TW202404661A - 用於治療癌症的組合療法 - Google Patents
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Abstract
本揭露包括用於治療前列腺癌之方法、藥物組成物和套組，其中將AZD5305和恩雜魯胺組合給予有需要的受試者。
Description
本揭露關於在有需要的患者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法。
前列腺癌係男性第二常見的癌症。2020年，前列腺癌在全世界造成估計375,304人死亡，其為男性第五大癌症死亡原因，並占男性癌症總死亡人數的6.8%（Sung 2021）。
用雄性素剝奪療法（ADT）（如促黃體素釋放素（LHRH）類似物或睪丸切除術）治療前列腺癌通常在初始的時候對控制轉移性疾病有效。然而，患者不可避免地從對雄性素具有敏感性發展為去勢抵抗性表現型，該表現型與總死亡率的90%相關（Scher 2015）。
最近批准的幾種新激素藥劑（NHA）顯著改變了患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者之治療前景，並且NHA現在被認為是mCRPC和轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）兩種情況下的護理標準（Mohler 2019，Parker 2020）。
醋酸阿比特龍酯和恩雜魯胺兩者與ADT的組合均表明無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的穩健改善，並在CRPC患者中顯示出至細胞毒性化療起始的時間顯著延長（Beer 2014，Ryan 2013）。
另外，最近的數據已經證明了NHA在mHSPC患者中的益處。與單獨的ADT相比，醋酸阿比特龍酯加強體松和ADT藉由進一步延長OS並延遲化療和後續療法的起始而表現出顯著的生存益處（Fizazi 2019）。相比於安慰劑加ADT，恩雜魯胺加ADT顯著降低了放射學進展或死亡的風險，並降低了PSA進展、新的抗腫瘤療法的起始、首次有症狀的骨骼事件、去勢抵抗性和疼痛進展的風險（Armstrong 2019）
正在進行mHSPC患者中的III期試驗以評價達洛魯胺與標準ADT的組合（ARANOTE，NCT04736199）。
已證明與單獨的醋酸阿比特龍酯相比，向醋酸阿比特龍酯加ADT添加奧拉帕尼（PARP1/PARP2抑制劑）改善了以下兩者的放射學無進展生存期（rPFS）：之前接受過多西紫杉醇的患有mCRPC的男性（Clarke 2018）以及未接受過先前系統療法線的那些，不考慮同源重組修復基因突變（HRRm）狀態（阿斯利康公司（AstraZeneca）新聞稿，2021年9月24日）。
據預期，奧拉帕尼（PARP1/PARP2抑制劑）與恩雜魯胺的組合使用無法取得成功，因為恩雜魯胺係強CYP3A4誘導劑（Gibbons 2015），而奧拉帕尼係CYP3A4的底物（Dirix 2016），因此在多劑量情況下恩雜魯胺與奧拉帕尼的共同投與將顯著減少患者中的奧拉帕尼暴露。
雖然轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）（包括轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以及轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC））的治療取得了很大進展，但許多患有此類癌症的患者都帶著不可治癒的疾病生活。因此，重要的是繼續為患有不可治癒的癌症的患者尋找新的治療。
在一些實施方式中，揭露了一種在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在該方法中，該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，以及ii) AZD5305或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述藥物，該藥物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
在上面的實施方式中，轉移性前列腺癌可為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
在一些實施方式中，揭露了一種藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了套組（kit），該套組包含：第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽；第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽；以及用於組合使用該第一藥物組成物和該第二藥物組成物的說明書。
與目前的單一療法或組合療法相比，AZD5305與恩雜魯胺的組合可以導致更少的副作用或者更有效。這可能是由於AZD5305係選擇性PARP1抑制劑。「選擇性PARP1抑制劑」意指對PARP1相對於PARP家族的其他成員（如PARP2、PARP3、PARP5a和PARP6）具有更高選擇性的PARP酶的抑制劑。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有選擇性。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有大於5 : 1的選擇性。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有大於10 : 1的選擇性。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有大於100 : 1的選擇性。
在一些實施方式中，揭露了一種在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在該方法中，該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，揭露了一種選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽。
術語「AZD5305」係指以下化合物，其具有化學名5‑{4-[(7-乙基-6-側氧基‑5,6-二氫‑1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}‑N‑甲基吡啶-2-甲醯胺以及下面示出的結構：
AZD5305係強效且具有選擇性的PARP1抑制劑和PARP1-DNA捕獲劑，具有優異的體內功效。AZD5305對PARP1相對於其他PARP家族成員具有高度選擇性，其在臨床前種類中具有良好的次級藥理學和物理化學特性以及優異的藥物動力學，並且在體外對人骨髓前驅細胞的影響減少。
AZD5305的合成描述於Johannes 2021中和WO 2021/013735中，將該等文獻的內容特此藉由引用以其全文併入。在一些實施方式中，向受試者投與游離鹼AZD5305。在一些實施方式中，向受試者投與AZD5305的藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，向受試者投與結晶AZD5305或AZD5305的藥學上可接受的鹽。
術語「恩雜魯胺」係指以下化合物，化學名為4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，結構如下所示：
。
恩雜魯胺係阻斷AR傳訊途徑中的幾個步驟的強效AR（雄性素受體）傳訊抑制劑。恩雜魯胺競爭性地抑制雄性素與AR的結合，抑制活化的受體的核轉位，並抑制活化的AR與DNA的締合，甚至在AR過度表現的情況下以及在對抗雄性素類藥具有抗性的前列腺癌細胞中。恩雜魯胺治療減少前列腺癌細胞的生長，並可誘導癌細胞死亡和腫瘤消退。恩雜魯胺被指示用於治療臨床上尚未指示化療的、ADT失敗後無症狀或有輕度症狀的、患有mCRPC的成年男性，以及用於治療患有mCSPC的患者。
恩雜魯胺的合成描述於US7709517中，該文獻的內容藉由引用以其全文特此併入。在一些實施方式中，向受試者投與游離鹼恩雜魯胺。在一些實施方式中，向受試者投與恩雜魯胺的藥學上可接受的鹽。
用語「藥物組成物」包括含有活性成分和藥學上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑的組成物，其中該活性成分係AZD5305或其藥學上可接受的鹽、或恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。用語「藥學上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑」包括如由熟悉該項技術者所確定的，在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏響應或其他問題或併發症的化合物、材料、組成物和/或劑型。在一些實施方式中，藥物組成物係固體劑型，如膠囊、片劑、顆粒、粉劑或小袋。在一些實施方式中，藥物組成物係以下形式：一或多種水性或非水性無毒腸胃外可接受的緩衝液系統、稀釋劑、助溶劑、共溶劑或載劑中的無菌可注射溶液。無菌可注射製劑也可為無菌可注射水性或油性懸浮液或在非水性稀釋劑、載劑或共溶劑中的懸浮液，其可以根據已知程序利用一或多種適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製。藥物組成物可為用於靜脈（iv）推注/輸注的溶液，或者用緩衝液系統與或不與其他賦形劑一起重構的凍乾系統（單獨的或與賦形劑一起）。凍乾的冷凍乾燥材料可以由非水溶劑或水溶劑製備。劑型也可為進一步稀釋用於後續輸注的濃縮物。
用語「治療（treat、treating和treatment）」包括降低或抑制受試者中與PARP-1、AR或轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）相關的酶或蛋白質活性，緩解受試者中轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的一或多個症狀，或減慢或延遲受試者中轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的進展。用語「治療」還包括減少或抑制受試者中腫瘤的生長或癌性細胞的增殖。
用語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」包括生物活性或過程的基線活性的降低。
術語「受試者」包括溫血哺乳類動物，例如靈長類動物、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，受試者係靈長類動物，例如人。在一些實施方式中，受試者患有轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。
用語「治療有效量」包括AZD5305的量和恩雜魯胺的量，二者的量將一起引起受試者中的生物或醫學響應，例如，與PARP1、AR或癌症相關的酶或蛋白質活性的降低或抑制；轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的症狀的緩解；或轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的進展的減慢或延遲。在一些實施方式中，用語「治療有效量」包括在受試者中一起有效地至少部分減輕、抑制和/或緩解轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），或抑制PARP1或AR，和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的增殖的AZD5305和恩雜魯胺之量。
在一些實施方式中，揭露了一種在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在該方法中，該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，以及ii) AZD5305或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述藥物，該藥物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，在治療週期中分開地、順序地或同時地投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽以及恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，在治療週期中連續地投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽，並且也在該治療週期中連續地投與恩雜魯胺或藥學上可接受的鹽。
術語「連續」或「連續地」係指在不停止或不中斷（即無空白日）的情況下以規律的時間間隔投與治療劑，例如AZD5305。「空白日」意指不投與治療劑的一天。
如本文所用的「週期」、「治療週期」或「給藥時間表」係指按規律的時間表重複的組合治療的時間段。例如，可以給予治療一週、兩週或三週，其中以協調的方式投與AZD5305和恩雜魯胺。在一些實施方式中，治療週期係約1週至約3個月。在一些實施方式中，治療週期係約5天至約1個月。在一些實施方式中，治療週期係約1週至約3週。在一些實施方式中，治療週期係約1週、約10天、約2週、約3週、約4週、約2個月或約3個月。
在一些實施方式中，在一或多個治療週期（例如療程）中，向人受試者投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽以及恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。「療程」包含多個治療週期，可以按規律的時間表重複該等治療週期，或根據監測的患者的疾病進展將該等治療週期調整為逐漸減少的時間表。例如，在療程開始時（例如，當患者被第一次診斷時），患者的治療週期可以具有較長的治療時間段和/或較短的休息時間段，並且隨著癌症開始緩和，延長休息時間段，由此增加一個治療週期的長度。在整個療程中，技術者可以基於患者的疾病進展、治療耐受性和預後來確定並且調整治療週期中用於治療和休息的時間段、治療週期數和療程的時間長度。在一些實施方式中，該方法包括1至10個治療週期。在一些實施方式中，該方法包括2至8個治療週期。
在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽在7天的治療前週期中投與7天，然後在28天的治療週期中投與28天，並且恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽在28天的治療週期中投與28天。
在一些實施方式中，口服投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽係片劑劑型。在一些實施方式中，以每天高達約60 mg（例如，高達約5 mg、高達約10 mg、高達約15 mg、高達約20 mg、高達約25 mg、高達約30 mg、高達約35 mg、高達約40 mg、高達約45 mg、高達約50 mg、高達約55 mg或高達約60 mg AZD5305）的劑量投與AZD5305。在一些實施方式中，每天一次（QD）投與AZD5305。在一些實施方式中，以約10 mg QD、約15 mg QD、約20 mg QD、約25 mg QD、約30 mg QD、約35 mg QD、約40 mg QD、約45 mg QD、約50 mg QD、約55 mg QD或約60 mg QD的劑量投與AZD5305。
在一些另外的實施方式中，以每天高達約140 mg（例如，高達約80 mg、高達約90 mg、高達約100 mg、高達約110 mg、高達約120 mg或高達約140 mg AZD5305）的劑量投與AZD5305。在一些另外的實施方式中，以約80 mg QD、約90 mg QD、約100 mg QD、約110 mg QD、約120 mg QD或約140 mg QD的劑量投與AZD5305。
在一些實施方式中，口服投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽係片劑劑型。在一些實施方式中，恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽係膠囊劑型。在一些實施方式中，以約160 mg的劑量每天一次（QD）口服投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，160 mg的劑量包含四個40 mg膠囊、四個40 mg片劑或兩個80 mg片劑。
在一些實施方式中，AZD5305和恩雜魯胺在空腹下一起服用，在服用前兩小時和服用後一小時不進食。
在一些實施方式中，揭露了一種藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽存在於單個劑型中。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽存在於分開的劑型中。
在一些實施方式中，揭露了套組，該套組包含：第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽；第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽；以及用於組合使用該第一藥物組成物和該第二藥物組成物的說明書。
轉移性前列腺癌係指已擴散或轉移到身體另一部位的前列腺癌。
激素敏感性前列腺癌（HSPC）係指生長受雄性素水平降低或受抑制雄性素作用抑制的癌症。
去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）係指甚至當體內雄性素水平極低或檢測不到時仍繼續生長的前列腺癌。
轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）係指已擴散或轉移到身體另一部位並且生長受雄性素水平降低或受抑制雄性素作用抑制的前列腺癌。
轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）係指已擴散或轉移到身體另一部位並且甚至當體內雄性素水平極低或檢測不到時仍繼續生長的前列腺癌。
在一些實施方式中，可以並行投與促黃體素釋放素（LHRH）促效劑或拮抗劑治療，尤其是如果患者未經歷睪丸切除術或被膜下睪丸切除術。LHRH促效劑包括亮脯利特/亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、組氨瑞林和布舍瑞林。LHRH拮抗劑包括地加瑞克、瑞格列克、比卡魯胺、氟他胺和醋酸環丙孕酮。這樣的另外的治療可以按目前的護理標準給藥。
不希望受理論的束縛，AZD5305和恩雜魯胺的組合可為有益的，因為PARP1除了在DNA修復中的作用外，還是AR驅動的AR靶標的基因表現的正共調節物。（Schiewer 2012；Schiewer和Knudsen 2014）。因此，AZD5305應進一步使雄性素受體途徑失活，從而增強恩雜魯胺的作用。
另外，已證明新的激素藥劑（NHA）藉由抑制AR傳訊來誘導HRR缺陷表現型（Asim 2017；Goodwin 2013；Li 2017；Polkinghorn 2013；Tarish 2015）。在前列腺癌中發現同源重組修復基因轉錄物和蛋白質水平響應於AR傳訊的增強而上調，並且在存在功能性AR傳訊的情況下觀察到放射抗性增加，同時在NHA處理的細胞和腫瘤活組織檢查中見到HRR基因表現降低。因此，不希望受理論的束縛，NHA對HRR缺陷表現型的誘導將導致對AZD5305（選擇性PARP-1抑制劑）的敏感性增加。
在一些實施方式中，治療的前列腺癌可以缺乏同源重組（HR）依賴性DNA DSB修復活性。HR依賴性DNA DSB修復途徑經由同源機制修復DNA中的雙股斷裂（DSB），以重新形成連續的DNA螺旋（Khanna和Jackson 2001）。HR依賴性DNA DSB修復途徑的組分包括但不限於ATM（NM_000051）、RAD51（NM_002875）、RAD51L1（NM_002877）、RAD51C（NM_002876）、RAD51L3（NM_002878）、DMC1（NM_007068）、XRCC2（NM_005431）、XRCC3（NM_005432）、RAD52（NM_002879）、RAD54L（NM_003579）、RAD54B（NM_012415）、BRCA1（NM_007295）、BRCA2（NM_000059）、RAD50（NM_005732）、MRE11A（NM_005590）和NBS1（NM_002485）。HR依賴性DNA DSB修復途徑中涉及的其他蛋白質包括調節因子如EMSY（Hughes-Davies 2003）。HR組分也描述於Wood 2001中。
HR依賴性DNA DSB修復有缺陷的前列腺癌可以包含一或多種癌細胞、或由其組成，該等癌細胞相對於正常細胞具有降低的或消除的藉由該途徑修復DNA DSB的能力，即HR依賴性DNA DSB修復途徑的活性可在一或多種癌細胞中降低或消除。
HR依賴性DNA DSB修復途徑的一或多種組分的活性可以在患有HR依賴性DNA DSB修復有缺陷的前列腺癌的個體的一或多種前列腺癌細胞中消除。HR依賴性DNA DSB修復途徑的組分在本領域中係充分表徵的（參見例如，Wood 2001）並且包括以上列出的組分。
在一些實施方式中，前列腺癌細胞可具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表現型，即在前列腺癌細胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或消除。具有該表現型的前列腺癌細胞的BRCA1和/或BRCA2可為有缺陷的，即BRCA1和/或BRCA2的表現和/或活性可以在前列腺癌細胞中降低或消除，例如藉由編碼核酸中的突變或多型性的方式，或藉由編碼調節因子的基因（例如編碼BRCA2調節因子的EMSY基因）的擴增、突變或多型性的方式（Hughes-Davies 2003）。
BRCA1和BRCA2係已知的腫瘤抑制因子，其野生型對偶基因在雜合子攜帶者的腫瘤中經常丟失（Jasin 2002; Tutt 2002）。
在一些實施方式中，個體對於BRCA1和/或BRCA2或其調節物中之一或多個變異（如突變和多型性）係雜合的。對BRCA1和BRCA2的變異的檢測係本領域熟知的，並且描述於例如以下中：EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen和Ostrander 1992；Chappuis和Foulkes 2002；Janatová 2003；Jancárková 2003）。BRCA2結合因子EMSY的擴增的確定描述於Hughes-Davies 2003中。
與癌症相關的突變和多型性可以藉由檢測變體核酸序列的存在而在核酸水平上檢測，或者藉由檢測變體（即突變體或對偶基因變體）多肽的存在而在蛋白質水平上檢測。
實例
現在將藉由參考以下非限制性實例來進一步解釋本申請的化合物。
實例 1. AZD5305 與恩雜魯胺的組合在體外測定中的功效 細胞系以下細胞系最初獲自ATCC：
| 細胞系 | 來源 | AR 狀態 | AR 變體 | 參考文獻 |
| LnCAP | mHSPC | AR+，T877A | AR-FL | Cunningham和You 2015 |
| C4-2 | mCRPC | AR+，ARV7，AR8 | AR-FL，ARV7 | Cunningham和You 2015 |
| VCAP | mHSPC | AR+ | AR-FL，ARV7 | Cunningham和You 2015 |
| CWR22Pc-R1-AD1 | mCRPC | AR+ | AR-FL，ARV8 | Nyquist 2013 |
使用CellCheck測定（IDEXX生物分析公司（IDEXX Bioanalytics），美國緬因州威斯布魯克（Westbrook, ME））驗證細胞系鑒定。使用MycoSEQ測定（賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific），美國麻塞諸塞州沃爾珊（Waltham, MA））或STAT-Myco測定（IDEXX生物分析公司）驗證所有細胞系均無病毒黴漿菌（Mycoplasma）污染。所有細胞系均在RPMI-1640生長培養基（康寧公司（Corning）17-105-CV）上生長，該培養基補充有10%胎牛血清（FBS）或（當指示時）10%木炭剝離的FBS（賽默飛世爾科技公司，12676029）和2 mM麩醯胺。
細胞增殖測定和組合益處計算
分別使用Echo 555（LabCyte公司，美國加利福尼亞州聖約瑟（San Jose, CA））或使用HP D300e數位分配器（惠普生命科學分配公司（HP Life Science Dispensing））對384孔或96孔板中的細胞給藥。按照製造商的說明（普洛麥格公司（Promega），美國威斯康辛州麥迪森（Madison, WI）；G7570）使用CellTiter-Glo確定處理前和處理後（處理後7天）的活細胞計數。
使用如Davies 2012中描述的Sytox Green測定確定細胞活力，並計算AC
50。根據Bernenbaum 1989計算HSA（最高單藥劑）協同評分。
結果
| 細胞系 | AZD5305 ， M | 恩雜魯胺， M | 協同評分 | |||
| AC 50 | ± SD | AC 50 | ± SD | HSA | ± SD | |
| LnCAP | 1.2E-05 | 8.32E-08 | 1.41E-06 | 1.37E-06 | 0.9098 | 0.9989 |
| C4-2 | 0.00002 | 0 | 8.33E-06 | 2.89E-06 | 0.77 | 0.3395 |
| VCAP | 1.6E-06 | 2.8E-06 | 2.94E-06 | 6.51E-07 | 1.433 | 0.05317 |
| CWR22Pc-R1-AD1 | 3.16E-08 | 1.85E-08 | 9.59E-06 | 7.1E-07 | 2.611 | 1.719 |
單一療法藥劑的效力以M濃度表示；值為各一式三份進行的兩個獨立實驗的平均值。HSA（最高單藥劑）係各一式三份進行的三個獨立實驗的協同評分平均值。SD指示標準差誤差，其中未指示的情況只進行了一個實驗。
該等結果表明，AZD5305和恩雜魯胺的組合在LnCAP、C4-2、VCAP和CWR22Pc-R1-AD1細胞系中示出了協同。
實例 2. AZD5305 與恩雜魯胺的組合在體外測定中在 ATM KO 前列腺癌細胞中的功效
使用CRISPR-Cas9技術在LNCAP細胞中產生了等基因ATM-KO模型。獲得了兩個顯示出非常低或檢測不到的ATM蛋白質水平的殖株：殖株.1（與對照相比為0.14 ATM蛋白質水平）和殖株.2（與對照相比為 ＜ 0.01 ATM蛋白質水平）。
使用實例1的方法確定了該等ATM-KO細胞系對AZD5305敏感，AC
50為3 nM，相比之下親本（或對照）LNCAP細胞系對AZD5305單一療法不敏感，AC
50大於10 µM。在響應於恩雜魯胺的細胞系中無法測量到敏感性。
| 細胞系 | AZD5305 ， AC 50 （ µM ） | 恩雜魯胺， AC 50 （ µM ） |
| LnCAP 親本 | ＞ 10 | ＞ 10 |
| LnAP-ATM-KO-CL.1 | 0.003 | ＞ 10 |
當組合使用AZD5305和恩雜魯胺時，根據Bernenbaum 1989計算HSA（最高單藥劑）協同評分。
| 細胞系 | 協同評分 | |
| HSA | ± SD | |
| LnCAP 親本 | 0.49 | 0.47 |
| LnAP-ATM-KO-CL.1 | 5.5 | 1.1 |
| LnAP-ATM-KO-CL.2 | 4.9 | 1.1 |
與LNCAP對照細胞系相比，在LNCAP-ATM-KO模型中見到更強的協同作用。
實例 3. AZD5305 與恩雜魯胺的組合在體內臨床前模型 LNCaP 中的功效
使用23號針頭將LNCaP細胞（1 x 10
7個細胞，1 : 1在基質膠中）皮下植入雄性NOD SCID小鼠（5-8週齡，重量大約25-30 g，由查士利華公司（Charles River）提供）的脅腹。當腫瘤達到大約150 mm
3時，將具有大小最相似的腫瘤的40隻小鼠隨機分配到治療組，如下表所展示。
& - 恩雜魯胺在AZD5305早晨給藥前1 h給予
給藥配製物
研究
| 組別 | n | 治療 | 劑量 | 時間表 |
| 1 | 10 | 媒介物 | ||
| 2 | 10 | 恩雜魯胺 | 4 mg/kg | QD |
| 3 | 10 | AZD5305 | 1 mg/kg | QD |
| 4 | 10 | 恩雜魯胺 &+ AZD5305 | 4 mg/kg + 1 mg/kg | QD + QD |
| 配製物 | 濃度 | |
| 恩雜魯胺 | 5% DMSO：95%甲基纖維素（0.5% w/v）和0.1% Tween-80 | 0.4 mg/ml |
| AZD5305 | 無菌去離子水/HCl pH 3.5-4 | 0.1 mg/ml |
對小鼠給藥42天，在給藥當天計算單隻動物的劑量，並且給藥體積為10 mg/kg。
腫瘤測量
使用數位卡尺每週3次測量腫瘤。將測量腫瘤的長度和寬度並使用下式計算體積：
體積 = (長度 x 寬度
2)/2。
體重
每週3次測量並記錄研究中所有小鼠的體重；該資訊用於計算每隻動物的精確給藥。
結果
LNCaP腫瘤對每日一次給藥（QD）恩雜魯胺4 mg/kg或AZD5305 1 mg/kg不敏感（參見圖1A），並且作為單一療法的該等藥劑不引起或引起極小（4%）的腫瘤生長抑制（TGI）。然而，當組合時，相比於對照媒介物治療組，AZD5305 + 恩雜魯胺引起了顯著的55%的TGI。此外，該作用顯著優於在每個單一療法組中觀察到的作用。使用單尾t檢驗評價了與媒介物或組合組相比的統計學顯著性（*，P ≤ 0.05；**，P ≤ 0.01；***，P ≤ 0.001；ns，不顯著，P ＞ 0.05）。
單一療法和組合治療都具有良好的耐受性（參見圖1B），並且經治療的小鼠體重變化極小。
實例 4. AZD5305 與恩雜魯胺的組合在體內臨床前模型 C901 中的功效
將源自C901患者的異種移植物（PDX）模型經皮下植入供體小鼠的脅腹，並每週一次監測，直到符合倫理大小（1000-2000 mm
3）。當供體腫瘤達到倫理大小時，將測量為大約20 mm
3的PDX片段植入研究小鼠（雄性NMRI Nude小鼠，6-9週齡，由Janvier實驗室（Janvier labs）提供）中。當腫瘤達到大約150 mm
3時，將具有大小最相似的腫瘤的40隻小鼠隨機分配到治療組，如下表所展示。
& - 恩雜魯胺在AZD5305早晨給藥前1 h給予
給藥配製物
研究
| 組別 | n | 治療 | 劑量 | 時間表 |
| 1 | 8 | 媒介物 | ||
| 2 | 8 | 恩雜魯胺 | 60 mg/kg | QD |
| 3 | 8 | AZD5305 | 1 mg/kg | QD |
| 4 | 8 | 恩雜魯胺 &+ AZD5305 | 60 mg/kg + 1 mg/kg | QD + QD |
| 配製物 | 濃度 | |
| 恩雜魯胺 | 5% DMSO：95%甲基纖維素（0.5% w/v）和0.1% Tween-80 | 6 mg/ml |
| AZD5305 | 無菌去離子水/HCl pH 3.5-4 | 0.1 mg/ml |
對小鼠給藥21天，在給藥當天計算單隻動物的劑量，並且給藥體積為10 mg/kg。
腫瘤測量
使用數位卡尺每週2次測量腫瘤。將測量腫瘤的長度和寬度並使用下式計算體積：
體積 = (長度 x 寬度
2) x π/6。
體重
每週2次測量並記錄研究中所有小鼠的體重；該資訊用於計算每隻動物的精確給藥。
結果
C901腫瘤對每日一次給藥（QD）恩雜魯胺60 mg/kg或AZD5305 1 mg/kg兩者均敏感，並且與對照媒介物組相比，作為單一療法的該等藥劑引起顯著的TGI（分別為92%和90%）（參見圖2A）。此外，當組合時，相比於對照媒介物治療組，AZD5305 + 恩雜魯胺引起另外的腫瘤生長抑制，導致66%的消退（reg）。此外，該作用顯著優於在每個單一療法組中觀察到的作用。使用單尾t檢驗評價了與媒介物或組合組相比的統計學顯著性（*，P ≤ 0.05；**，P ≤ 0.01；***，P ≤ 0.001；ns）。
單一療法和組合治療都具有良好的耐受性，並且經治療的小鼠體重變化極小（參見圖2B）。
實例 5. AZD5305 和恩雜魯胺的組合治療 mCRPC 和 mHSPC 的臨床研究 納入標準
• 患者必須有組織學證實的轉移性前列腺癌的診斷。
• 用於使用恩雜魯胺治療的候選者具有記錄的目前轉移性前列腺癌的證據，其中轉移性狀態定義為骨掃描或CT/MRI掃描中至少一個記錄的轉移性病灶。
• 在研究治療的第一次劑量前（≤）28天內經手術或醫學去勢，血清睪酮水平 ≤ 50 ng/dL（≤ 1.75 nmol/L）。對於未經歷雙側睪丸切除術的患者，使用GnRH促效劑或拮抗劑的正在進行的ADT必須在入組前至少2週活化，並且必須在整個研究中繼續進行。
• 患者必須具有：
(a) 轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
如由研究者評估，mCRPC患者應在篩查時具有記錄的前列腺癌進展，該進展具有以下中之至少一個：
(i) 由以下定義的PSA（前列腺特異性抗原）進展：最少3次PSA水平上升，其中每次確定之間的時間間隔 ≥ 1週。篩查隨訪時的PSA值應 ≥ 1 μg/L（1 ng/mL）。
(ii) 根據RECIST標準的軟組織疾病的放射學進展，具有或不具有PSA進展。
(iii) 骨轉移的放射學進展，骨掃描中具有兩個或更多個記錄的新的骨病灶，具有或不具有PSA進展。
mCRPC患者應為去勢抵抗性情況中之一線或二線（應接受過 ≤ 1次先前系統療法線）。雄性素剝奪療法不計為療法線。之前在患者處於其疾病的激素敏感性階段時使用的多西紫杉醇不計為療法線。
或
(b) 轉移性激素敏感性前列腺癌。
對於mHSPC患者，允許以下的先前療法：
(i) 允許使用雌激素、醋酸環丙孕酮或第一代抗雄性素的先前治療，只要治療在入組前3週或5個半衰期（較短者）中止。
(ii) 允許入組前 ≤ 6個月的ADT。雄性素剝奪療法應繼續在研究中。
(iii) 患者可以接受過與疾病相關的放射或手術；這應已在入組前至少4週完成。
• 足夠的器官和骨髓功能（在入組前14天內不存在輸血或生長因子支持的情況下），如以下定義：
a在存在肝臟轉移和在2.5-5 × ULN之間的升高的ALT/AST的情況下，只有當總膽紅素水平 ＜ 1.5 × ULN時，患者才能入組。
ALT = 丙胺酸轉胺酶；AST = 天冬胺酸轉胺酶；INR = 國際歸一化比率；ULN = 正常上限。
| 類別 | 參數 | 值 |
| 血液學 | 血紅素 | ≥ 10.0 g/dL |
| 絕對嗜中性球計數 | ≥ 1.5 × 10 9/L | |
| 血小板計數 | ≥ 100 × 10 9/L | |
| 肝 | 總膽紅素 | ≤ 1.5 × ULN；≤ 3 × ULN，如果患者患有捷倍耳氏症候群 |
| ALT和AST | ≤ 2.5 × ULN，在不存在肝臟轉移的情況下 | |
| ≤ 5 × ULN a，在存在肝臟轉移的情況下 | ||
| 白蛋白 | ≥ 3 g/dL | |
| INR | ≤ 1.5 INR ＜ 2的接受非維生素K拮抗劑口服抗凝劑的患者可入組 | |
| 腎 | 藉由Cockcroft-Gault計算的肌酸酐清除率 | ≥ 45 mL/分鐘 |
• ECOG PS（東部腫瘤協作組體能狀態）；0-1，在之前的2週內沒有惡化。
• 預期壽命 ≥ 16週。
恩雜魯胺和 AZD5305 劑量遞增
AZD5305的起始劑量將為60 mg，每日一次（QD）。從第1週期的第1天開始，恩雜魯胺將每日一次（QD）以160 mg給藥，同時AZD5305和恩雜魯胺的組合並行給藥；這將在作為準備期的持續7天的每日一次（OD）AZD5305 60 mg給藥的初始第0週期之後。
在該研究中，週期長度將為28天，其中AZD5305每日一次給藥，並且恩雜魯胺每日一次以160 mg給藥。AZD5305和恩雜魯胺將在空腹下服用，在服用後2小時和1小時不進食。160 mg劑量的恩雜魯胺將作為四個40 mg的軟膠囊服用。
如果耐受60 mg QD的AZD5305的起始劑量，如果需要，可將劑量遞增至90 mg QD（同時恩雜魯胺的劑量將維持在160 mg QD），而如果不耐受，則將AZD5305的劑量遞減至40 mg QD。
AZD5305的劑量可以進一步遞增，高達不超過140 mg QD。
AZD5305的劑量可以遞減至20 mg QD，這係耐受性導致或如果這樣的劑量被證明是有效的。
起始劑量後的所有潛在的劑量遞增和/或遞減水平（包括AZD5305的中間劑量水平和可替代方案的探索）可根據出現的安全性、耐受性和/或PK數據進行調整。
參考文獻
上面引用了許多出版物以便更全面地描述和揭露本發明以及本發明所屬領域的技術水平。下面提供了該等參考文獻的完整引用。將該等參考文獻中之每一篇參考文獻的全文併入本文。
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無
[圖1]展示了AZD5305與恩雜魯胺的組合在體內臨床前模型LNCaP中的功效和耐受性
[圖2]展示了AZD5305與恩雜魯胺的組合在體內臨床前模型C901中的功效
無
Claims (39)
- 一種在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
- 如請求項1所述之方法，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 如請求項1或請求項2所述之方法，其中每日一次投與AZD5305。
- 如請求項3所述之方法，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項4所述之方法，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項4所述之方法，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中每日一次投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項7所述之方法，其中每日一次以160 mg的劑量投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中AZD5305和恩雜魯胺在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- AZD5305或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項10所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 用於如請求項10或請求項11所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次投與AZD5305。
- 用於如請求項12所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項13所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項13所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項10至15中任一項所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中每日兩次投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項16所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次以160 mg的劑量投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項10至17中任一項所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中AZD5305和恩雜魯胺在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，以及ii) AZD5305或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項19所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 用於如請求項19或請求項20所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次投與AZD5305。
- 用於如請求項21所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項22所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項22所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項19至24中任一項所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項25所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次以160 mg的劑量投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項19至26中任一項所述使用的恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽，其中AZD5305和恩雜魯胺在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- AZD5305或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述藥物，該藥物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項28所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 如請求項28或請求項29所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中每日一次投與AZD5305。
- 如請求項30所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項31所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項31所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項1至33中任一項所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中每日兩次投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項34所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中每日一次以160 mg的劑量投與恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項28至35中任一項所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中AZD5305和恩雜魯胺在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- 一種藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽。
- 一種套組，該套組包含：第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽；第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含恩雜魯胺或其藥學上可接受的鹽；以及用於組合使用該第一藥物組成物和該第二藥物組成物的說明書。
- 如任一前述請求項所述之方法、化合物、用途、藥物產品或套組，其中由可替代的選擇性PARP1抑制劑替代AZD5305。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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