CN113613653A - 治疗边缘型人格障碍的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了使用KDM1A抑制剂、特别是伐菲德司他治疗边缘型人格障碍的方法。
Description
领域
本发明涉及治疗边缘型人格障碍的方法。
背景技术
边缘型人格障碍(BPD)是目前面对精神健康系统的最复杂、功能衰弱和昂贵的精神病症之一。BPD的基本特征是人格(自身和人际)功能的损伤和病理人格特征的存在。BPD患者通常经历情绪不稳定、冲动、无理性信念和失真的感知，以及与他人的强烈但不稳定的关系。高达10％的受影响的人自杀死亡。诊断出的女性是男性的大约三倍。
BPD的治疗仍然是一种医学挑战。目前还没有FDA批准的药物能特异性治疗BPD。药物如情绪稳定剂和非典型抗精神病药被药品核准标示外(off-label)用于治疗BPD，但其功效可疑且具有不需要的副作用如镇静和体重增加。
因此，对于新的和/或改进的治疗BPD的药物，特别是通过新的作用机制起作用并治疗BPD的核心特征的药物，和具有比目前的非特异性的药品核准标示外使用的疗法相比具有更有利的副作用特性的药物，存在强烈的和未满足的医学需要。本发明解决这些和其它需要。
发明概述
本发明提供了使用KDM1A抑制剂治疗边缘型人格障碍的新方法。
因此，本发明提供了用于治疗边缘型人格障碍的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了在患者(优选人)中治疗边缘型人格障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗边缘型人格障碍的药物中的用途。
本发明进一步提供了提供KDM1A抑制剂在治疗边缘型人格障碍中的用途。
在优选的实施方案中，KDM1A抑制剂为伐菲德司他(vafidemstat)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
附图简述
图1显示用KDM1A抑制剂伐菲德司他(如本文和实施例1中定义)治疗人BPD患者攻击的效果，如通过从访视1(基线，治疗前)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的攻击相关的BPDCL领域综合得分中的统计学上显著的降低所示，如实施例3中更详细描述。数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)；p＝0.0029。
图2显示KDM1A抑制剂伐菲德司他治疗BPD的功效，如从访视1(基线，治疗前)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的BPD检查表(BPDCL)总分的统计学上显著的降低所示，如实施例3中更详细描述。数据表示为平均值±SEM；p＝0.0048。
图3显示用伐菲德司他治疗产生了从访视1(基线，治疗前)至访视7(用伐菲德司他治疗8周)的非攻击相关的BPDCL领域综合得分的统计学上显著的降低，如实施例3中更详细描述。数据表示为平均值±SEM；p＝0.0234。
发明详述
本发明基于KDM1A抑制剂可用作治疗BPD的治疗剂的预料之外的发现。已经报道KDM1A抑制剂、包括伐菲德司他，可用于降低攻击性，例如与疾病相关的攻击性，而没有镇静作用。伐菲德司他目前处于治疗在阿尔茨海默病、路易体痴呆、自闭症系列障碍(autisticspectrum disorder)、注意缺陷多动症和BPD患者中的攻击的IIa期临床试验中(REIMAGINE试验)。该临床试验的结果出乎意料地证明伐菲德司他不仅对治疗BPD患者的攻击有效，而且对BPD表现出另外的治疗效果，如下文和实施例中详述。KDM1A抑制剂，特别是伐菲德司他，可用于治疗BPD，包括治疗BPD的(非攻击性)核心特征，如下文所定义。
因此，本发明提供了用于治疗BPD的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了在患者(优选人)中治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗BPD的药物中的用途。
本发明进一步提供了KDM1A抑制剂在治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗BPD一种或多种核心特征来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD中的用途。
根据本发明，“BPD的核心特征”是指根据美国精神病协会出版的Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第五版(DSM-5)的BPD的基本特征，其包括人格(自我和人际)功能损伤和病理人格特征的存在。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD中的用途。
根据本发明，“非攻击性”例如在BPD症状的上下文中使用的“非攻击性”，是指BPD的所述症状不直接与攻击或攻击行为相关，或者不与攻击或攻击行为相关。本文所用的“攻击”、“攻击性”和相关术语是指任何种类的异常的、病理的或不适当的攻击性或暴力行为、敌意或激越(agitation)，例如身体上的或言语上的，包括人际攻击性(即对其他个体)和/或本人攻击性(即自我攻击性)。
BPD的非攻击性症状的实例包括情绪不稳定、无理性信念、与他人的强烈但不稳定的关系、抛弃、身份认同障碍(identity disturbance)、空虚和解离(dissociation)。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗BPD一种或多种核心特征的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中治疗BPD一种或多种核心特征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗BPD一种或多种核心特征的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在治疗BPD一种或多种核心特征中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD的一种或多种非攻击性症状的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在治疗BPD的一种或多种非攻击性症状中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗BPD一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗BPD一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在治疗BPD一种或多种核心特征以及激越和/或攻击中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在制备用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了KDM1A抑制剂在治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击中的用途。
本文还提供了用于治疗(例如减轻)BPD中的激越的KDM1A抑制剂。同样，本文提供了用于治疗(例如减轻)BPD患者中的激越的KDM1A抑制剂。本文还提供了通过治疗(例如减轻)激越来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。本文还提供了治疗(例如减轻)BPD患者(优选人)中的激越的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。同样，本文提供KDM1A抑制剂在制备用于治疗(例如降低)BPD中的激越的药物中的用途。本文还提供了KDM1A抑制剂在治疗(例如减少)BPD中的激越中的用途。
此外，本文还提供了用于治疗(例如降低)BPD中的攻击的KDM1A抑制剂。同样，本文提供了用于治疗(例如降低)BPD患者中的攻击行为的KDM1A抑制剂。本文还提供了通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者的KDM1A抑制剂。本文进一步提供了治疗(例如降低)BPD患者(优选人)中的攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。同样，本文提供KDM1A抑制剂在制备用于治疗(例如降低)BPD中的攻击的药物中的用途。本文还提供KDM1A抑制剂在治疗(例如降低)BPD中的攻击中的用途。
在本文所述的治疗方法和治疗用途中，原则上可使用任何KDM1A抑制剂，包括下文更详细描述的KDM1A抑制剂。然而，优选用于本发明方法和用途的KDM1A抑制剂是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，也称为(41R,42S)-6-氧杂-3-氮杂-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-cyclopropanaoctaphan-15-胺、伐菲德司他(INN)或ORY-2001或其药学上可接受的盐或溶剂化物，且特别优选KDM1A抑制剂是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(非盐形式)。本文可互换使用名称“5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺”、“(41R,42S)-6-氧杂-3-氮杂-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-cyclopropanaoctaphan-15-胺”、“伐菲德司他”或“ORY-2001”。
因此，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗BPD。
本发明进一步提供了在患者(优选人)中治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BPD。
本发明进一步提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了在患者(优选人)中通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)攻击来治疗BPD患者中的用途。
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在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越来治疗BPD患者。
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在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种核心特征和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者(优选人)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在通过治疗(例如减轻或改善)BPD的一种或多种非攻击性症状和通过治疗(例如降低)激越和攻击来治疗BPD患者中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗BPD的一种或多种核心特征。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD的一种或多种核心特征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BPD的一种或多种核心特征。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗BPD的一种或多种核心特征中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD的一种或多种非攻击性症状的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状。
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在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗BPD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BPD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗BPD的一种或多种核心特征以及激越和/或攻击中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者(优选人)中治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击。
在一些实施方案中，本发明提供了伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗BPD的一种或多种非攻击性症状以及激越和/或攻击中的用途。
优选地，用于本文所述的治疗方法和用途的KDM1A抑制剂,例如伐菲德司他(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)口服施用。可以通过口服施用的示例性制剂将在下面进一步详细描述。
如上所述，在优选的实施方案中本发明提供了用于治疗BPD的化合物伐菲德司他或其药学上可接受的盐或溶剂化物。因此，本发明涉及作为游离碱(非盐形式)的化合物伐菲德司他，其用于治疗BPD，此外，本发明还涉及伐菲德司他的药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗BPD。
如实施例中所示，在本发明的上下文中意外地发现KDM1A抑制剂如伐菲德司他可用于治疗BPD。作为IIa期临床试验的一部分，评价了KDM1A抑制剂伐菲德司他作为对具有一系列CNS病症的人类患者的攻击的治疗，已经显示伐菲德司他显著降低BPD患者中的攻击行为，如实施例3和图1中所示。如图1所示，用KDM1A抑制剂伐菲德司他治疗引起所述BPD患者中攻击评分的统计学上显著的降低，如通过将用KDM1A抑制剂伐菲德司他治疗8周后的评分(访视7时的评分)与用伐菲德司他开始治疗之前的基线评分(访视1时的评分)比较所示。BPD患者的治疗效果优选使用专门为BPD设计的经验证的量表、例如边缘人格障碍检查表(BPDCL)来评价。如在实施例3.3中更详细解释的，BPDCL量表包括对BPD的攻击相关以及非攻击相关(即攻击无关)领域或症状的评价。通过评价治疗对总BPDCL评分的影响，包括攻击相关和非攻击相关评分，和/或对相应于那些与攻击无关的BPD领域的综合BPDCL评分的影响，如实施例3.3中详述，可以评价药物治疗BPD的功效超越(即，独立于)对攻击的特定作用。如实施例3和图2和3中所示，已经令人惊奇地发现，除了对攻击性的治疗效果之外，用KDM1A抑制剂伐菲德司他治疗对总BPD和非攻击性BPD特征产生显著改善，如通过在治疗8周后BPDCL总分(如图2中所示)和非攻击性综合得分(如图3中所示)的统计学上显著的降低所示。这些结果证明，包括伐菲德司他的KDM1A抑制剂在BPD中具有广泛的治疗效果，其在BPD患者中具有超越治疗攻击性的治疗效果，因此可用于治疗BPD，包括如上定义的BPD的核心特征。
KDM1A抑制剂
本文所用的KDM1A抑制剂是抑制KDM1A，特别是人KDM1A的化合物。
所有类型的KDM1A抑制剂可用于本发明的方法和用途。
优选地，用于根据本发明的方法和用途中的KDM1A抑制剂是小分子。已经报道了不可逆和可逆的KDM1A抑制剂，并且可以根据本发明使用。不可逆的KDM1A抑制剂通过与KDM1A活性位点内的FAD辅因子共价结合而发挥其抑制活性，并且通常基于2-环基-环丙基氨基部分，例如2-(杂)芳基环丙基氨基。还公开了KDM1A的可逆抑制剂。
可根据本发明使用的KDM1A抑制剂的非限制性实例已公开，例如:WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2010/143582、US2010-0324147、WO2011/022489、WO2011/131576、WO2012/034116、WO2012/135113、WO2013/022047、WO2013/025805、WO2014/058071、WO2014/084298、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2014/205213、WO2015/021128、WO2015/031564、US2015-0065434、WO2007/021839、WO2008/127734、WO2015/089192、CN104119280、CN103961340、CN103893163、CN103319466、CN103054869、WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/156417、WO2015/181380、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/027678、CN106045862、WO2012/071469、WO2013/033688、WO2014/085613、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/161282、WO2017/004519、WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/079670、WO2017/090756、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/114497、CN106432248、CN106478639、CN106831489、CN106928235、CN105985265、WO2017/149463、WO2017/157322、WO2017/195216、WO2017/198780、WO2017/215464、WO2018/081342、WO2018/081343、US2017-0283397、WO2019/009412、WO2018/234978、WO2018/226053、WO2018/216800、WO2018/213211、WO2018/137644，以及
5-{(1R,2R)-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(TAK-418)；
3-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(T-448)；或
3-((1S,2R)-2-(环丙基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
包括其任何光学活性立体异构体，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。包含1,2-取代的环丙基环的上述化合物中的任何一种都可以以相应的反式异构体的形式使用(其中环丙基环上的两个取代基处于反式构型)，或以任何一种相应的特定反式异构体的形式存在(其中环丙基环上的两个取代基具有如图结构所示的相同的绝对构型；或者其中环丙基环上的两个取代基各自具有如图结构所示的相反的绝对构型)。
根据本发明使用的KDM1A抑制剂的其它非限制性实例公开于例如:K Taeko等人,Bioorg Med Chem Lett 2015,25(9):1925-8.doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.030.Epub2015Mar 20,PMID:25827526；S Valente等人,Eur J Med Chem.2015,94:163-74.doi:10.1016/j.ejmech.2015.02.060.Epub 2015Mar 3,PMID:25768700；MN Ahmed Khan等人Med.Chem.Commun.,2015,6,407-412,DOI:10.1039/C4MD00330F epub 29Sep 2014；MPieroni等人,Eur J Med Chem.2015；92:377-386.doi:10.1016/j.ejmech.2014.12.032.Epub 2015Jan 7.PMID:25585008；V Rodriguez等人,Med.Chem.Commun.,2015,6,665-670DOI:10.1039/C4MD00507D,Epub 23Dec 2014；PVianello等人,Eur J Med Chem.2014,86:352-63.doi:10.1016/j.ejmech.2014.08.068.Epub 2014Aug 27；DP Mould等人,Med.Res.Rev.,2015,35:586–618.doi:10.1002/med.21334,epub 24-nov-2014；LY Ma等人,2015,58(4):1705-16.doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00037.Epub 2015Feb 6；SL Nowotarski等人,2015,23(7):1601-12.doi:10.1016/j.bmc.2015.01.049.Epub 2015Feb 7.PMID:25725609；CJ Kutz等人Medchemcomm.2014,5(12):1863-1870PMID:25580204；C Zhou等人,Chemical Biology&Drug Design,2015,85(6):659–671.doi:10.1111/cbdd.12461,epub 22-dec-2014；PPrusevich等人,ACS Chem Biol.2014,9(6):1284-93.doi:10.1021/cb500018s.Epub2014Apr 7；B Dulla等人,Org Biomol Chem 2013,11,3103-3107,doi:10.1039/c3ob40217g；JR Hitchin等人,MedChemCommun,2013,4,1513-1522DOI:10.1039/c3md00226h；和Y Zhou等人,Biorg Med Chem Lett,2015,网络公开20-Jun-2015,doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054。
可用于本发明方法/用途的不可逆KDM1A抑制剂包括但不限于以下各项中公开的任一化合物:WO2010/043721,WO2010/084160,WO2011/035941,WO2011/042217,WO2011/131697,WO2012/013727,WO2012/013728,WO2012/045883,WO2013/057320,WO2013/057322,WO2010/143582,US2010-0324147,WO2011/131576,WO2012/135113,WO2013/022047,WO2014/058071,WO2014/084298,WO2014/086790,WO2014/164867,WO2015/021128；WO2015/123408,WO2015/123424,WO2015/123437,WO2015/123465,WO2015/156417,WO2015/181380,WO2016/123387,WO2016/130952,WO2016/172496,WO2016/177656,WO2017/027678,CN106045862,WO2014/164867WO2017/027678,WO2017/079476,WO2017/109061,WO2017/116558,WO2017/114497,CN106831489；WO2018/137644,WO2018/226053,WO2019/009412,KTaeko等人,Bioorg Med Chem Lett.2015,25(9):1925-8.doi:10.1016/j.bmcl.2015.03.030.Epub 2015Mar 20,PMID:25827526；SValente等人,Eur J MedChem.2015,94:163-74.doi:10.1016/j.ejmech.2015.02.060.Epub 2015Mar 3,PMID:25768700；MN Ahmed Khan等人Med.Chem.Commun.,2015,6,407-412,DOI:10.1039/C4MD00330F epub 29Sep 2014；M Pieroni等人,Eur J Med Chem.2015；92:377-386.doi:10.1016/j.ejmech.2014.12.032.Epub 2015Jan 7.PMID:25585008；V Rodriguez等人,Med.Chem.Commun.,2015,6,665-670DOI:10.1039/C4MD00507D,Epub 23Dec 2014；或PVianello等人,Eur J Med Chem.2014,86:352-63.doi:10.1016/j.ejmech.2014.08.068.Epub 2014Aug 27，以及
5-{(1R,2R)-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(TAK-418)；
3-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(T-448)；或
3-((1S,2R)-2-(环丙基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
包括其任何光学活性立体异构体，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。包含1,2-取代的环丙基环的上述化合物中的任何一种都可以以相应的反式异构体的形式使用(其中环丙基环上的两个取代基处于反式构型)，或以任何一种相应的特定反式异构体的形式存在(其中环丙基环上的两个取代基具有如图结构所示的相同的绝对构型；或者其中环丙基环上的两个取代基各自具有如图结构所示的相反的绝对构型)。
可用于本发明方法/用途的可逆KDM1A抑制剂包括但不限制于公开于WO2007/021839、WO2008/127734、WO2011/022489、WO2012/034116、WO2012/071469、WO2013/025805、US2015/0065434、WO2013/033688、CN103054869、CN103319466、WO2014/085613、CN103893163A、CN103961340、WO2014/205213、WO2015/031564、WO2015/089192、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/161282、WO2017/004519、WO2017/079670、WO2017/090756、CN106432248、CN106478639、CN106928235、WO2018/234978、WO2018/216800、WO2018/213211中的化合物中的任一种，以及
包括其任何光学活性立体异构体，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，在根据本发明的方法和用途中，KDM1A抑制剂是不可逆的KDM1A抑制剂、优选2-(杂)芳基环丙基氨基KDM1A抑制剂。如本文所用，“2-(杂)芳基环丙基氨基KDM1A抑制剂”或“2-(杂)芳基环丙基氨基化合物”是指其化学结构包括在1位被氨基取代的环丙基环的KD1A抑制剂，其任选被取代，并在2位被芳基或杂芳基取代(其中芳基或杂芳基任选被取代)。
化合物抑制KDM1A的能力可以使用本领域已知的确定KDM1A抑制的任何方法，例如实施例2中公开的方法，在体外测试。
用于本发明方法和用途的特别优选的KDM1A抑制剂是伐菲德司他(即5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
可用于本发明方法和用途的其它KDM1A抑制剂包括:
5-{(1R,2R)-2-[(环丙基甲基)氨基]环丙基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(TAK-418)；
3-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(T-448)；
3-((1S,2R)-2-(环丙基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺(iadademstat)；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(噻唑-5-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己醇；
4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己烷甲酰胺；
N-(4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己基)乙酰胺；
N-(4-(((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)环己基)甲磺酰胺；
(R)-1-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)环己基)吡咯烷-3-胺；
N1-((反式)-2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4'-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-醇；
N-(4'-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺；
N1-((反式)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-甲基-N4-((反式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-甲基-N4-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)-N4-甲基环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1,3-二胺；
N1-((反式)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
1-甲基-N4-((反式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4-(氨基甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)环己胺；
N1-((反式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,3-二胺；
N1-((顺式)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯；
1-乙基-3-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)环己基)脲；
4-吗啉代-N-((反式)-2-苯基环丙基)环己胺；
N1-((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(邻甲苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)苯酚；
N1-(2-(2-氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-甲基-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(R)-1-(4-(((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)氨基)环己基)吡咯烷-3-胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环-丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环-丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环-丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)噻吩-2-基)苯酚；
3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)噻唑-2-基)苯酚；
3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶-2-基)-5-甲氧基苄腈；
5-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶-2-基)-2-甲基苯酚；
N-(4'-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺；
N-(3-(5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)噻唑-2-基)苯基)-2-氰基苯磺酰胺；
N-(4'-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-氰基苯磺酰胺；
6-氨基-N-(4'-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4'-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N1-((顺式)-2-氟-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-((3-(哌嗪-1-基)苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(6-((3-甲基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
3-((5-((反式)-2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)吡啶-2-基)氨基)苄腈；
N1-((反式)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(邻甲苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(2-氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N1-((反式)-2-甲基-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-苯基环丙基)环丁烷-1,3-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(萘-2-基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N-(4'-((1R,2S)-2-(((顺式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-(4'-((1S,2R)-2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-(4'-((1S,2R)-2-(((顺式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
N-(4'-((1R,2S)-2-(((反式)-4-氨基环己基)氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)哌嗪-1-磺酰胺；
(顺式)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(顺式)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
(反式)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)环丙基)环己烷-1,4-二胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
N-((反式)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)氮杂环庚烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)十氢喹啉-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-胺；
N-((1S,2R)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；
N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(6-甲氧基-4'-((反式)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲磺酰胺；
N-(4'-((反式)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；
1-(甲基磺酰基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-(((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；
4-(((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；
N-((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；
2,2,6,6-四甲基-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-甲基-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-异丙基-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；
4-(((反式)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
N-((反式)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
N-((反式)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；
(反式)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-2-(4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；
(1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；
(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙胺；
(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙胺；
(1S,2R)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
(反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(GSK2879552)；
1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸；
N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰胺；
4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基]-2-氟苄腈；
包括其任何光学活性立体异构体，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
药物制剂
尽管KDM1A抑制剂例如伐菲德司他可以直接原样施用用于治疗是可能的，但通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含作为活性药物成分的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在本说明书中，对KDM1A抑制剂的任何提及包括提及该化合物本身，即非盐形式(例如，作为游离碱)或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物形式的相应化合物，以及提及包含所述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
KDM1A抑制剂可以通过实现预期目的的任何方法施用。实例包括通过口服，胃肠外(包括，例如，静脉内，皮下或脑内)或局部途径。
对于口服递送，可将化合物掺入制剂中，所述制剂包括药学上可接受的载体，如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄蓍胶、赋形剂(如淀粉、乳糖)，润滑剂(如硬脂酸镁、二氧化硅)，崩解剂(如藻酸盐、原胶、玉米淀粉)，甜味剂或调味剂(如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯、薄荷)。该制剂可以口服递送，例如以封闭的明胶胶囊或压制片剂的形式。胶囊和片剂可以通过任何常规技术制备。胶囊和片剂也可以用本领域已知的各种包衣进行包衣，以改变胶囊和片剂的风味、味道、颜色和形状。此外，液体载体如脂肪油也可包括在胶囊中。
合适的口服制剂还可以是混悬剂、糖浆剂、口香糖、糯米纸囊剂、酏剂等形式。如果需要，还可以包括用于改变特殊形式的风味、味道、颜色和形状的常规试剂。另外，为了便于不能吞咽的患者通过肠饲管施用，活性化合物可以溶解在可接受的亲脂性植物油载体中，如橄榄油、玉米油和红花油中。
化合物也可以溶液或混悬液的形式胃肠外施用，或在使用前以能够转化为溶液或混悬液形式的冻干形式施用。在这样的制剂中，可以使用稀释剂或药学上可接受的载体，例如无菌水和生理盐水缓冲液。也可包括其它常规溶剂，pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。例如，有用的组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲液、甘油、葡萄糖、不挥发油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可以储存在任何常规的容器中，例如小瓶和安瓿。
对于局部施用，化合物可配制成洗剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、粉剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，在制剂中可以包括一种或多种增稠剂、湿润剂和稳定剂。这些试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、凡士林、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部施用的一种特殊形式是通过透皮贴剂施用。公开了制备透皮贴剂的方法，例如(1986)Ann.in Brown等人(1988)Ann.Rev.Med.39:221-229，其以引用的方式并入本文中。
持续释放化合物的皮下植入也可以是合适的施用途径。这需要将任何合适制剂中的活性化合物植入皮下空间、例如前腹壁下的外科手术。参见，例如Wilson等人.(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶可用作活性化合物持续释放的载体。水凝胶在本领域中通常是已知的。它们通常通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络来制备，所述网络在水中膨胀以形成凝胶状材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。为了本发明的目的，由聚乙二醇制成的水凝胶，胶原蛋白或聚(糖-co-L-乳酸)可能是有用的。参见，例如Phillips等人.(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720。
该化合物也可与水溶性非免疫原性非肽高分子量聚合物缀合以形成聚合物缀合物。例如，该化合物可以与聚乙二醇共价连接以形成缀合物。典型地，这种缀合物表现出改进的溶解度、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当给予患者时，缀合物中的化合物在体内具有更长的半衰期，并显示出更好的功效。一般参见Burnham(1994)Am.J.Hosp.Pharm.15:210-218。PEG化的蛋白质目前用于蛋白质置换治疗和其它治疗用途。例如，聚乙二醇化干扰素(PEG-INTRON
)临床上用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇修饰的腺苷脱氨酶
用于治疗重症联合免疫缺陷病(SCIDS)。聚乙二醇化的L-天冬酰胺酶
用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。优选聚合物与活性化合物和/或聚合物本身之间的共价键在生理条件下是可水解降解的。这种称作“前药”的缀合物可以容易地在体内释放活性化合物。活性化合物的控制释放也可以通过将活性成分掺入本领域公知的微胶囊、纳米胶囊或水凝胶中来实现。该化合物的其它药学上可接受的前药包括但不限于，酯、碳酸盐、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
脂质体也可用作活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质如胆固醇、磷脂、脂肪酸及其衍生物制成的胶束。也可以使用各种改性脂质。脂质体可以降低活性化合物的毒性，并增加其稳定性。制备其中含有活性成分的脂质体混悬液的方法是本领域公知的。参见，例如，美国专利4,522,811；Prescott编撰,Methods in Cell Biology,第XIV卷,AcademicPress,New York,N.Y.(1976)。
所述药物组合物，如口服和胃肠外组合物，可以配制成单位剂型，以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用，“单位剂型”是指适于作为单元剂量施用于受试者的物理上离散的单位，每个单位包含经计算以产生所需的治疗效果的预定量的活性成分，以及一种或多种合适的药物载体。
在治疗应用中，药物组合物以适合于待治疗疾病的方式施用，如本领域技术人员所确定的。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将由诸如患者的状况、疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式、施用方法等因素来确定。通常，适当的剂量和施用方案提供的药物组合物的量足以提供治疗益处，例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻，或临床医师注意到的任何其它可明显鉴定的改善。有效剂量通常可以使用实验模型如从体外或动物模型测试系统或从临床试验得到的剂量-反应曲线来评价或外推。
本发明的药物组合物可与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。
还如实施例3中所述，已经发现KDM1A抑制剂如伐菲德司他口服有效，并且当口服施用时在BPD的治疗中有效。因此，优选通过口服途径施用KDM1A抑制剂(例如伐菲德司他)以治疗BPD。
本发明还包括KDM1A抑制剂的用途，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素取代。例如，本发明包括KDM1A抑制剂的用途，其中一个或多个氢原子(或，例如，所有氢原子)被氘原子(即2H；也称为“D”)替代。因此，本发明还包括富含氘的KDM1A抑制剂。天然存在的氢是包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)的同位素混合物。使用本领域已知的氘化技术可以增加KDM1A抑制剂中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，KDM1A抑制剂或用于合成KDM1A抑制剂的反应物或前体可以使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其它合适的氘代技术描述于:Atzrodt J等人.,Bioorg Med Chem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人.,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人.,J Org Chem,79,5861-5868,2014中。氘的含量可以例如使用质谱法或NMR光谱法来测定。除非另有特别说明，优选根据本发明使用的KDM1A抑制剂不富含氘。因此，优选KDM1A抑制剂中存在天然存在的氢原子或1H氢原子。通常，优选根据本发明使用的KDM1A抑制剂中没有原子被特定的同位素取代。
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
除非另有特别说明，以下定义适用于本说明书和权利要求书。
用于本发明目的“患者”或“受试者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物。因此，本发明的方法和用途可应用于人类治疗和兽医用途。在优选的方面，受试者或患者是哺乳动物，在最优选的方面，受试者或患者是人(例如男性或女性；其可以是成人，例如18岁或更大的人，或者是儿童，例如17岁或年龄更小的人)。
本文所用的术语“治疗”等通常是指获得所需的药理学和/或生理学效果。该作用就完全或部分预防疾病(本文中称为BPD)或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈或改善疾病(即BPD)和/或由疾病引起的症状或副作用而言，或者就部分或完全停止疾病的进展和/或由疾病引起的症状或副作用而言，可以是治疗性的。本文所用的术语“治疗”涵盖患者中疾病(即BPD)的任何治疗，并且包括但不限于以下任何一种或多种：(a)预防可能倾向于/有风险患BPD的患者中的BPD；(b)延迟BPD的发作；(c)抑制BPD，即阻止、延迟或减缓其发展/进展；或(d)缓解BPD，即引起BPD的(完全或部分)消退、校正或缓解。本发明具体地和清楚地涉及这些治疗形式中的每一种。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以在受试者中产生所需生物效应(例如，治疗效果)的量。因此，化合物的治疗有效量可以是当施用给患有或易患该疾病的受试者时足以治疗该疾病(即BPD)和/或延迟该疾病的发作或进展和/或减轻该疾病的一种或多种症状的量。
如本文所用，缩写“BPD”是指边缘型人格障碍。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指保留特定化合物的游离酸和/或碱的生物有效性、并且不是生物学上或其它方面不希望的盐。化合物可具有足够酸性，足够碱性或这两种官能团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物例如伐菲德司他与无机酸或有机酸反应制备的那些盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐或水杨酸盐。当化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和由合适的有机配体如氨、烷基胺、羟烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等形成的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指由溶质和药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的可变化学计量的复合物。与水的复合物被称作水合物。应当理解，本发明包括任何KDM1A抑制剂的非盐形式的和其药学上可接受的盐形式的药学上可接受的溶剂化物。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指非API(API指活性药物成分)物质，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料和润滑剂。根据已确立的政府标准，包括由美国食品和药品管理委员会和/或欧洲药品管理局发布的那些标准，对人施用它们通常是安全的。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员公知的。
本文所用的“小分子”是指分子量低于900道尔顿，优选低于500道尔顿的有机化合物。分子量是分子的质量，并且计算为分子式中每种构成元素的原子量乘以该元素的原子数的总和。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，术语“包括”(或“包含”、“含”或“含有”)具有“含有，尤其是”的含义，即“除其它任选成分外，尤其包含…”。除此之外，该术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的更窄含义。例如，术语“A包括B和C”具有“A尤其包含B和C”的含义，其中A可包含其它任选的成分(例如“A包含B、C和D”也将涵盖在内)，但该术语也包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，A中不包括B和C以外的其它成分)。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则单数形式的术语、“所述”和“该”与“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。因此，例如，包含KDM1A抑制剂的组合物可解释为指包含“一种或多种”KDM1A抑制剂的组合物。
实施例
以下实施例说明本发明的各个方面。当然，这些实施例应该被理解为仅仅是本发明某些实施方案的说明，而不是对本发明范围的限制。结果也在附图和图例中呈现和描述。
实施例1:KDM1A抑制剂
伐菲德司他是化合物5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺，也称为(-)5-((((反式)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺,(41R,42S)-6-氧杂-3-氮杂-1(2)-[1,3,4]oxadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-cyclopropanaoctaphan-15-胺或ORY-2001，并且其化学结构如下所示。
该化合物可如WO2012/013728中所公开的那样获得。
实施例2:体外KDM1A抑制试验
化合物对KDM1A的抑制活性可以使用下述方法测定。
使用人重组KDM1A蛋白(GenBank登录号NM_015013，氨基酸158-结束，具有N-末端GST标记，MW:103kDa)。
将系列3倍稀释的30μM至1nM的试验化合物在冰上在测定缓冲液(50mM磷酸钠pH7.4)中与人重组KDM1A酶(BPS Bioscience，参考文献50100)预孵育15分钟。抑制剂的每种浓度一式两份地进行测试。酶促反应通过在KDM1A的appKM加入二甲基H3K4肽底物(Anaspec，参考63677)引发。在37℃孵育30分钟后，按照供应商(Invitrogen)提供的建议，加入Amplex Red试剂和辣根过氧化物酶(HRP)溶液以检测在酶促反应中形成的H2O2。将混合物在室温和黑暗中孵育5分钟，使用Infinite F200TeCAN荧光微孔板阅读器(λ激发＝540nm，λ发射＝590nm)分析Amplex Red试剂向高荧光试卤灵(resorufin)的转化。在没有抑制剂的情况下获得KDM1A的最大脱甲基酶活性，并且在没有KDM1A的情况下校正背景荧光。用GraphPad Prisms软件从最少两个独立的实验中计算每个抑制剂的IC50值。
伐菲德司他是KDM1A抑制剂，如在本文所述的KDM1A测定中获得的101±40nM的平均IC50值所示。
实施例3:KDM1A抑制剂治疗人BPD的作用的评价
作为IIa期临床试验(REIMAGINE试验，EudraCT号2018-002140-88)的一部分，评价KDM1A抑制剂伐菲德司他治疗不同CNS障碍患者成年人群的攻击的安全性、耐受性和有效性，招募BPD患者队列并用伐菲德司他治疗8周。下面提供了该临床试验方案和BPD队列中获得的结果的总结。
3.1临床试验设计
Reigmaine是一种用于评价伐菲德司他在患有阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、成人注意力缺陷多动症(ADHD)、边缘型人格障碍(BPD)和自闭症谱系障碍(ASD)的成人群体的攻击中的有效性、安全性和耐受性的单中心的、开放标签的、1臂、8周的临床研究。每种疾病要招募六名患者。
试验的主要目标：为了评价伐菲德司他在患有阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、成人注意力缺陷多动症(ADHD)、边缘型人格障碍(BPD)、自闭症谱系障碍(ASD)的成人群体中的安全性和耐受性
试验的次要目标：为了研究伐菲德司他在患有阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、成人注意缺陷多动症(ADHD)、边缘型人格障碍(BPD)、自闭症谱系障碍(ASD)的成人群体的攻击中的有效性
主要纳入标准:
-年龄18-85
-根据DSM-5标准的AD、LBD、ADHD、BPD或ASD的当前诊断
-在筛选访视之前以每周至少3天显著或持续的激越或攻击(其破坏患者的日常生活，或使患者处于危险状况)达至少4周
治疗:所有患者均接受伐菲德司他(作为游离碱)，剂量为1.2mg/天，以单一胶囊口服施用，在8周内以5天施用/2天停药的方案施用。
3.2BPD队列
招募六名BPD患者，但有一个退出，因此本文所述的结果对应于5个适于分析的BPD受试者。在该BPD队列中所招募的患者的总结(基线时的人口统计数据)可见于表1中。
表1:
3.3BPD队列中的有效性评价
使用专门用于BPD的经验证的量表(边缘人格障碍检查表(BPDCL))进行BPD患者中治疗效果的评价。BPDCL是专门设计用于评价前一个月BPD的主观负担以及还用于评价在治疗性干预后的BPD变化的工具。BPDCL最初在荷兰开发，随后被翻译成英语、西班牙语和其它语言，并且已经应用于临床和非临床样本。BPDCL已经显示具有足够的心理测验特性，并且目前被认为是评价针对BPD的治疗有效性的最可靠的量表。
BPDCL是47项自报告问卷；这些项目基于DSM-IV BPD标准、描述BPD表现的文献和临床观察。项目以5分Likert量表评级，范围从“根本不”到“极端的”，表明在最后一个月内应答者受47种不同的BPD问题困扰的程度。BPDCL中的47个项目可以一起聚类到以下9个BPD领域中:
1)抛弃
2)关系
3)身份认同障碍
4)冲动
5)(准)自杀
6)情感不稳定
7)空虚
8)愤怒控制
9)解离(dissociation)
可以使用BPDCL的总和得分(BPDCL总分)作为由BPD症状引起的主观负担的总体指标，或者可以使用一个或多个单独的BPD领域的总分。
BPDCL在第1天(访视1)进行，其对应于基线(即在开始用伐菲德司他治疗之前)，并在用伐菲德司他治疗的第8周进行(访视7)。在相应的访视日，在治疗施用之前总是测定有效性评价。
通过评价攻击性相关BPDCL领域综合得分(即，由与攻击行为相关的BPDCL领域的评分的综合得到的评分，即，愤怒控制、冲动和(准)自杀)、BPDCL总分以及非攻击性相关BPDCL领域综合得分(即，由所有其他BPDCL领域评分的综合得到的评分，即，抛弃、关系、身份认同障碍、情感不稳定、空虚和解离(dissociation))从基线(访视1)到第8周(访视7)的变化来进行有效性评价。
使用成对的单尾t检验分析进行统计学分析以比较访视1与访视7值。
3.4结果
用伐菲德司他治疗BPD患者是安全的，耐受性好，没有明显的不良事件。
用伐菲德司他治疗BPD患者8周产生了在攻击方面的显著改善，如通过从访视1到访视7的攻击相关BPDCL领域综合得分(如上文实施例3.3中详述)的统计学上显著的降低所显示，如图1中所示(p＝0.0029)。
出乎预料的是，不仅攻击性相关的综合得分，而且BPDCL总得分和非攻击性相关的BPDCL领域综合得分都在用伐菲德司他治疗2个月后显示统计学显著的降低，如图2(总BPDCL得分，p＝0.0048)和图3(非攻击性相关的BPDCL领域综合得分，p＝0.0234)所示。
通过用伐菲德司他治疗BPD患者在BPDCL总分和非攻击性综合得分中观察到的显著改善表明KDM1A抑制剂如伐菲德司他在BPD患者中具有超越治疗攻击以外的额外治疗效果。
总之，实施例3中获得的数据和结果支持了KDM1A抑制剂、特别是伐菲德司他可用于治疗BPD(包括治疗与攻击无关的BPD核心特征或BPD症状)的发现。
使用本文实施例3中所述的方案，能够证实其它KDM1A抑制剂作为BPD治疗的治疗效果。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请由此全部引入本文作为参考。
本说明书中提到的出版物、专利和专利申请仅是为了它们在本申请提交日期之前的公开而提供的。这里的任何内容都不能解释为是对本申请的现有技术的认可。
虽然已经结合本发明的特定实施例对本发明进行了描述，可以理解，它能够进一步修改，并且本申请旨在涵盖通常遵循本发明的原理进行的本发明的任何变化、用途或修改，并包括那些在本发明所属领域内的已知或惯例实践中对本公开内容的偏离，以及那些可应用于上文中和所附权利要求中的基本特征的对本公开内容的偏离。
Claims (21)
1.用于治疗边缘型人格障碍的KDM1A抑制剂。
2.用于治疗边缘型人格障碍的药物组合物，其中所述药物组合物包含KDM1A抑制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
3.根据权利要求1使用的化合物或根据权利要求2使用的药物组合物，其中待治疗的患者是人。
4.根据权利要求1或3中任一项使用的化合物或根据权利要求2或3使用的药物组合物，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1或3中任一项使用的化合物或根据权利要求2或3使用的药物组合物，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
6.根据权利要求1或3至5中任一项使用的化合物或根据权利要求2至5中任一项使用的药物组合物，其中所述KDM1A抑制剂或所述药物组合物口服施用。
7.治疗患者边缘型人格障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的KDM1A抑制剂。
8.根据权利要求7的方法，其中待治疗的患者是人。
9.根据权利要求7或8的方法，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求7或8的方法，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其中所述方法包括口服施用KDM1A抑制剂。
12.KDM1A抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗边缘型人格障碍。
13.根据权利要求12的用途，其中所述待治疗的患者是人。
14.根据权利要求12或13的用途，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求12或13的用途，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
16.根据权利要求12至15中任一项的用途，其中所述药物用于口服施用。
17.KDM1A抑制剂在治疗边缘型人格障碍中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中所述待治疗的患者是人。
19.根据权利要求17或18的用途，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.根据权利要求17或18的用途，其中所述KDM1A抑制剂是5-((((1R,2S)-2-(4-(苄基氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。
21.根据权利要求17至20中任一项的用途，其中所述KDM1A抑制剂口服施用。
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