＢＬ（アデルソン（Adelson）白血病ウイルスから元来単離された癌遺伝子産物を意味するチロシンキナーゼ）、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα（血小板由来増殖因子受容体α）、ＰＤＧＦＲβ（血小板由来増殖因子受容体β）、ＦＧＦＲ３（線維芽細胞増殖因子受容体３）、ＦＬＴ−３（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３）、またはＴｉｅ−２（ｌｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ）。一部の実施形態においては、チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、ＬｃｋまたはＴｉｅ−２である場合もあり、チロシンキナーゼがｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、またはＦＬＴ−３である。
ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらには、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅ受容体サブファミリーが含まれる。クラスＩＩＩＲＴＫには、血管内皮細胞増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）および血管内皮細胞増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ−３）が含まれる。
本発明は、肝細胞癌または肝がん、たとえば進行肝細胞癌、バルセロナのＨＣＣステージＣの治療に使用する医薬組成物の製造のための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくはその互変異性体、またはこれらの混合物、もしくは薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。この治療は、たとえば高血圧症のあるＨＣＣ患者、たとえば別の治療、たとえばソラフェニブ治療を受けて手足症候群または手足皮膚反応を発症した、または発症するＨＣＣ患者、切除不能なＨＣＣの患者、手術に不適格な患者、局所手術に不適格な患者、もしくは、たとえば上記の任意の治療の後で疾患進行に直面した患者、または別のＨＣＣもしくは肝がん療法に非忍容性または耐性の患者、たとえばソラフェニブに耐性のＨＣＣの患者もしくはソラフェニブに無反応なＨＣＣの患者またはソラフェニブに非忍容性の患者におけるものである。
実際に、治療的処置（therapeutic treatment）に伴う副作用は患者の苦痛を強め、一部の患者は、治療を受けたがらない場合さえある。たとえば手足症候群があると、手足症候群の悪化を防ぐために、化学療法治療を中断、または用量を調整、たとえば低減する必要のある場合があり、患者のＨＨＣの状態はもはや適切に制御されなくなる。さらに、副作用をモニターし、管理するために追加のコストがかかる。
本発明によれば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくは薬学的に許容されるその塩もしくはその互変異性体、またはこれらの混合物を、ＨＣＣに対して唯一の活性物質として使用する。
本発明は、肝細胞癌または肝がんの治療に使用するための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体、または水和物もしくは溶媒和物をさらに提供する。本発明によれば、化合物Ｉは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体、または水和物もしくはその溶媒和物を指し、たとえば４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体、たとえばその乳酸塩形態を指す。
いくつかの実施形態において、本発明は、肝細胞癌または肝がんに罹患しているヒトの治療方法に関し、この方法は、かかる治療を必要としている前記ヒトに、一定の用量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む、肝細胞癌または肝がんの治療用医薬製剤を提供する。
人種、年齢、個人の状態、投与方法、および当該臨床像によって、有効用量、たとえば週間用量約２００〜３０００ｍｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体、または水和物もしくは溶媒和物を、たとえば一週につき２５００ｍｇの用量でヒトに投与する。前記投与は、たとえば以下のように行うことができる。この用量を患者が週５日で摂取し、その後２日は患者が治療を受けない。本発明によれば、化合物Ｉまたはその互変異性体は、週間用量２５００ｍｇで患者に投与することができる。たとえば患者に式Ｉの化合物５００ｍｇを５日間投与し、その後２日は治療をしない。たとえば１日量は、２５０ｍｇの単回用量の２回分として投与することができる。
本発明は、肝細胞癌または肝がんに罹患しているヒトに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を、対象のヒトに、週に約１回またはこれより頻回で投与する方法をさらに提供する。
本発明は、ＨＣＣの患者母集団において全生存期間の中央値を改善するために使用する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体、またはこれらの混合物、または水和物もしくはその溶媒和物を提供する。その場合、前記患者母集団において、全生存期間の中央値は少なくとも１１か月以上、１２か月以上、１３か月以上であり、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたは薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体またはこれらの混合物、または水和物もしくはその溶媒和物が、前記患者に、経口で、５００ｍｇの用量で、週５日投与／２日中止のスケジュールで投与され、たとえば前記患者は、たとえば、手術または局所療法に不適格である、または手術もしくは局所療法後に疾患進行のあった患者、バルセロナのＨＣＣステージＣの患者、切除不能なＨＣＣの患者、高血圧症および／またはＨＦＳもしくはＨＦＳＲを有するＨＣＣ患者である。
ＴＫＩ２５８による、ＨＵＨ７ヒトＨＣＣ異種移植片のｉｎ ｖｉｖｏ抑制を示す。
Figure 2013525291
 はビヒクル１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄ（経口で１日１回投与）であり、
Figure 2013525291
 はＴＫＩ２５８ １０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄである。
ＴＫＩ２５８で治療した、ＨＵＨ７ヒトＨＣＣ異種移植片をもつ動物の体重を示す。
Figure 2013525291
 はビヒクル１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 はＴＫＩ２５８ １０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄである。
ＰＬＣ／ＰＦＲ／５ヒトＨＣＣ異種移植片のｉｎ ｖｉｖｏ抑制を示す。
Figure 2013525291
 はビヒクル１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 はＴＫＩ２５８ １０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄである。
ＴＫＩ２５８で治療した、ＰＬＣ／ＰＦＲ／５ヒトＨＣＣ異種移植片をもつ動物の体重を示す。
Figure 2013525291
 はビヒクル１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 はＴＫＩ２５８ １０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄであり、
Figure 2013525291
 は５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．ｑｄである。
以下は例としての記載である。
ヌードマウスの右側腹部に、５０％基底膜マトリックス（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を含有するＳｉｇｍａのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）１００μl中５×１０６個の細胞を皮下注射することによって、ＨＵＨ−７腫瘍を形成する。ＨＵＨ−７ヘパトーマ（hepatoma）親細胞株は、本来男性のヒト肝癌（liver carcinoma）に由来する。ＨＵＨ−７細胞を、１０％ウシ胎仔血清、５％ウマ血清、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペネシリン（Penecyllin）／ストレプトアビジンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地中で培養する。細胞培養試薬は、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ（アルシュヴィル、スイス）から購入する。
腫瘍細胞の注射から１２日後、腫瘍体積は１３８±２４ｍｍ３である。この時点で（試験１日目）化合物Ｉでの治療を始める。２１日連続で毎日治療した後で、最後の化合物投与の２４時間後に、動物を安楽死させる。体重および腫瘍体積を週３回記録する。腫瘍体積は、ノギスで測定し、長さ×幅×高さ×π／６の式によって求める。治療期間中、腫瘍体積の変化を表示することに加え、抗腫瘍活性を、ΔＴ／ΔＣ％（治療した動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平均変化量）×１００として表す。
化合物Ｉは、これを水中に分散させて処方し、透明な溶液が得られるまでボルテックスする。化合物を、毎日１０、３０および５０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基等価量の濃度で、強制経口投与によって適用する。各群は動物８匹からなる。ビヒクル処置の動物には、毎日水を経口投与する。すべての実験において、適用容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。
適用可能な場合、データは、平均±ＳＥＭとして表示する。すべての検定について、有意水準をｐ＜０．０５に設定する。腫瘍サイズの平均増加値については、各群とビヒクル対照群との間の比較を、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて行う。実験開始から終了までの群内での体重変化の有意水準を、対応のあるｔ検定を用いて求める。治療群とビヒクル対照群との間での体重変化の有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定で求める。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用して計算を行う。
図１は、腫瘍増殖の用量依存的抑制を示し、それぞれ％Ｔ／Ｃが７５、４０および２０で、３０および５０ｍｇ／ｋｇが統計学的に有意であった。これらの用量の化合物での治療は、治療期間中の体重の増加で示した通り、忍容性が高かった。体重増加は、ビヒクル処置動物群も、化合物治療動物群も類似していた（図２）。
雌のヌードマウスの右側腹部に、５０％基底膜マトリックス（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を含有するＳｉｇｍａのハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）１００μl中５×１０６個の細胞を皮下注射することによって、ＰＬＣ／ＰＦＲ／５腫瘍を形成する。ＰＬＣ／ＰＦＲ／５細胞癌親細胞株は、本来肝癌の男性患者に由来する。ＰＬＣ／ＰＦＲ／５細胞を、１０％ウシ胎仔血清、５％ウマ血清、１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペネシリン（penecyllin）／ストレプトアビジンを添加したＲＰＭＩ １６４０培地中で培養する。細胞培養試薬は、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ（アルシュヴィル、スイス）から購入する。
腫瘍細胞の注射から１４日後、腫瘍体積は１４５±２０ｍｍ３である。この時点で（試験１日目）化合物Ｉでの治療を始める。２４日連続で毎日治療した後で、最後の化合物投与の２４時間後に、動物を安楽死させる。体重および腫瘍体積を週３回記録する。腫瘍体積は、ノギスで測定し、長さ×幅×高さ×π／６の式によって求める。治療期間中腫瘍体積の変化を表示することに加え、抗腫瘍活性を、ΔＴ／ΔＣ％（治療した動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平均変化量）×１００として表す。
化合物Ｉは、これを水中に分散させて処方し、透明な溶液が得られるまでボルテックスする。この化合物を、毎日１０、３０および５０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基等価量の濃度で、強制経口投与によって適用する。各群は動物８匹からなる。ビヒクル処置の動物には、毎日水を経口投与する。すべての実験において、適用容量は１０ｍｌ／ｋｇである。
適用可能な場合、データは、平均±ＳＥＭとして表示する。すべての検定について、有意水準をｐ＜０．０５に設定する。腫瘍サイズの平均増加値については、各群とビヒクル対照群との間の比較を、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて行う。実験開始から終了までの群内での体重変化の有意水準を、対応のあるｔ検定を用いて求める。治療群とビヒクル対照群との間での体重変化の有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定で求める。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用して計算を行う。
図３は、腫瘍増殖の用量依存的抑制を示し、それぞれ％Ｔ／Ｃが６７、４７および１９で、５０ｍｇ／ｋｇが統計学的に有意であった。これらの用量の化合物での治療は、ビヒクル処置群と比較した際に、体重に有意な効果はなかった（図４）。
肝細胞癌（ＨＣＣ）の成人患者における第一選択治療としてのドヴィティニブ（Dovitinib）対ソラフェニブの試験
試験計画 進行ＨＣＣの患者における第一選択治療として、化合物Ｉ対ソラフェニブの安全性および有効性を比較するための、アジア太平洋地域での、無作為化・第ＩＩ相・非盲検・多施設試験。患者約１５０人が無作為抽出される予定である（１：１の比）。患者は化合物Ｉまたはソラフェニブを、疾患が進行または容認不能な毒性が発現するまで投与される。腫瘍評価、安全性モニタリングはプロトコルに従う。
患者母集団：手術または局所療法に不適格である、または手術もしくは局所療法後に疾患進行のあった進行ＨＣＣの成人患者。
主要目的：全生存期間に対する化合物Ｉ対ソラフェニブの治療効果。
副次的目的：腫瘍の無増悪期間についての２つの治療群の評価。
試験治療：化合物Ｉ５００ｍｇ、５日投与／２日中止、ソラフェニブ４００ｍｇ経口。
ソラフェニブ治療が不成功であった進行ＨＣＣの成人における、最善の支持療法（best supportive care）の併用対プラセボと最善の支持療法との併用の有効性および安全性を評価するための、無作為化、二重盲検プラセボ試験
試験計画 以前ソラフェニブで治療を受け、ソラフェニブ治療中または後に疾患が進行した進行ＨＣＣの患者において、化合物Ｉ／ＢＳＣ対プラセボ／ＢＳＣの安全性および有効性を比較する、無作為化・第ＩＩ相・二重盲検・プラセボ対照・国際的試験。患者約１５０人がＥＣＯＧ（０対１または２）に従って無作為抽出される（２：１の比）。患者は化合物Ｉ／ＢＳＣまたはプラセボ／ＢＳＣを、疾患が進行または容認不能な毒性が発現するまで投与される。腫瘍評価、安全性モニタリングおよび他の試験手順は、プロトコルが規定したスケジュールに当然従う。中間解析を実施する予定はない。
患者母集団：組織学的または細胞学的にＨＣＣと確定診断され、ソラフェニブ治療中または後に疾患が進行した成人患者。
主要目的：ソラフェニブ治療中またはその後疾患が進行した、またはソラフェニブに非忍容性である、進行ＨＣＣの患者における、全生存期間に対する化合物Ｉ／ＢＳＣ対プラセボ／ＢＳＣの治療効果を評価すること。
重要な副次的目的：無増悪期間（ＴＴＰ）について２つの治療群を評価すること（放射線学的評価）。
重要な除外基準：任意の、ＨＣＣの、治験薬での全身治療または標的療法（ソラフェニブを除く）を受けたことのある患者。
試験治療：化合物Ｉ（５００ｍｇ、５日投与／２日中止）／ＢＳＣ、対照は対応するプラセボ／ＢＳＣを指す。

Claims (16)

  1. ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、肝細胞癌または肝がんの治療に使用する医薬組成物の製造のための、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
  2. ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、肝細胞癌または肝がんの治療に使用するための４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物。
  3. 肝細胞癌または肝がんに罹患しているヒトの治療方法であって、かかる治療を必要としている前記ヒトに、一定の用量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を投与することを含み、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、方法。
  4. ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンもしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含み、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、肝細胞癌または肝がんの治療用医薬製剤。
  5. 週間用量２００〜３０００ｍｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物が患者に投与される、請求項１に記載の使用、請求項２に記載の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、または請求項３に記載の方法。
  6. 前記週間用量が、１日量５００ｍｇの５日間投与と２日間無投与とからなる、請求項５に記載の使用、方法、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  7. ＨＣＣが、バルセロナのＨＣＣステージＣ、切除不能なＨＣＣ、局所手術後の進行性ＨＣＣ、手術または局所療法もしくは局所手術に不適格なＨＣＣ患者、あるいは高血圧症および／または手足症候群もしくは手足皮膚反応を有するＨＣＣ患者からなる群から選択される、請求項１、５もしくは６に記載の使用、請求項３、５もしくは６に記載の方法、または請求項２、５もしくは６に記載の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  8. 前記手足症候群または手足皮膚反応が、前記患者の別の治療法の下で発生したものである、請求項７に記載の使用、方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  9. 前記別の治療法がソラフェニブであった、請求項８に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  10. 前記患者が、別のＨＣＣ治療に非忍容性であるもしくはソラフェニブに非忍容性である、または別のＨＣＣ治療もしくはソラフェニブに無反応性である、または別のＨＣＣ治療もしくはソラフェニブでは難治性である、請求項５または６に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  11. 前記患者の全生存期間の中央値が１１か月以上である、請求項７に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  12. 前記生存期間の中央値が１２か月を超える、請求項１１に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  13. 前記生存期間の中央値が１３か月を超える、請求項１２に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  14. 前記患者の全生存期間の中央値が６か月以上である、請求項８、９または１０に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  15. 前記患者の全生存期間の中央値が７か月以上である、請求項１４に記載の使用または方法または４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン。
  16. 唯一の成分としての４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンが乳酸塩形態である、請求項１および５から１５のいずれか一項に記載の使用、請求項３および５から１５のいずれか一項に記載の方法、または請求項２および５から１５のいずれか一項に記載の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、請求項４に記載の医薬組成物。
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