KR102005887B1 - 뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

뇌종양을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 2종 이상의 화합물을 투여하여 뇌종양의 사멸 효과를 향진시킬 수 있다.

Description

뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING BRAIN TUMOR}
뇌종양을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망원인 중의 하나이다. 여러 가지 종류의 암 중에서 뇌종양은 연령에 관계없이 발생 되며, 소아에서 발생 빈도가 다른 암에 비하여 높은 특징이 있다. 특히, 뇌는 다른 장기보다 재생 능력이 적어 한 번 손상되면 그 후유증이 매우 심각한 곳으로, 뇌종양은 뇌에 큰 손상을 일으키며 생존율이 매우 낮은 암이다. 뇌종양에 대한 기존의 치료법으로는 외과적인 수술에 의한 적출이 가장 효과적이지만, 뇌종양의 종류나 발생 부위에 따라 수술이 불가능한 경우가 많으며, 완전 적출 시 수술 후 합병증의 위험성이 매우 크다. 또한, 뇌에는 약물의 침투를 억제하는 혈뇌장벽 (Blood-Brain Barrier; BBB)이 존재하므로, 항암제를 이용한 화학 요법으로 뇌종양을 치료하기 위해서는 다른 암에 비하여 고농도의 항암제 투여가 필요하고, 그 결과 신체의 다른 장기에 심각한 부작용을 유발하게 된다.
뇌종양에는 교종 (glioma), 수막종 (meningioma), 뇌하수체선종 (pituitary adenoma), 전이암 (metastatic tumor) 등이 있다. 교종은 뇌와 척수의 내부에 있으면서 신경 세포에 영양을 공급하는 신경 교세포 (glial cell), 피질측두엽 내 대뇌반구의 피질하 백질 (white matter)에 발생하는 종양으로서, 뇌의 원발성 종양 중 가장 빈도가 높은 종양이다. 이러한 신경교종을 핵의 비정형성, 세포괴사, 혈관내피세포 증식도, 유사분열성 등을 기준으로 조직학적으로 분류하여 가장 악성인 4등급으로 분류되면 이를 교모세포종 (glioblastoma multiform : GBM)으로 진단하게 된다 [Newlands E.S. et al. Eur. J. Cancer 32A, 2236-2241, 1996]. 교모세포종은 평균 생존이 12 내지 15개월 정도 밖에 되지 않고, 세포분열이 왕성하며, 혈관증식과 괴사를 동반한다 (AJCC cancer staging handbook: from the AJCC cancer staging manual. 7th ed. 2010, New York: Springer. xix, 718 p).
교모세포종 치료를 위해서 외과적 수술로 병변 제거 후 방사선 요법과 화학 요법을 병용하는 표준 치료법이 시행되고 있으며, 교모세포종을 치료할 수 있는 효과적인 약물이 아직 개발되지 않은 가운데, 현재 테모졸로미드 (temozolomide : TMZ, 상품명: 테모달, Temodar, Temodal)가 표준 치료로 인정받아 사용되는 유일한 경구용 항암제이다. 테모졸로미드는 알킬화제 (alkylating agent)의 일종으로 DNA 손상을 유발하여 암세포를 제거한다 (Lancet (2000) 355:1115). 그러나, 손상된 DNA를 복구하는 시스템 (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase : MGMT)에 의해 테모졸로미드에 대한 내성이 발생하여, 테모졸로미드를 처리한 경우 초기에는 어느 정도 약물에 반응을 보이지만 약물에 대한 내성이 빠르게 나타난다. 최근 연구에 따르면 컬큐민 (curcumin) 또는 TNF-a를 테모졸로미드와 병용 처리하였을 때, 교모세포종의 세포 사멸 효과를 증가시킬 수 있음이 발표되었다. 테모졸로미드에 대하여 내성을 가지는 종양 세포를 치료하고, 단기간에 저농도로 처리할 수 있는 치료 요법이 필요한 실정이다.
일 양상은 뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 뇌종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 양상은 뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 하기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112016121176571-pat00001
<화학식 2>
Figure 112016121176571-pat00002
<화학식 3>
Figure 112016121176571-pat00003
화학식 1로 표시되는 화합물은, C6H6N6O2로 기재될 수 있고, 테모졸로미드 (temozolomide : TMZ)로 명명될 수 있다. 테모졸로미드는 성인에 있어서 신경아교종의 치료에 사용되는 것으로 알려져 있다 (Eur. J.Cancer 29A 940 (1993)).
화학식 2로 표시되는 화합물은, 페노티아진계 화합물로서, C21H24F3N3S로 기재될 수 있고, 트리플루오페라진 (trifluoperazine : TFP)으로 명명될 수 있다. 트리플루오페라진은 걱정, 불안, 긴장과 연관된 범불안장애 (generalized anxiety disorder)의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 3으로 표시되는 화합물은, 이소티오시아네이트 (isothiocyanate) 계 화합물로서, C6H11NOS2로 기재될 수 있고, 설포라판 (sulforaphane : SFN)으로 명명될 수 있다. 설포라판은 브로콜리에 다량 함유된 기능성 물질, 파이토케미컬 (phytochemical)로서, 해독, 성인병, 심혈관 질환 등에 사용될 수 있다.
그러나, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상의 화합물의 조합에 의한 효과, 특히 뇌종양에 대한 항종양 활성은 알려진 바가 없었다.
"암 (cancer) 또는 종양 (tumor)"은 세포의 정상적인 분열, 분화 및 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 및 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 상태를 의미한다.
"뇌종양 (brain tumor)"은 뇌 및 중추신경계에서 발생되는 종양으로 "뇌암 (brain cancer)"과 혼용될 수 있다. 상기 뇌종양은 교모세포종(glioblastomas), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytomas), 수막종(meningiomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 신경초종(schwannomas), 중추신경계 임파종(CNS lymphoma), 희소돌기아교세포종(oligodendrogliomas), 상의세포종(ependymomas), 저등급 성상세포종(low-grade astrocytomas), 수모세포종(medulloblastomas), 성상세포종 종양(astrocytic tumors), 모양세포성 성상세포종(Pilocytic astrocytoma), 미만성 성상세포종(diffuse astrocytomas), 다형성 황색성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytomas), 상의하 거대세포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytomas), 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendrogliomas), 희소돌기성상세포종(oligoastrocytomas), 역형성 희소돌기성상세포종(anaplastic oligoastrocytomas), 점액성 유두상 상의세포종(myxopapillary ependymomas), 상의하세포종(subependymomas), 뇌실상의세포종(ependymomas), 역형성 뇌실상의세포종(anaplastic ependymomas), 아스트로블라스토마(astroblastomas), 제3뇌실의 척삭모양 신경아교종(chordoid gliomas of the third ventricle), 대뇌 신경교종증(gliomatosis cerebris), 글랜글리오사이토마스(glangliocytomas), 결합조직생성 유아 성상세포종(desmoplastic infantile astrocytomas), 결합조직생성 유아신경절교종(desmoplastic infantile gangliogliomas), 태생기발육부전 신경상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumors), 중심성 신경세포종(central neurocytomas), 소뇌지방신경세포종(cerebellar liponeurocytomas), 부신경절종(paragangliomas), 상의모세포종(ependymoblastomas), 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 맥락막총 유두종(choroids plexus papilloma), 송과체세포종(pineocytomas), 피네오블라스토마(pineoblastomas), 중등도 분화형의 솔방울샘 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 혈관주위세포종(hemangiopericytomas), 안장영역의 종양(tumors of the sellar region), 두개인두종(craniopharyngioma), 혈관모세포종(capillary hemangioblastoma), 또는 일차성 중추신경계 임파종(primary CNS lymphoma)인 것일 수 있다.
"치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로)을 포함한다. 또는 상기 "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. "예방"은 질병의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다.
"뇌종양의 치료 또는 예방"은, 항종양 효능, 항암 효능, 반응률, 질병 진행까지의 기간 및 생존률 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 뇌종양의 치료의 항종양 효능은 뇌종양 성장 억제, 뇌종양 성장 지연, 뇌종양 퇴행, 뇌종양 축소, 치료 중단 시 뇌종양 재성장까지의 기간 증가, 뇌종양 진행의 지연 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 뇌종양의 항종양 효능은 현재 존재하는 뇌종양의 치료뿐만 아니라 예방적 방법도 포함할 수 있다.
상기 뇌종양은 테모졸로미드에 내성을 가지는 뇌종양인 것일 수 있다. 뇌종양, 특히 교모세포종 환자들에게 효과적인 화학 요법으로 알려져있는 테모졸로미드에 대하여 내성 (저항성)을 가지는 종양 세포에 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상을 포함하는 약학 조성물을 적용함으로써, 상기 내성을 극복하고 항종양 활성을 강화시킬 수 있다.
"내성"이란 종양 세포가 항암제 또는 항종양제에 대응하여 유전자 변화를 일으킴으로써 항암제 또는 항종양제의 공격을 피해 항암 치료 또는 항종양 치료의 효과를 약화시키는 것을 의미한다. 상기 "내성"은 "저항성"과 혼용될 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상의 화합물을 적용하는 것은 병용 투여에 의한 것일 수 있다. 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. "병용 투여"란 치료 요법의 개별 성분 또는 화합물을 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 이루어지는 것을 의미한다. 이는, 2 이상의 약물을 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것이다. 병용 치료 효과는 예를 들면, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 투여의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투여하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승 효과를 제공하는 것을 의미한다.
화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 물질 그 자체, 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 수화물, 용매화물, 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 상기 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 상기 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
"수화물 (hydrate)"은 비공유적 분자간력 (non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적 (stoichiometric) 또는 비화학양론적 (non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 상기 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
"용매화물 (solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 상기 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 상기 용매는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매일 수 있다.
"프로드럭 (prodrug)"은 생체 내에서 모 약제 (parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용될 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 담체는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로서, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분 글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 예를 들면, 디메틸술폭시드는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다. 상기 부형제는 미정질 셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 희석제는 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 수 있으며, 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 또는 그의 조합일 수 있다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상을 포함하는 약학 조성물의 뇌종양에 대한 세포 사멸 효과는, 종래 테모졸로미드를 저농도인, 약 10 내지 100μM로 약 4일 이상 또는 약 5일 이상 투여하거나, 또는 고농도인 약 500μM 내지 2mM로 약 1일 내지 2일 투여하는 것에 비하여, 화합물을 투여하는 농도를 감소시키면서도 뇌종양의 증식 억제 효과를 달성하는 시간을 단축시키는 것일 수 있다. 상기 세포 사멸 효과는 종양 세포의 생존률이 감소하는 것, 종양 세포의 증식이 억제되는 것, 종양의 크기가 더 이상 커지지 않는 것, 또는 종양의 크기가 작아지는 것을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 대 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰비는 약 0.5 내지 50 : 1인 것일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 대 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰비는 약 0.5 내지 50 : 1, 약 0.5 내지 30 : 1, 약 0.5 내지 20 : 1, 약 0.5 내지 10 : 1, 약 1 내지 10 : 1, 약 1 내지 7.5 : 1, 약 2 내지 7.5 : 1, 또는 약 5 : 1인 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약 5 내지 100μM로 투여하면서, 화학식 2로 표시되는 화합물을 약 1 내지 20μM로 교모세포종에 투여하거나, 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약 10 내지 50μM로 투여하면서, 화학식 2로 표시되는 화합물을 약 5 내지 10μM로 교모세포종에 투여할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 투여량은 약 5 내지 65 mg/kg/일인 것일 수 있고, 화학식 2로 표시되는 화합물의 투여량은 약 5 내지 50 mg/kg/일인 것일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 동시에 또는 약 6 내지 48 시간의 시간 간격을 가지고 투여되는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 단일 개체에서 투여 후 1일부터 또는 2일부터 뇌종양의 증식 억제 효과가 달성되는 것일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 교모세포종 세포에 투여 후 1일부터 또는 2일부터 교모세포종의 증식 억제 효과가 달성되는 것일 수 있다. 이러한 뇌종양의 증식 억제 효과는 종래 테모졸로미드를 저농도인, 약 10 내지 100μM로 약 4일 이상 또는 약 5일 이상 투여하거나, 또는 고농도인 약 500μM 내지 2mM로 약 1일 내지 2일 투여하는 것에 비하여, 화합물을 투여하는 농도를 감소시키면서도 뇌종양의 증식 억제 효과를 달성하는 시간을 단축시킬 수 있는 것이다.
상기 약학 조성물은 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물 대 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰비는 약 1 : 0.01 내지 2인 것일 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 대 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰비는 약 1 : 0.01 내지 2, 약 1 : 0.02 내지 1.5, 약 1 : 0.05 내지 1.5, 약 1 : 0.1 내지 1.5, 약 1 : 0.5 내지 1.5, 약 1 : 0.75 내지 1.25, 또는 약 1 : 1인 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 약 10μM로 투여하면서, 화학식 3로 표시되는 화합물을 약 0.5 내지 10μM로 교모세포종에 투여하거나 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 약 10μM로 투여하면서, 화학식 3로 표시되는 화합물을 약 10μM로 교모세포종에 투여할 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 투여량은 약 5 내지 50 mg/kg/일인 것일 수 있고, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 투여량은 약 5 내지 50 mg/kg/일인 것일 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 동시에 또는 약 6 내지 48 의 시간 간격을 가지고 투여되는 것일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 단일 개체에서 투여 후 1일부터 또는 2일부터 뇌종양의 증식 억제 효과가 달성되는 것일 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 교모세포종 세포에 투여 후 1일부터 또는 2일부터 교모세포종의 증식 억제 효과가 달성되는 것일 수 있다. 이러한 뇌종양의 증식 억제 효과는 종래 테모졸로미드를 저농도인, 약 10 내지 100μM로 약 4일 이상 또는 약 5일 이상 투여하거나, 또는 고농도인 약 500μM 내지 2mM로 약 1일 내지 2일 투여하는 것에 비하여, 화합물을 투여하는 농도를 감소시키면서도 뇌종양의 증식 억제 효과를 달성하는 시간을 단축시키는 것일 수 있다.
상기 "단일 개체"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하며, 치료가 요구되는 임의의 대상 또는 환자를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상도 이에 포함될 수 있다.
다른 양상은 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 뇌종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 뇌종양 또는 뇌종양 병변 부위에 상기 약학 조성물을 적용하여 종양을 사멸시킴으로써 뇌종양을 치료하는 방법에 적용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 약학 조성물은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상의 화합물을 동시에 또는 약 6 내지 48의 시간 간격을 가지고 개체에 투여함으로써, 뇌종양을 치료 또는 예방할 수 있다. 시간 간격을 가지고 개체에 투여하는 것은, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 먼저 투여하고, 화학식 2 또는 3의 화합물을 투여하는 것 일 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 상기 약학적으로 유효한 양이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 상기 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 동시 사용될 수 있는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 1일 1회 단일 또는 수회에 걸쳐 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다. 이 때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 투여량은 약 5 내지 65 mg/kg/일인 것일 수 있고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 투여량은 약　5 내지 50 mg/kg/일인 것일 수 있고, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 투여량은 약 5 내지 50 mg/kg/일인 것일 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여 경로는 뇌종양 또는 뇌종양 병변 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 투여 경로는 특별히 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 경구, 근육, 피하, 복강, 정맥, 진피, 안구, 비내 또는 뇌내로 투여될 수 있다.
상기 개체에 대하여는 앞에서 설명한 바와 같다. 상기 병변 부위는 뇌종양이 일어난 부위, 뇌종양으로 변형된 부위, 또는 그 부위를 포함하는 주변 부위를 의미하는 것일 수 있다.
결론적으로, 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상을 포함하는 약학 조성물은, 종래 테모졸로미드를 고농도로 장시간 투여하는 것에 비하여, 상대적으로 저농도로 투여하는 경우에도 뇌종양의 증식 억제 효과를 빠르게 달성하며, 테모졸로미드에 내성을 가지는 뇌종양의 사멸에 기여할 수 있다는 점에서 임상적인 의의가 있다.
화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물로부터 2종 이상을 포함하는 뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 뇌종양 세포를 사멸시킬 수 있고, 특히 테모졸로미드에 대하여 저항성을 갖는 뇌종양 세포를 사멸시킬 수 있으므로, 항종양제에 대한 내성을 극복할 수 있는 새로운 항종양제 모델을 수립할 수 있다.
도 1 및 도 2는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 저농도의, 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 4은 저농도의, 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다. U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주는 트리플루오페라진의 농도에 의존적으로 세포 생존률이 감소하였다.
도 5는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 1일 동안 병용 투여한 경우, U87 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 6는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 2일 동안 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 7은 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, 및 트리플루오페라진 대신 다른 페노티아진 (phenothiazine)계 화합물을 사용하는 경우, 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 8 및 9는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 설포라판, 트리플루오페라진과 설포라판을 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물 준비, 및 U87 세포주 및 U87R 세포주 배양
인간 교모세포종인 U87 세포주와 테모졸로미드에 내성을 갖는 U87R 세포주를 RPMI 배지, 및 37℃, 5%의 CO2 를 포함하는 배양기에서 배양하였다. 상기 U87R 세포주는 테모졸로미드의 항종양 활성에 대하여 감수성이 감소된 세포주이다.
상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있거나, 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물 (테모졸로미드), 화학식 2의 화합물 (트리플루오페라진), 화학식 3의 화합물 (설포라판)을 시그마 (sigma aldrich)에서 구입하였다 (시그마 카달로그 번호, 테모졸로미드: T2577, 설포라판: S4441, 트리플루오페라진: T8516). 테모졸로미드, 트리플루오페라진 각각을 pH를 조절하면서 탈이온수 (deionized water)에 용해하고, 설포라판을 디메틸설폭시드 (dimethyl sulfoxide : DMSO)에 용해하고, 상기 화합물들을 -20℃에 보관하였다. 상기 화합물들은 U87 세포와 U87R 세포에 투여하기 직전에, RPMI 배지에 희석하여 사용하였다.
세포 사멸을 유도하는 효과는 세포독성 측정 분석 (MTT assay)를 이용하여 측정하였다. U87 세포 및 U87R 세포를 96웰 (well) 세포 배양 용기 (plate)에 각각 1x103 내지 5x103의 세포/웰의 밀도로 분주하였다. 세포를 분주한 후, 하룻밤을 배양하여 세포가 완전히 웰 바닥에 부착되고, 안정화되도록 하였다.
실시예 2: 테모졸로미드 및 트리플루오페라진의 병용 투여에 따른 U87 세포주 및 U87R 세포주 생존률 확인
(2.1) 테모졸로미드와 트리플루오페라진의 병용 투여에 의한 교모세포종의 세포 생존률 감소 확인 1
비히클 (vehicle), 50μM의 테모졸로미드, 1μM의 트리플루오페라진과 50μM의 테모졸로미드, 및 10μM의 트리플루오페라진과 50μM의 테모졸로미드를 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 5일 동안 세포를 배양하였다.
5일 후, 5mg/㎖의 티아졸릴블루 테트라졸리움 브로미드 (thiazolyl blue tetrazolium bromide)를 10㎕씩 넣어주고, 3시간 동안 반응시킨 후, 디메틸설폭시드를 100㎕씩 넣어주고, 595nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도를 화합물을 투여하지 않은 대조군 시료로 표준화 (normalization)하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 병용 투여한 경우, 교모세포종의 생존률을 나타낸 그래프이다. 도 1에 따르면, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 갖는 U87R 세포주의 세포 생존률이 현저하게 감소하였다. 따라서, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 병용 투여한 경우 교모세포종의 세포 사멸 효과가 상승되는 것을 확인하였다.
(2.2) 테모졸로미드 와 트리플루오페라진의 병용 투여에 의한 교모세포종의 세포 생존률 감소 확인 2
비히클 (vehicle), 50μM의 테모졸로미드, 1μM의 트리플루오페라진과 50μM의 테모졸로미드, 5μM의 트리플루오페라진과 50μM의 테모졸로미드, 10μM의 트리플루오페라진과 50μM의 테모졸로미드, 및 10μM의 트리플루오페라진을 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 5일 동안 세포를 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 2는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 병용 투여한 경우, 교모세포종의 생존률을 나타낸 그래프이다. 도 2에 따르면, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 U87에 병용 투여한 경우, 세포 사멸 효과는 대조군에 비하여 약 4 내지 10배 이상, 테모졸로미드를 단독으로 투여한 경우에 비하여 약 4배 이상, 트리플루오페라진을 단독으로 투여한 경우에 비하여 약 7배 이상 증가하였다. 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 U87R에 병용 투여한 경우, 세포 사멸 효과는 대조군에 비하여 약 1.5 내지 20배 이상, 테모졸로미드를 단독으로 투여한 경우에 비하여 약 10배 이상, 트리플루오페라진을 단독으로 투여한 경우에 비하여 약 5배 이상 증가하였다. 또한, 테모졸로미드와 트리플루오페라진을 U87R에 병용 투여한 경우, 트리플루오페라진의 농도 의존적으로 교모세포종의 세포 생존률이 감소하였다. 교모세포종의 세포 사멸 효과가 농도 의존적으로 나타나는 것으로부터, 이와 같은 세포 사멸 효과는 트리플루오페라진에 특이적인 항종양 활성임을 알 수 있다.
(2.3) 저농도의 테모졸로미드 와 트리플루오페라진의 병용 투여에 의한 교모세포종의 세포 생존률 감소 확인
(2.3.1) 10μM의 테모졸로미드와 10μM의 트리플루오페라진의 병용 투여
비히클 (vehicle), 10μM의 테모졸로미드, 10μM의 트리플루오페라진과 10μM의 테모졸로미드, 및 10μM의 트리플루오페라진을 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 5일 동안 세포를 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 3은 저농도의, 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, 교모세포종의 생존률을 나타낸 그래프이다. 도 3에 따르면, 저농도의 테모졸로미드를 단독으로 U87R에 투여한 경우에 세포 사멸이 일어나지 않았다. 반면, 저농도의 트리플루오페라진을 단독으로 U87 및 U87R에 투여한 경우, 세포 사멸 효과가 현저하게 증가하였다. 또한, 저농도의 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 U87R에 병용 투여한 경우, 저농도의 트리플루오페라진을 단독으로 투여한 경우에 비하여 세포 사멸 효과가 유의하게 증가하였다. 상기 결과로부터, 테모졸로미드를 50μM 이상으로 투여하지 않으면서도, 트리플루오페라진을 저농도로 투여하여 교모세포종의 세포 사멸을 유도할 수 있음을 알 수 있다.
(2.3.2) 10μM의 테모졸로미드와 5μM의 트리플루오페라진의 병용 투여
비히클 (vehicle), 10μM의 테모졸로미드, 1μM, 2μM, 5μM의 트리플루오페라진과 10μM의 테모졸로미드을 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 5일 동안 세포를 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 4은 저농도의, 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 5일 동안 병용 투여한 경우, 교모세포종의 생존률을 나타낸 그래프이다. 도 4에 따르면, 5μM의 트리플루오페라진과 10μM의 테모졸로미드를 U87R에 병용 투여한 경우, 대조군에 비하여 세포 사멸 효과가 60% 이상 증가하였다. 또한, 이러한 세포사멸 효과는 트리플루오페라진의 농도에 의존적인 양상으로 나타남을 확인하였다.
(2.4) 테모졸로미드 와 트리플루오페라진의 단기간 병용 투여에 의한 교모세포종의 세포 생존률 감소 확인
(2.4.1) 화합물 투여 후 1일 배양
비히클 (vehicle), 10μM, 20μM의 테모졸로미드, 10μM의 트리플루오페라진, 10μM의 트리플루오페라진과 10μM의 테모졸로미드, 및 20μM의 테모졸로미드와 10μM의 테모졸로미드를 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포에 넣어주고, 1일 동안 세포를 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 5는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 1일 동안 병용 투여한 경우, U87 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
U87 세포주는 테모졸로미드를 단독 투여한 경우, 세포 사멸 효과를 보이지 않았으나, 트리플루오페라진 또는 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, 1일 동안 투여한 경우에도 유의하게 세포 생존률이 감소하였다.
(2.4.2) 화합물 투여 후 2일 배양
비히클 (vehicle), 10μM, 20μM의 테모졸로미드, 10μM의 트리플루오페라진, 10μM의 트리플루오페라진과 10μM의 테모졸로미드, 20μM의 테모졸로미드와 10μM의 테모졸로미드를 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 2일 동안 세포를 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 6는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 2일 동안 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
U87 세포주 및 U87R 세포주는 20μM의 테모졸로미드 또는 10μM의 트리플루오페라진을 2일 동안 단독 투여한 경우, 세포 사멸 효과를 보이지 않았다. 반면, 10μM의 트리플루오페라진과 20μM의 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, 2일 동안 투여한 경우에도 유의하게 세포가 사멸되었다.
(2.5) 테모졸로미드 와 트리플루오페라진의 병용 투여, 및 테모졸로미드와 다른 화합물의 병용 투여에 따른 U87 세포주 및 U87R 세포주 생존률 비교
화학식 4의 화합물 (티오리다진, thioridazine : TRD), 화학식 6의 화합물 (퍼페나진, perphenazine : PPN)을 시그마에서 구입하였다. 화학식 5의 화합물 (클로로프로마진, chloropromazine : CPM)을 도쿄 화학 산업 (tokyo chemical industry : TCI)에서 구입하였다.
<화학식 4> <화학식 5> <화학식 6>
Figure 112016121176571-pat00004
Figure 112016121176571-pat00005
Figure 112016121176571-pat00006
티오리다진, 클로로프로마진 각각을 pH를 조절하면서 탈이온수 (deionized water)에 용해하고, 퍼페나진을 DMSO에 용해하고, 상기 화합물들을 -20℃에 보관하였다. 상기 화합물들은 U87 세포와 87R 세포에 투여하기 직전에, RPMI 배지에 희석하여 사용하였다.
비히클 (vehicle), 50μM의 테모졸로미드, 50μM의 테모졸로미드와 1μM의 트리플루오페라진, 50μM의 테모졸로미드와 5μM의 트리플루오페라진, 50μM의 테모졸로미드와 10μM의 트리플루오페라진, 50μM의 테모졸로미드와 20μM의 트리플루오페라진, 1,5,10,20μM의 프리플루오페라진을 RPMI 배지와 혼합하여 U87R 세포에 넣어주고, 5일 동안 세포를 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다. 또한, 트리플루오페라진 대신 다른 페노티아진계 화합물을 사용하여, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 7은 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, 트리플루오페라진 대신 다른 화합물을 사용하는 경우, 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주에 테모졸로미드를 단독으로 투여한 경우, 세포 사멸 효과를 보이지 않았으나, 트리플루오페라진을 투여한 경우 농도 의존적으로 세포가 사멸하였다. 또한, 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주에 트리플루오페라진과 테모졸로미드를 병용 투여한 경우, 트리플루오페라진의 농도 의존적으로 세포가 사멸하였고, 트리플루오페라진을 단독으로 투여한 경우에 비하여 세포 생존률이 더욱 감소하였다.
테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주에 화학식 4, 5, 6의 화합물을 단독으로 투여한 경우 농도 의존적으로 세포가 사멸하였으나, 세포 사멸 효과는 트리플루오페라진을 투여한 경우에 비하여 낮았다. 또한, 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주에 화학식 4, 5, 6의 화합물을 테모졸로미드와 병용 투여한 경우 농도 의존적으로 세포가 사멸하였으나, 마찬가지로 세포 사멸 효과는 트리플루오페라진과 병용 투여한 경우에 비하여 낮았다. 또한, 저농도인, 약 10μM 이하, 약 5μM의 저농도의 트리플루오페라진은 동일한 농도의 다른 화합물에 비하여, 단독 또는 병용 투여시에도 교모세포종의 생존률을 현저하게 감소시켰다. 따라서, 테모졸로미드는 트리플루오페라진과의 병용 투여시 다른 화합물과의 병용 투여에 비하여, 세포 사멸 효과가 향진됨을 확인하였다.
실시예 3: 트리플루오페라진 및 설포라판의 병용 투여에 따른 U87 세포주 및 U87R 세포주 생존률 확인
(3.1) 저농도의, 트리플루오페라진과 설포라판의 병용 투여에 따른 교모세포종 감소 확인
비히클 (vehicle), 50μM의 테모졸로미드, 10μM의 트리플루오페라진, 10μM의 설포라판, 및 10μM의 트리플루오페라진과 10μM의 설포라판을 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 세포를 2일 동안 배양한 후, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 8은 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 설포라판, 트리플루오페라진과 설포라판을 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다. 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주에 저농도의 트리플루오페라진 또는 설포라판을 단독으로 투여한 경우, U87R 세포가 30% 이상 사멸되었다. 또한, 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주에 저농도의 트리플루오페라진과 설포라판을 병용 투여한 경우, 대조군에 비하여 U87R 세포가 70% 이상 사멸되었으며, 이는 U87 세포에 저농도의 트리플루오페라진과 설포라판을 병용 투여한 경우에 비하여 세포 사멸 효과가 2배 이상 증가한 수치이다. 또한, U87 세포 및 U87R 세포에 50μM의 고농도의 테모졸로미드를 투여한 경우에 비하여 교모세포종 사멸 효과가 향진되었다. 이는 낮은 농도의 트리플루오페라진과 설포라판을 단기간인 2일 동안 투여하는 것으로도 교모세포종에 대한 항종양 활성을 가지는 것을 의미한다.
(3.2) 트리플루오페라진과 설포라판의 병용 투여시 최적의 농도비 확인
비히클 (vehicle), 0.5, 2, 10μM의 설포라판, 10μM의 트리플루오페라진, 10μM의 트리플루오페라진과 0.5, 2, 10μM의 설포라판을 RPMI 배지와 혼합하여 U87 세포 및 U87R 세포에 넣어주고, 위와 동일한 방법으로 세포 생존률을 측정하였다.
도 9는 테모졸로미드, 트리플루오페라진, 설포라판, 트리플루오페라진과 설포라판을 병용 투여한 경우, U87 세포주 및 테모졸로미드에 내성을 가진 U87R 세포주의 세포 생존률을 나타낸 그래프이다.
U87 세포 및 U87R 세포에 저농도의 트리플루오페라진 또는 설포라판을 단독으로 투여한 경우, U87 세포 및 U87R 세포가 사멸하였다. U87R 세포에 10μM의 트리플루오페라진 또는 설포라판을 단독으로 투여한 경우, 세포가 30% 이상 사멸되었다. 또한, 10μM의 트리플루오페라진과 10μM의 설포라판을 병용 투여한 경우, 세포가 70% 이상 사멸되었다.
트리플루오페라진 또는 설포라판은 교모세포종을 억제하는데, 이 때 Bak, Bax, Caspase-3 (Caspase-8)와 같은 전-세포자멸 (pro-apoptotic) 단백질의 발현을 증가시키고, Bcl-2와 같은 항-세포자멸 (anti-apoptotic) 단백질의 발현을 감소시킬 수 있다. 또한, 트리플루오페라진 또는 설포라판은 LC3-II의 발현을 증가시켜 오토파고좀 (autophagosome)의 형성을 촉진할 수 있다. 트리플루오페라진 또는 설포라판은 교모세포종의 오토파지 (autophagy)와 세포자멸 (apoptosis)에 의한 세포사 (cell death)를 유도하여 테모졸로미드에 대한 내성을 극복할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는, 테모졸로미드에 내성이 있는 뇌종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    <화학식 2>
    Figure 112019062410478-pat00019
    , 및
    <화학식 3>
    Figure 112019062410478-pat00020
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 청구항 1에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물 대 화학식 3로 표시되는 화합물의 몰비는 1 : 0.01 내지 2인 것인 약학 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 투여량은　5 내지 50 mg/kg/일이고, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 투여량은　5 내지 50 mg/kg/일인 것인 약학 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 동시에 또는 6 내지 48의 시간 간격을 가지고 투여되는 것인 약학 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 단일 개체에서 투여 후 1일부터 동안 뇌종양의 증식 억제 효과가 달성되는 것인 약학 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 뇌종양은 교모세포종(glioblastomas), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytomas), 수막종(meningiomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 신경초종(schwannomas), 중추신경계 임파종(CNS lymphoma), 희소돌기아교세포종(oligodendrogliomas), 상의세포종(ependymomas), 저등급 성상세포종(low-grade astrocytomas), 수모세포종(medulloblastomas), 성상세포종 종양(astrocytic tumors), 모양세포성 성상세포종(Pilocytic astrocytoma), 미만성 성상세포종(diffuse astrocytomas), 다형성 황색성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytomas), 상의하 거대세포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytomas), 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendrogliomas), 희소돌기성상세포종(oligoastrocytomas), 역형성 희소돌기성상세포종(anaplastic oligoastrocytomas), 점액성 유두상 상의세포종(myxopapillary ependymomas), 상의하세포종(subependymomas), 뇌실상의세포종(ependymomas), 역형성 뇌실상의세포종(anaplastic ependymomas), 아스트로블라스토마(astroblastomas), 제3뇌실의 척삭모양 신경아교종(chordoid gliomas of the third ventricle), 대뇌 신경교종증(gliomatosis cerebris), 글랜글리오사이토마스(glangliocytomas), 결합조직생성 유아 성상세포종(desmoplastic infantile astrocytomas), 결합조직생성 유아신경절교종(desmoplastic infantile gangliogliomas), 태생기발육부전 신경상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumors), 중심성 신경세포종(central neurocytomas), 소뇌지방신경세포종(cerebellar liponeurocytomas), 부신경절종(paragangliomas), 상의모세포종(ependymoblastomas), 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 맥락막총 유두종(choroids plexus papilloma), 송과체세포종(pineocytomas), 피네오블라스토마(pineoblastomas), 중등도 분화형의 솔방울샘 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 혈관주위세포종(hemangiopericytomas), 안장영역의 종양(tumors of the sellar region), 두개인두종(craniopharyngioma), 혈관모세포종(capillary hemangioblastoma), 또는 일차성 중추신경계 임파종(primary CNS lymphoma)인 것인 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 청구항 1에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 것인 약학 조성물.
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