TW202404592A - 用於治療癌症之組合療法 - Google Patents
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Abstract
本揭露包括用於治療前列腺癌之方法、藥物組成物和套組，其中將AZD5305和醋酸阿比特龍酯的組合對有需要的受試者給藥。
Description
本揭露關於在有需要的患者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法。
前列腺癌係男性第二常見的癌症。2020年，前列腺癌在全世界造成估計375304人死亡，其為男性第五大癌症死亡原因，並占男性癌症總死亡人數的6.8%（Sung 2021）。
用雄激素剝奪療法（ADT）（如促黃體素釋放素（LHRH）類似物或睪丸切除術）治療前列腺癌通常在初始的時候對控制轉移性疾病有效。然而，患者不可避免地從對雄激素具有敏感性發展為去勢抵抗性表型，該表型與總死亡率的90%相關（Scher 2015）。
最近批准的幾種新激素藥劑（NHA）顯著改變了患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者的治療前景，並且NHA現在被認為是mCRPC和轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）兩種情況下的護理標準（Mohler 2019，Parker 2020）。
醋酸阿比特龍酯和恩雜魯胺兩者與ADT的組合均表明無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的穩健改善，並在CRPC患者中顯示出至細胞毒性化療起始的時間顯著延長（Beer 2014，Ryan 2013）。
另外，最近的數據已經證明了NHA在mHSPC患者中的益處。與單獨的ADT相比，醋酸阿比特龍酯加普賴鬆和ADT藉由進一步延長OS並延遲化療和後續療法的起始而表現出顯著的生存益處（Fizazi 2019）。相比於安慰劑加ADT，恩雜魯胺加ADT顯著降低了放射學進展或死亡的風險，並降低了PSA進展、新的抗腫瘤療法的起始、首次有症狀的骨骼事件、去勢抵抗性和疼痛進展的風險（Armstrong 2019）
正在進行mHSPC患者中的III期試驗以評價達洛魯胺與標準ADT的組合（ARANOTE，NCT04736199）。
已證明與單獨的醋酸阿比特龍酯相比，向醋酸阿比特龍酯加ADT添加奧拉帕尼（PARP1/PARP2抑制劑）改善了以下兩者的放射學無進展生存期（rPFS）：之前接受過多西紫杉醇的患有mCRPC的男性（Clarke 2018）以及未接受過先前系統療法線的那些，不考慮同源重組修復基因突變（HRRm）狀態（阿斯利康公司（AstraZeneca）新聞稿，2021年9月24日）。
據預期，奧拉帕尼（PARP1/PARP2抑制劑）與恩雜魯胺的組合使用無法取得成功，因為恩雜魯胺係強CYP3A4誘導劑（Gibbons 2015），而奧拉帕尼係CYP3A4的底物（Dirix 2016），因此在多劑量情況下恩雜魯胺與奧拉帕尼的共同投與將顯著減少患者中的奧拉帕尼暴露。
雖然轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）（包括轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以及轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC））的治療取得了很大進展，但許多患有此類癌症的患者都帶著不可治癒的疾病生活。因此，重要的是繼續為患有不可治癒的癌症的患者尋找新的治療。
在一些實施方式中，揭露了在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。在該方法中，該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
在一些實施方式中，揭露了醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠，以及ii) AZD5305或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述藥物，該藥物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
在上面的實施方式中，轉移性前列腺癌可為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
在一些實施方式中，揭露了藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
在一些實施方式中，揭露了套組（kit），該套組包含：第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽；第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠；以及用於組合使用該第一藥物組成物和該第二藥物組成物的說明書。
與目前的單一療法或組合療法相比，AZD5305與醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠的組合可以導致更少的副作用或者更有效。這可能是由於AZD5305係選擇性PARP1抑制劑。「選擇性PARP1抑制劑」意指對PARP1相對於PARP家族的其他成員（如PARP2、PARP3、PARP5a和PARP6）具有更高選擇性的PARP酶的抑制劑。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有選擇性。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有大於5 : 1的選擇性。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有大於10 : 1的選擇性。在一些實施方式中，選擇性PARP1抑制劑對PARP1相對於PARP2具有大於100 : 1的選擇性。
在一些實施方式中，揭露了在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。在該方法中，該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，揭露了PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
在一些實施方式中，揭露了醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠，以及ii) 選擇性PARP1抑制劑（如AZD5305）或其藥學上可接受的鹽。
術語「AZD5305」係指以下化合物，其具有化學名5‑{4-[(7-乙基-6-側氧基‑5,6-二氫‑1,5-萘啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}‑N‑
甲基吡啶-2-甲醯胺以及下面示出的結構：
AZD5305係強效且具有選擇性的PARP1抑制劑和PARP1-DNA捕獲劑，具有優異的體內功效。AZD5305對PARP1相對於其他PARP家族成員具有高度選擇性，其在臨床前物種中具有良好的次級藥理學和物理化學特性以及優異的藥物動力學，在體外對人骨髓先驅細胞的影響減少。
AZD5305的合成描述於Johannes 2021中和WO 2021/013735中，將該等文獻的內容特此藉由引用以其全文併入。在一些實施方式中，向受試者投與游離鹼AZD5305。在一些實施方式中，向受試者投與AZD5305的藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，向受試者投與結晶AZD5305或AZD5305的藥學上可接受的鹽。
術語「醋酸阿比特龍酯」係指以下化合物，其具有化學名[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1H-環戊[a]菲-3-基]醋酸酯以及下面示出的結構：
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醋酸阿比特龍酯在體內轉化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑。特別地，阿比特龍選擇性地抑制酶CYP17。該酶在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表現，並且係睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中雄激素生物合成所必需的。CYP17藉由17α-羥基化和C17-C20鍵的切割將孕烯醇酮和助孕酮分別轉化為睪固酮先質、去氫表雄固酮和雄烯二酮。CYP17抑制也導致由腎上腺產生的鹽皮質激素增加。醋酸阿比特龍酯與普賴鬆或普賴蘇穠被指示用於在臨床上未指示化療的、ADT失敗後無症狀或有輕度症狀的成年男性中治療mCRPC，以及用於治療患有轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌的患者。
醋酸阿比特龍酯的合成描述於Potter 1995中，將該文獻的內容特此藉由引用以其全文併入。
術語「普賴鬆」係指以下化合物，其具有化學名17,21-二羥基孕二烯-1,4-二烯-3,11,20-三酮以及下面示出的結構：
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術語「普賴蘇穠」係指以下化合物，其具有化學名11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫環戊[a]菲-3-酮以及下面示出的結構：
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用語「藥物組成物」包括含有活性成分和藥學上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑的組成物，其中該活性成分係AZD5305或其藥學上可接受的鹽、或醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。用語「藥學上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑」包括如由熟悉該項技術者所確定的，在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏響應或其他問題或併發症的化合物、材料、組成物和/或劑型。在一些實施方式中，藥物組成物係固體劑型，如膠囊、片劑、顆粒、粉劑或小袋。在一些實施方式中，藥物組成物係以下形式：一或多種水性或非水性無毒腸胃外可接受的緩衝液系統、稀釋劑、增溶劑、共溶劑或載劑中的無菌可注射溶液。無菌可注射製劑也可為無菌可注射水性或油性懸浮液或在非水性稀釋劑、載劑或共溶劑中的懸浮液，其可以根據已知程序利用一或多種適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製。藥物組成物可為用於靜脈（iv）推注/輸注的溶液，或者用緩衝液系統與或不與其他賦形劑一起重構的凍乾系統（單獨的或與賦形劑一起）。凍乾的冷凍乾燥材料可以由非水性溶劑或水性溶劑製備。劑型也可為進一步稀釋用於後續輸注的濃縮物。
用語「治療（treat、treating和treatment）」包括降低或抑制受試者中與PARP-1、AR或轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）相關的酶或蛋白質活性，緩解受試者中轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的一或多個症狀，或減慢或延遲受試者中轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的進展。用語「治療」還包括減少或抑制受試者中腫瘤的生長或癌性細胞的增殖。
用語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」包括生物活性或過程的基線活性的降低。
術語「受試者」包括溫血哺乳類動物，例如靈長類動物、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，受試者係靈長類動物，例如人。在一些實施方式中，受試者患有轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。
用語「治療有效量」包括AZD5305的量和醋酸阿比特龍酯的量，二者的量將一起引起受試者中的生物或醫學響應，例如，與PARP1、AR或癌症相關的酶或蛋白質活性的降低或抑制；轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的症狀的緩解；或轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的進展的減慢或延遲。在一些實施方式中，用語「治療有效量」包括在受試者中一起有效地至少部分減輕、抑制和/或緩解轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），或抑制PARP1或AR，和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的增殖的AZD5305和醋酸阿比特龍酯的量。
在一些實施方式中，揭露了在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及第二量的醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。在該方法中，該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
在一些實施方式中，揭露了醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠，用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠，以及ii) AZD5305或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，揭露了AZD5305或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述藥物，該藥物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
在一些實施方式中，在治療週期中分開地、順序地或同時地投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽以及醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。在一些實施方式中，在治療週期中連續地投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽，並且也在該治療週期中連續地投與醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。
術語「連續」或「連續地」係指在不停止或不中斷（即無空白日）的情況下以規律的時間間隔投與治療劑，例如AZD5305。「空白日」意指不投與治療劑的一天。
如本文所用的「週期」、「治療週期」或「給藥時間表」係指按規律的時間表重複的組合治療的時間段。例如，可以給予治療一週、兩週或三週，其中以協調的方式投與AZD5305和醋酸阿比特龍酯。在一些實施方式中，治療週期係約1週至約3個月。在一些實施方式中，治療週期係約5天至約1個月。在一些實施方式中，治療週期係約1週至約3週。在一些實施方式中，治療週期係約1週、約10天、約2週、約3週、約4週、約2個月或約3個月。
在一些實施方式中，在一或多個治療週期（例如療程）中，向人受試者投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽以及醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。「療程」包含多個治療週期，可以按規律的時間表重複該等治療週期，或根據監測的患者的疾病進展將該等治療週期調整為逐漸減少的時間表。例如，在療程開始時（例如，當患者被第一次診斷時），患者的治療週期可以具有較長的治療時間段和/或較短的休息時間段，並且隨著癌症開始緩和，延長休息時間段，由此增加一個治療週期的長度。在整個療程中，技術者可以基於患者的疾病進展、治療耐受性和預後來確定並且調整治療週期中用於治療和休息的時間段、治療週期數和療程的時間長度。在一些實施方式中，該方法包括1至10個治療週期。在一些實施方式中，該方法包括2至8個治療週期。
在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽在28天的治療週期中投與28天，並且醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠在28天的治療週期中投與28天。
在一些實施方式中，口服投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽係片劑劑型。在一些實施方式中，以每天高達約60 mg（例如，高達約5 mg、高達約10 mg、高達約15 mg、高達約20 mg、高達約25 mg、高達約30 mg、高達約35 mg、高達約40 mg、高達約45 mg、高達約50 mg、高達約55 mg或高達約60 mg AZD5305）的劑量投與AZD5305。在一些實施方式中，每天一次（QD）投與AZD5305。在一些實施方式中，以約10 mg QD、約15 mg QD、約20 mg QD、約25 mg QD、約30 mg QD、約35 mg QD、約40 mg QD、約45 mg QD、約50 mg QD、約55 mg QD或約60 mg QD的劑量投與AZD5305。
在一些另外的實施方式中，以每天高達約140 mg（例如，高達約80 mg、高達約90 mg、高達約100 mg、高達約110 mg、高達約120 mg或高達約140 mg AZD5305）的劑量投與AZD5305。在一些另外的實施方式中，以約80 mg QD、約90 mg QD、約100 mg QD、約110 mg QD、約120 mg QD或約140 mg QD的劑量投與AZD5305。
在一些實施方式中，口服投與醋酸阿比特龍酯。在一些實施方式中，以片劑劑型投與醋酸阿比特龍酯。在一些實施方式中，以約1000 mg的劑量每天一次（QD）口服投與其醋酸阿比特龍酯。在一些實施方式中，1000 mg的劑量包含兩個500 mg片劑或四個250 mg片劑。
在一些實施方式中，口服投與普賴鬆或普賴蘇穠。在一些實施方式中，普賴鬆或普賴蘇穠係片劑劑型。在一些實施方式中，以約5 mg的劑量每天一次（QD）口服投與普賴鬆或普賴蘇穠。在一些實施方式中，以約10 mg的劑量每天一次（QD）口服投與其普賴鬆或普賴蘇穠。在一些實施方式中，當治療mHSPC時，以約5 mg的劑量每天一次（QD）口服投與其普賴鬆或普賴蘇穠。在一些實施方式中，當治療mCRPC時，以約10 mg的劑量每天一次（QD）口服投與其普賴鬆或普賴蘇穠。
在一些實施方式中，將AZD5305、醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠在空腹下一起服用，在服用前兩小時和服用後一小時不進食。
在一些實施方式中，揭露了藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠存在於單個劑型中。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽、以及醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠存在於分開的劑型中。
在一些實施方式中，揭露了套組，該套組包含：第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽；第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含醋酸阿比特龍酯和視需要的普賴鬆或普賴蘇穠；以及用於組合使用該第一藥物組成物和該第二藥物組成物的說明書。
轉移性前列腺癌係指已擴散或轉移到身體另一部位的前列腺癌。
激素敏感性前列腺癌（HSPC）係指生長受雄激素水平降低或受抑制雄激素作用抑制的癌症。
去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）係指甚至當體內雄激素水平極低或檢測不到時仍繼續生長的前列腺癌。
轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）係指已擴散或轉移到身體另一部位並且生長受雄激素水平降低或受抑制雄激素作用抑制的前列腺癌。
轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）係指已擴散或轉移到身體另一部位並且甚至當體內雄激素水平極低或檢測不到時仍繼續生長的前列腺癌。
在一些實施方式中，可以並行投與促黃體素釋放素（LHRH）促效劑或拮抗劑治療，尤其是如果患者未經歷睪丸切除術或被膜下睪丸切除術。LHRH促效劑包括亮脯利特/亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林和布舍瑞林。LHRH拮抗劑包括地加瑞克、瑞格列克、比卡魯胺、氟他胺和醋酸環丙孕酮。這樣的另外的治療可以按目前的護理標準給藥。
不希望受理論的束縛，AZD5305和醋酸阿比特龍酯的組合可為有益的，因為PARP1除了在DNA修復中的作用外，還是AR驅動的AR靶標的基因表現的正共調節物。（Schiewer 2012；Schiewer和Knudsen 2014）。因此，AZD5305應進一步使雄激素受體途徑失活，從而實現對醋酸阿比特龍酯的作用的添加。
另外，已證明新的激素藥劑（NHA）通過抑制AR傳訊來誘導HRR缺陷表型（Asim 2017；Goodwin 2013；Li 2017；Polkinghorn 2013；Tarish 2015）。在前列腺癌中發現同源重組修復基因轉錄物和蛋白質水平響應於AR傳訊的增強而上調，並且在存在功能性AR傳訊的情況下觀察到放射抗性增加，同時在NHA處理的細胞和腫瘤生檢中見到HRR基因表現降低。因此，不希望受理論的束縛，NHA對HRR缺陷表型的誘導將導致對AZD5305（選擇性PARP-1抑制劑）的敏感性增加。
在一些實施方式中，治療的前列腺癌可以缺乏同源重組（HR）依賴性DNA DSB修復活性。HR依賴性DNA DSB修復途徑經由同源機制修復DNA中的雙股斷裂（DSB），以重新形成連續的DNA螺旋（Khanna和Jackson 2001）。HR依賴性DNA DSB修復途徑的組分包括但不限於ATM（NM_000051）、RAD51（NM_002875）、RAD51L1（NM_002877）、RAD51C（NM_002876）、RAD51L3（NM_002878）、DMC1（NM_007068）、XRCC2（NM_005431）、XRCC3（NM_005432）、RAD52（NM_002879）、RAD54L（NM_003579）、RAD54B（NM_012415）、BRCA1（NM_007295）、BRCA2（NM_000059）、RAD50（NM_005732）、MRE11A（NM_005590）和NBS1（NM_002485）。HR依賴性DNA DSB修復途徑中涉及的其他蛋白質包括調節因子如EMSY（Hughes-Davies 2003）。HR組分也描述於Wood 2001中。
HR依賴性DNA DSB修復有缺陷的前列腺癌可以包含一或多種癌細胞、或由其組成，該等癌細胞相對於正常細胞具有降低的或消除的通過該途徑修復DNA DSB的能力，即HR依賴性DNA DSB修復途徑的活性可在一或多種癌細胞中降低或消除。
HR依賴性DNA DSB修復途徑的一或多種組分的活性可以在患有HR依賴性DNA DSB修復有缺陷的前列腺癌的個體的一或多種前列腺癌細胞中消除。HR依賴性DNA DSB修復途徑的組分在本領域中係充分表徵的（參見例如，Wood 2001）並且包括以上列出的組分。
在一些實施方式中，前列腺癌細胞可具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即在前列腺癌細胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或消除。具有該表型的前列腺癌細胞的BRCA1和/或BRCA2可為有缺陷的，即BRCA1和/或BRCA2的表現和/或活性可以在前列腺癌細胞中降低或消除，例如藉由編碼核酸中的突變或多態性的方式，或藉由編碼調節因子的基因（例如編碼BRCA2調節因子的EMSY基因）的擴增、突變或多態性的方式（Hughes-Davies 2003）。
BRCA1和BRCA2係已知的腫瘤抑制因子，其野生型等位基因在雜合子攜帶者的腫瘤中經常丟失（Jasin 2002; Tutt 2002）。
在一些實施方式中，個體對於BRCA1和/或BRCA2或其調節物中的一或多個變異（如突變和多態性）係雜合的。對BRCA1和BRCA2的變異的檢測係本領域熟知的，並且描述於例如以下中：EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen和Ostrander 1992；Chappuis和Foulkes 2002；Janatová 2003；Jancárková 2003）。BRCA2結合因子EMSY的擴增的確定描述於Hughes-Davies 2003中。
與癌症相關的突變和多態性可以藉由檢測變體核酸序列的存在而在核酸水平上檢測，或者藉由檢測變體（即突變體或等位基因變體）多肽的存在而在蛋白質水平上檢測。
實例
現在將藉由參考以下非限制性實例來進一步解釋本申請的化合物。
實例 1. AZD5305 與醋酸阿比特龍酯的組合在體外測定中的功效 細胞系以下細胞系最初獲自ATCC：
| 細胞系 | 來源 | AR 狀態 | AR 變體 | 參考文獻 |
| LnCAP | mHSPC | AR+，T877A | AR-FL | Cunningham和You 2015 |
| C4-2 | mCRPC | AR+，ARV7，AR8 | AR-FL，ARV7 | Cunningham和You 2015 |
使用CellCheck測定（IDEXX生物分析公司（IDEXX Bioanalytics），美國緬因州威斯布魯克（Westbrook, ME））驗證細胞系鑒定。使用MycoSEQ測定（賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific），美國麻塞諸塞州沃爾瑟姆（Waltham, MA））或STAT-Myco測定（IDEXX生物分析公司）驗證所有細胞系均無病毒黴漿菌（Mycoplasma）污染。所有細胞系均在RPMI-1640生長培養基（康寧公司（Corning）17-105-CV）上生長，該培養基補充有10%胎牛血清（FBS）或（當指示時）10%木炭剝離的FBS（賽默飛世爾科技公司，12676029）和2 mM麩醯胺酸。
細胞增殖測定和組合益處計算
分別使用Echo 555（LabCyte公司，美國加利福尼亞州聖約瑟（San Jose, CA））或使用HP D300e數字分配器（惠普生命科學分配公司（HP Life Science Dispensing））對384孔或96孔板中的細胞給藥。按照製造商的說明（普洛麥格公司（Promega），美國威斯康辛州麥迪森（Madison, WI）；G7570）使用CellTiter-Glo確定處理前和處理後（處理後7天）的活細胞計數。
使用如Davies 2012中描述的Sytox Green測定確定細胞活力，並計算AC
50。根據Bernenbaum 1989計算HSA（最高單藥劑）協同評分。
結果
| 細胞系 | AZD5305 ， μM | 阿比特龍， μM |
| AC 50 | AC 50 | |
| LnCAP | ＞ 1 | 4.94 |
| C4-2 | ＞ 1 | 2.81 |
圖1示出了前列腺癌細胞中AZD5305和阿比特龍處理的代表性6
×
6協同矩陣熱圖。圖1A示出了LnCAP細胞處理之熱圖，並且圖1B示出了C4-2細胞處理之熱圖。HSA代表基於HSA累加模型計算出的超出添加劑組合預期的過量活性。
實例 2. AZD5305 與醋酸阿比特龍酯的組合在體內臨床前模型中的功效
將使用23號針頭將LNCaP細胞（1 x 10
7個細胞，1 : 1在基質膠（Matrigel）中）皮下植入雄性NOD SCID小鼠（5-8週齡，重量大約25-30 g，由查士利華公司（Charles River）提供）的脇。當腫瘤達到大約150 mm
3時，將具有大小最相似的腫瘤的40隻小鼠隨機分配到治療組，如下表所展示。
% - 阿比特龍將在AZD5305早晨給藥前1 h給予
給藥配製物
研究
| 組別 | n | 治療 | 劑量 | 時間表 |
| 1 | 10 | 媒介物 | ||
| 2 | 10 | 醋酸阿比特龍酯 | 200 mg/kg | QD |
| 3 | 10 | AZD5305 | 1 mg/kg | QD |
| 4 | 10 | 阿比特龍 %+ AZD5305 | 200 mg/kg + 1 mg/kg | QD + QD |
| 配製物 | 濃度 | |
| 醋酸阿比特龍酯 | 在純水中的1%聚山梨醇酯80 | 20 mg/ml |
| AZD5305 | 無菌去離子水/HCl pH 3.5-4 | 0.1 mg/ml |
將對小鼠給藥42天，在給藥當天計算單隻動物的劑量，給藥體積為10 mg/kg。
腫瘤測量
將使用數字卡尺每週三次測量腫瘤。將使用下式測量腫瘤的長度和寬度並體積計算：
體積 = (長度 x 寬度
2)/2。
體重
將每週3次測量並記錄研究中所有小鼠的體重；該資訊將用於計算每隻動物的精確給藥。
實例 3. AZD5305 和醋酸阿比特龍酯的組合治療 mCRPC 和 mHSPC 的臨床研究 納入標準
• 患者必須有組織學證實的轉移性前列腺癌的診斷。
• 用於使用醋酸阿比特龍酯治療的候選者具有記錄的目前轉移性前列腺癌的證據，其中轉移性狀態定義為骨掃描或CT/MRI掃描中至少一個記錄的轉移性病灶。
• 在研究治療的第一次劑量前（≤）28天內經手術或醫學去勢，血清睪固酮水平 ≤ 50 ng/dL（≤ 1.75 nmol/L）。對於未經歷雙側睪丸切除術的患者，使用GnRH促效劑或拮抗劑的正在進行的ADT必須在入組前至少2週啟動，並且必須在整個研究中繼續進行。
• 患者必須具有：
(a) 轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
如由研究者評估，mCRPC患者應在篩查時具有記錄的前列腺癌進展，該進展具有以下中的至少一個：
(i) 由以下定義的PSA（前列腺特異性抗原）進展：最少3次PSA水平上升，其中每次確定之間的時間間隔 ≥ 1週。篩查跟蹤時的PSA值應 ≥ 1 μg/L（1 ng/mL）。
(ii) 根據RECIST標準的軟組織疾病的放射學進展，具有或不具有PSA進展。
(iii) 骨轉移的放射學進展，骨掃描中具有兩個或更多個記錄的新的骨病灶，具有或不具有PSA進展。
mCRPC患者應為去勢抵抗性情況中的一線或二線（應接受過 ≤ 1次先前系統療法線）。雄激素剝奪療法不計為療法線。之前在患者處於其疾病的激素敏感性階段時使用的多西紫杉醇不計為療法線。
或
(b) 轉移性激素敏感性前列腺癌。
對於mHSPC患者，允許以下的先前療法：
(i) 允許使用雌激素、醋酸環丙孕酮或第一代抗雄激素的先前治療，只要治療在入組前3週或5個半衰期（較短者）中止。
(ii) 允許入組前 ≤ 6個月的ADT。雄激素剝奪療法應繼續在研究中。
(iii) 患者可以接受過與疾病相關的放射或手術；這應已在入組前至少4週完成。
• 足夠的器官和骨髓功能（在入組前14天內不存在輸血或生長因子支持的情況下），如以下定義：
a在存在肝臟轉移和在2.5-5 × ULN之間的升高的ALT/AST的情況下，只有當總膽紅素水平 ＜ 1.5 × ULN時，患者才能入組。
ALT = 丙胺酸轉胺酶；AST = 天冬胺酸轉胺酶；INR = 國際歸一化比率；ULN = 正常上限。
| 類別 | 參數 | 值 |
| 血液學 | 血紅素 | ≥ 10.0 g/dL |
| 絕對嗜中性球計數 | ≥ 1.5 × 10 9/L | |
| 血小板計數 | ≥ 100 × 10 9/L | |
| 肝 | 總膽紅素 | ≤ 1.5 × ULN；≤ 3 × ULN，如果患者患有捷倍耳氏症候群（Gilbert’s syndrome） |
| ALT和AST | ≤ 2.5 × ULN，在不存在肝臟轉移的情況下 | |
| ≤ 5 × ULN a，在存在肝臟轉移的情況下 | ||
| 白蛋白 | ≥ 3 g/dL | |
| INR | ≤ 1.5 INR ＜ 2的接受非維生素K拮抗劑口服抗凝劑的患者可入組 | |
| 腎 | 藉由Cockcroft-Gault計算的肌酐清除率 | ≥ 45 mL/分鐘 |
• ECOG PS（東部腫瘤協作組體能狀態）；0-1，在之前的2週內沒有惡化。
• 預期壽命 ≥ 16週。
醋酸阿比特龍酯、普賴鬆和 AZD5305 劑量遞增
AZD5305的起始劑量將為60 mg，每日一次（QD）。醋酸阿比特龍酯將每日一次（QD）以1000 mg給藥，普賴鬆將每日一次（QD）以5 mg或10 mg給藥，其中從第1週期的第1天起將AZD5305與醋酸阿比特龍酯和普賴鬆的組合並行給藥。
普賴鬆的劑量與適應證對應：
• 對於mHSPC，醋酸阿比特龍酯將每日一次與5 mg普賴鬆一起給藥
• 對於mCRPC，醋酸阿比特龍酯將每日一次與10 mg普賴鬆一起給藥
在該研究中，週期長度將為28天，其中AZD5305每日一次給藥，並且醋酸阿比特龍酯每日一次以1000 mg給藥。將AZD5305、醋酸阿比特龍酯和普賴鬆將在空腹下服用，在服用後持續2小時和1小時不進食。1000 mg劑量的醋酸阿比特龍酯將作為兩個500 mg塗膜片劑服用。
如果耐受60mg QD的AZD5305的起始劑量，如果需要，可將劑量遞增至90 mg QD（同時醋酸阿比特龍酯的劑量將維持在1000 mg QD，並且普賴鬆的劑量將維持在5 mg或10 mg OD），而如果不耐受，則將AZD5305的劑量遞減至40 mg QD。
AZD5305的劑量可以進一步遞增，高達不超過140 mg QD。
AZD5305的劑量可以遞減至20 mg QD，這係耐受性導致或如果這樣的劑量被證明是有效的。
起始劑量後的所有潛在的劑量遞增和/或遞減水平（包括AZD5305的中間劑量水平和可替代方案的探索）可根據出現的安全性、耐受性和/或PK數據進行調整。
參考文獻
上面引用了許多出版物以便更全面地描述和揭露本發明以及本發明所屬領域的技術水平。下面提供了該等參考文獻的完整引用。將該等參考文獻中的每一篇參考文獻的全文併入本文。
| 參考文獻 | Doi | |
| Armstrong 2019 | Armstrong AJ, et al., J Clin Oncol. 2019 Nov 10; 37(32): 2974-2986 | 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.687 |
| Asim 2017 | Asim M, et al., Nat Commun. 2017 Aug 29;8(1):374 | 10.1038/s41467-017-00393-y |
| Beer 2014 | Beer TM, et al., N Engl J Med. 2014 July 31; 371(5):424-433 | 10.1056/NEJMoa1405095 |
| Berenbaum 1989 | Berenbaum MC, Pharmacol Rev, 41 (1989), pp. 93-141 | PMID: 2692037 |
| Chappuis and Foulkes 2002 | Chappuis PO and Foulkes WD, Cancer Treat Res, 107, 29-59 (2002) | 10.1007/978-1-4757-3587-1_2 |
| Clarke 2018 | Clarke N, et al. Lancet Oncol2018; 19: 975-986 | 10.1016/S1470-2045(18)30365-6 |
| Cunningham and You 2015 | Cunningham D and You Z., J Biol Methods 2015;2(1):e17 | 10.14440/jbm.2015.63 |
| Davies 2012 | Davies BR, et al., Mol Cancer Ther (2012) 11(4): 873-887 | 10.1158/1535-7163.MCT-11-0824-T |
| Dirix 2016 | Dirix L, et al., Clin Therapeutics (2016) 38(10): 2286-2299 | 10.1016/j.clinthera.2016.08.010 |
| Fizazi 2015 | Fizazi K, et al., Expert Rev Anticancer Ther. 2015 15(9):1007-17 | 10.1586/14737140.2015.1081566 |
| Fizazi 2019 | Fizazi K, et al., N Engl J Med. 2019 Mar 28; 380(13):1235-46 | 10.1056/NEJMoa1815671 |
| Gibbons 2015 | Gibbons J, et al., Clin Pharmacokinet (2015) 54:1057–1069 | 10.1007/s40262-015-0283-1 |
| Goodwin 2013 | Goodwin JF, et al., Cancer Discov. 3, 1254-1271 (2013) | 10.1158/2159-8290.CD-13-0108 |
| Hughes-Davies 2003 | Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535 (2003) | 10.1016/s0092-8674(03)00930-9 |
| Janatová 2003 | Janatová M, et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003) | PMID: 12937835 |
| Jancarkova 2003 | Jancárková N, Ceska Gynekol., 68(1), 11-6 (2003) | PMID: 12708108 |
| Jasmin 2002 | Jasin M, Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002) | 10.1038/sj.onc.1206176 |
| Johannes 2021 | Johannes, JW, et al., J Med Chem 2021, 64, 14498-14512 | 10.1021/acs.jmedchem.1c01012 |
| Khanna and Jackson 2001 | Khanna KK and Jackson SP, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001) | 10.1038/85798 |
| Li 2017 | Li L, et al. Sci Signal. 2017 May 23;10(480):eaam7479 | 10.1126/scisignal.aam7479 |
| Moilanen 2015 | Moilanen A-M et al., Sci Rep. 2015 Jul 3; 5:12007 | 10.1038/srep12007 |
| Mohler 2019 | Mohler JL, et al., J Natl Compr Canc Netw. 2019 May 1;17(5):479-505 | 10.6004/jnccn.2019.0023 |
| Neuhausen and Ostrander 1992 | Neuhausen SL and Ostrander EA, Genet. Test, 1, 75-83 (1992) | 10.1089/gte.1997.1.75 |
| Nyquist 2013 | Nyquist MD, et al., 2013 PNAS 110(43), 17492–17497 | 10.1073/pnas.1308587110 |
| Parker 2020 | Parker C, et al., Ann Oncol. 2020 Sep;31(9):1119-1134 | 10.1016/j.annonc.2020.06.011 |
| Polkinghorn 2013 | Polkinghorn WR, et al., Cancer Discov. 2013 Nov;3(11):1245-53 | 10.1158/2159-8290.CD-13-0172 |
| Potter 1995 | Potter GA, et al., J. Med. Chem.1995, 38, 13, 2463-2471 | 10.1021/jm00013a022 |
| Ryan 2013 | Ryan CJ, et al., N Engl J Med. 2013 Jan 10; 368(2):138-148 | 10.1056/NEJMoa1209096 |
| Scher 2015 | Scher HI, et al., PLoS One. 2015 Oct 13; 10(10):e039440 | 10.1371/journal.pone.0139440 |
| Schiewer 2012 | Schiewer MJ, et al. Cancer Discov. 2012 Dec; 2(12):1134-1149 | 10.1158/2159-8290.CD-12-0120 |
| Schiewer and Knudsen 2014 | Schiewer MJ and Knudsen KE, Mol Cancer Res. 2014 Aug;12(8):1069-1080 | 10.1158/1541-7786.MCR-13-0672 |
| Shore 2019 | Shore N, et al., Targeted Oncology (2019) 14:527-539 | 10.1007/s11523-019-00674-0 |
| Sung 2021 | Sung H, et al., CA Cancer J Clin. 2021 May; 71(3):209–249 | 10.3322/caac.21660 |
| Tarish 2015 | Tarish FL, et al., Sci Transl Med. 2015 Nov 4;7(312):312re11 | 10.1126/scitranslmed.aac5671 |
| Tutt 2002 | Tutt, et al., Trends Mol Med., 8(12), 571-576, (2002) | 10.1016/s1471-4914(02)02434-6 |
| Wood 2001 | Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001) | 10.1126/science.1056154 |
無
[圖1]示出了LnCAP和C4-2細胞中AZD5305和阿比特龍處理的代表性6 × 6協同矩陣熱圖。
無
Claims (43)
- 一種在有需要的受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）之方法，該方法包括向該受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽以及第二量的醋酸阿比特龍酯，其中該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
- 如請求項1所述之方法，其中向該受試者投與普賴鬆或普賴蘇穠。
- 如請求項1或請求項2所述之方法，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中每日一次投與AZD5305。
- 如請求項4所述之方法，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項5所述之方法，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項5所述之方法，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中每日一次投與醋酸阿比特龍酯。
- 如請求項8所述之方法，其中每日一次以1000 mg的劑量投與醋酸阿比特龍酯。
- 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中將AZD5305和醋酸阿比特龍酯在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- AZD5305或其藥學上可接受的鹽用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中使用，其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯。
- 用於如請求項11所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中所述治療還包括分開地、順序地或同時地投與普賴鬆或普賴蘇穠。
- 用於如請求項11或請求項12所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 用於如請求項11至13中任一項所述使用的具有AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次投與AZD5305。
- 用於如請求項14所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項15所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項15所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項11至17中任一項所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中每日兩次投與其醋酸阿比特龍酯。
- 用於如請求項18所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中每日一次以1000 mg的劑量投與醋酸阿比特龍酯。
- 用於如請求項11至19中任一項所述使用的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，其中將AZD5305和醋酸阿比特龍酯在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- 醋酸阿比特龍酯用於在受試者中治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中使用，其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述醋酸阿比特龍酯，以及ii) AZD5305或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項21所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中所述治療還包括分開地、順序地或同時地投與普賴鬆或普賴蘇穠。
- 用於如請求項21或請求項22所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 用於如請求項21至23中任一項所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中每日一次投與AZD5305。
- 用於如請求項24所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項25所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項25所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 用於如請求項21至27中任一項所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中每日一次投與醋酸阿比特龍酯。
- 用於如請求項28所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中每日一次以1000 mg的劑量投與醋酸阿比特龍酯。
- 用於如請求項21至29中任一項所述使用的醋酸阿比特龍酯，其中將AZD5305和醋酸阿比特龍酯在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- AZD5305或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療轉移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌（HSPC）或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中所述治療包括向所述受試者分開地、順序地或同時地投與i) 所述藥物，該藥物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯。
- 如請求項31所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中所述治療還包括分開地、順序地或同時地投與普賴鬆或普賴蘇穠。
- 如請求項31或請求項32所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中該轉移性前列腺癌係轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
- 如請求項31至33中任一項所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中每日一次投與AZD5305。
- 如請求項34所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中以每天高達約60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項35所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中以每天60 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項35所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中以每天20 mg的劑量投與AZD5305。
- 如請求項1至37中任一項所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中每日一次投與醋酸阿比特龍酯。
- 如請求項38所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中每日一次以1000 mg的劑量投與醋酸阿比特龍酯。
- 如請求項31至39中任一項所述之AZD5305或其藥學上可接受的鹽之用途，其中將AZD5305和醋酸阿比特龍酯在空腹下一起服用，在服用前兩小時不進食。
- 一種藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 醋酸阿比特龍酯。
- 一種套組，該套組包含：第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽；第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含醋酸阿比特龍酯；以及用於組合使用該第一藥物組成物和該第二藥物組成物的說明書。
- 如任一前述請求項所述之方法、化合物、用途、藥物產品或套組，其中由可替代的選擇性PARP1抑制劑替代AZD5305。
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|---|---|---|---|---|
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| JP2002503943A (ja) | 1994-08-12 | 2002-02-05 | ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド | １７ｑ−連鎖乳癌および卵巣癌感受性遺伝子におけるイン・ビボ突然変異および多形性 |
| JOP20190244A1 (ar) * | 2017-04-13 | 2019-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | تركيبة علاجية لسرطان البروستاتا |
| MX2022000711A (es) | 2019-07-19 | 2022-02-23 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de parp1. |
| TW202228693A (zh) * | 2020-10-08 | 2022-08-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 用於治療癌症之組合療法 |
-
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- 2023-04-06 WO PCT/EP2023/059123 patent/WO2023194525A1/en unknown
- 2023-04-07 TW TW112112998A patent/TW202404592A/zh unknown
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