CN103319466B - 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103319466B
CN103319466B CN201310278934.7A CN201310278934A CN103319466B CN 103319466 B CN103319466 B CN 103319466B CN 201310278934 A CN201310278934 A CN 201310278934A CN 103319466 B CN103319466 B CN 103319466B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
triazoles
tonka bean
bean camphor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310278934.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103319466A (zh
Inventor
刘宏民
叶先炜
段迎超
郑一超
王盟盟
张恩
马金莲
吕文蕾
郑甲信
任景丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhengzhou University
Original Assignee
Zhengzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhengzhou University filed Critical Zhengzhou University
Priority to CN201310278934.7A priority Critical patent/CN103319466B/zh
Publication of CN103319466A publication Critical patent/CN103319466A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103319466B publication Critical patent/CN103319466B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明公开了一类含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、它们的制备方法及其在制备药物中的应用，属于药物化学领域。本发明利用经典的点击化学将香豆素母核以及1,2,3-三唑活性单元与氨基二硫代甲酸酯结合，简单高效，绿色环保的合成了含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物。其具有如下结构通式：？

Description

含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、它们的制备方法及其作为新的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂的应用。
背景技术
香豆素类化合物具有多方面的生物学活性，如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗
凝血、止血和对心血管系统的作用等。近年来，其对碳酸酐酶、单胺氧化酶的抑制活性等方面的研究越来越受到关注。例如ClaudiaBinda等合成得到了一系列香豆素类衍生物（式1），对单胺氧化酶B具有很好的选择性(ClaudiaBinda.J.Med.Chem.2007,50,5848-5852)。
组蛋白赖氨酸去甲基化酶1（LysineSpecificDemethylase1，LSD1）是2004年由哈佛大学医学院ShiYang教授发现的第一个组蛋白去甲基化酶(YangShi.Cell. 2004 ,119,941–953)，能够去除组蛋白H3K4、H3K9的单、双甲基化，从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活和抑制，染色体失活等重要生命过程。
LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的去甲基化酶，LSD1可以催化将赖氨酸氨甲基上的氢质子转移至FAD，生成FADH2，甲基化的赖氨酸脱去质子生成一个亚胺离子中间体。FADH2进而被氧化成FAD和过氧化氢，亚胺中间物水解生成胺和甲醛。LSD1还是氨基氧化酶的同源蛋白，和单胺氧化酶（MonoamineOxidases，MAO）相似度为17.6%。因此研究人员发现MAO的抑制剂在一定程度上也能够抑制LSD1。将香豆素和1,2,3-三唑活性单元与氨基二硫代甲酸酯结合进行修饰，合成一类新型含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯类化合物，研究其抑制LSD1的活性，对进一步研究以LSD1为靶点的新型药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有LSD1抑制作用的新型含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯类化合物；本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物的方法；本发明的再一个目的在于提供所述化合物作为制备LSD1活性先导药物的应用。
本发明所述一类新型含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物分别具有如下通式：
R1为氢、不同位置单取代的氟、氯、甲基、甲氧基、羟基、氨基或多取代的羟基。R2为不同位置单取代羟基等。
其中通式（IV）中优选IV-1:R1=7-Cl;IV-3:R1=7-F;IV-4:R1=H;IV-5:R1=7-OCH3;IV-6:R1=7-NH2;IV-7:R1=7-CH3;IV-9:R1=7-OH;IV-11:R1=5,7-diOH;IV-12:R1=7,8-diOH；
其中通式（V）中优选V-2:R2=7-OH。
本发明所述新型含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯类化合物主要通过下列步骤制得：
1.通式（I）或通式（II）的制备方法
溶剂中，化合物（IV）或化合物（V）和通式（III）中的化合物在五水硫酸铜/抗坏血酸钠条件下发生1,3-环加成反应，分别生成通式（I）或通式（II）对应的化合物。通式所用的溶剂为乙腈、叔丁醇/水、四氢呋喃/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水等其中之一；反应温度在0oC-90oC之间，通常在室温进行。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
2.通式（III）的制备方法：
溶剂中，将商业可得的叔丁氧羰基单保护哌嗪在碱性条件下和二硫化碳、溴丙炔或者氯丙炔发生亲核反应，所用的碱是碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺等中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
3.通式（IV）的制备方法：
溶剂中，通式（VI）与叠氮钠反应得到通式（IV），所用溶剂为乙腈、DMSO/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、丙酮/水等，反应温度可在25oC-90oC之间。TLC跟踪监测。反应结束后，如果所用溶剂为乙腈或者丙酮/水，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物即为中间体(IV)。
4.通式（VI）的制备方法：
取代的苯酚与商业可得的氯乙酰乙酸乙酯在质量百分比70%的H2SO4条件下冰浴反应5-24h，TLC跟踪监测。反应结束后，将反应体系倒入冰水中，有固体析出，搅拌半小时，抽滤，滤饼重结晶得到纯产品通式（VI）。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
5.通式（V）的制备方法：
溶剂中，通式（VII）与叠氮钠反应得到通式（V），所用溶剂为乙腈、DMSO/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、丙酮/水等，反应温度可在25oC-90oC之间。TLC跟踪监测。反应结束后，如果所用溶剂为乙腈或者丙酮/水，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物即为中间体(V)。
6.通式（VII）的制备方法：
在过氧化苯甲酰作催化剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氧六环作溶剂回流状态下，通式（VIII）与N-溴代琥珀酰亚胺反应。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
7.通式（VIII）的制备方法：
不同取代的水杨醛在碱存在下，与丙酸酐，丙酸钠回流反应，所用碱可为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾等中的一种。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。重结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
R1、R2同上所述。
与现有的技术相比，本发明首次利用经典的点击化学将香豆素母核以及1,2,3-三唑活性单元与氨基二硫代甲酸酯结合，简单高效，绿色环保的合成了含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物。体外LSD1活性抑制试验表明，本发明所提供的含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯类化合物对LSD1活性具有明显的抑制作用，其中通式（I）中I-1：R1=7-Cl；I-3：R1=7-F；I-4：R1=H；I-5：R1=7-OCH3；I-6：R1=7-NH2；I-7：R1=7-CH3；I-9：R1=7-OH；I-11：R1=5,7-diOH；I-12：R1=7,8-diOH的衍生物对LSD1有很好的抑制活性，可以将其作为活性成分用于制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂药物。本发明既丰富了点击化学在药物化学领域的应用，又拓宽了香豆素类化合物和氨基二硫代甲酸酯类化合物的研究领域，对进一步研究以LSD1为靶点的药物和开发自主知识产权药物具有重要意义。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
实施例1中间体(III)的制备
将二硫化碳(2.284g,30mmol)逐滴加入到叔丁氧羰基单保护哌嗪(1.860g,10mmol)和Na3PO4(2.281g,6mmol)的丙酮溶液中，室温搅拌30分钟后加入溴丙炔(1.309g,11mmol)搅拌反应，TLC跟踪检测。反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷(3×50mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物重结晶或柱层析分离得化合物III。收率92%，白色固体。熔点：87-88oC。1HNMR(400MHz,Actone-d6,δ,ppm):4.28(br,2H),4.14(d,J=2.68Hz,2H),4.00(br,2H),3.58(br,4H),2.78(t,J=2.68Hz,1H),1.46(s,9H);HRMS(ESI)calcdforC13H21N2O2S2[M+H]+:301.1044,found:301.1046.
实施例2通式(VI)所示，R1=7-Cl,的衍生物(VI-1)的制备
将间氯苯酚(643mg,5mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加入60ml70%H2SO4中，冰浴搅拌下滴加4-氯乙酰乙酸乙酯(988mg,6mmol)，冰浴下搅拌反应，TLC跟踪监测。反应结束后，将体系倒入冰水中，有固体析出，搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮重结晶得到产品VI-1。产率70%，白色固体。熔点：122-123oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),6.72(s,1H),5.04(s,2H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):159.57,154.28,150.56,137.07,127.30,125.17,117.41,116.57,116.09,41.61;HRMS(ESI)calcdforC10H7Cl2O2[M+H]+:228.9823,found:228.9827.
实施例3通式(IV)所示，R1=7-Cl,的衍生物(IV-1)的制备
将中间体VI-1(1.145g,5mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入15ml丙酮，溶解后，搅拌下加入叠氮钠(975mg,15mmol)的水溶液5ml，室温下反应，TLC跟踪监测。反应结束后，蒸除丙酮，浓缩物用乙酸乙酯(3×50mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物柱层析分离得化合物IV-1。产率95%，白色固体。熔点：133-134oC。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),7.30(dd,J 1 =1.7Hz,J 2 =8.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.56(s,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):159.43,154.10,148.03,138.30,125.11,124.77,117.71,115.97,114.67,50.65;HRMS(ESI)calcdforC10H7ClN3O2[M+H]+:236.0227,found:236.0225.
实施例4通式(I)所示，R1=7-Cl的衍生物(I-1)的制备
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-1(1.178g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应3-4小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-1。收率87.0%，黄色固体，熔点：212-213oC。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.77(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.30(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =8.5Hz,1H),5.98(s,1H),5.65(d,J=1.0Hz,2H),4.72(s,2H),4.31(br,2H),3.91(br,2H),3.54(t,J=5.1Hz,3H),1.47(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):196.02,159.06,154.40,154.06,147.45,138.79,125.44,124.52,117.88,115.61,115.10,80.70,50.04,31.40,28.35;HRMS(ESI)calcdforC23H27ClN5O4S2[M+H]+:558.1012,found:558.1010.
实施例5通式（I）所示，R1=7-F的衍生物(I-3)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-3，R1=7-F.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-3(1.096g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc（3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-3。收率79.5%，黄色固体，熔点：187-188oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.25(s,1H),7.93(dd,J 1 =6.1Hz,J 2 =8.9Hz,1H),7.47(dd,J 1 =2.5Hz,J 2 =9.5Hz,1H),7.34(td,J 1 =2.5Hz,J 2 =8.7Hz,1H),5.95(s,2H),5.79(s,1H),4.63(s,2H),4.23(br,2H),3.92(br,2H),3.45(t,J=4.8Hz,4H),1.41(s,9H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):194.81,165.69,163.19,159.65,154.98,154.84,154.15,150.25,127.55,127.44,125.46,114.67,114.64,113.24,113.03,112.81,105.05,104.79,79.88,49.65,31.71,28.49;13CNMR(376MHz,DMSO-d6,δ,ppm):-106.69.
实施例6通式(I)所示，R1=H的衍生物(I-4)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-4，R1=H.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-4(1.006g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-4。收率85.3%，白色固体，熔点：189-190oC。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.80(s,1H),7.65–7.57(m,2H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.33(td,J 1 =0.9Hz,J 2 =7.6Hz,1H),5.93(s,1H),5.71(d,J=0.9Hz,2H),4.72(s,2H),4.30(br,2H),3.91(br,2H),3.54(t,J=5.2Hz,4H),1.47(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):196.08,159.77,154.41,153.68,148.06,145.18,132.73,124.89,123.72,123.44,117.63,116.97,115.01,80.67,50.03,31.47,28.35;HRMS(ESI)calcdforC23H28N5O4S2[M+H]+:502.1583,found:502.1581.
实施例7通式(I)所示，R1=7-OMe的衍生物(I-5)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-5，R1=7-OMe.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-5(1.156g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol），室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-5。收率85.0%，黄色固体，熔点：179-180oC。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.77(s,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.84-6.90(m,2H),5.81(s,1H),5.65(s,1H),4.72(s,1H),4.32(s,1H),3.89(s,1H),3.54(s,1H),1.47(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):196.05,163.30,160.32,155.65,154.40,148.14,124.54,112.99,111.64,110.46,101.40,80.66,55.90,50.19,31.50,28.35;HRMS(ESI)calcdforC24H30N5O5S2[M+H]+:532.1688,found:532.1687.
实施例8通式(I)所示，R1=7-NH2的衍生物(I-6)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-6，R1=7-NH2.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-6(1.081g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-6。收率75.6%，黄色固体，熔点：157-158oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.22(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,1H),6.27(s,2H),5.80(s,2H),5.29(s,1H),4.63(s,2H),4.23(br,2H),3.91(br,2H),3.45(s,4H),1.41(s,9H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):194.82,160.90,156.17,154.13,154.02,151.25,126.10,111.82,106.49,106.25,99.08,79.87,49.60,31.74,28.48;HRMS(ESI)calcdforC23H29N6O4S2[M+H]+:539.1511,found:539.1512.
实施例9通式(I)所示，R1=7-Me的衍生物(I-7)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-7，R1=7-Me.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-7(1.075g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-7。收率79.3%，白色固体，熔点：201-202oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.25(s,1H),7.75(d,1H,J=8.12Hz),7.73(s,1H),7.30(s,1H),7.25(d,1H,J=8.2Hz),7.24(d,J=8.2Hz,1H),5.93(s,2H),5.74(s,1H),4.62(s,2H),4.22(br,2H),3.91(br,2H),3.45(s,4H),2.42(s,3H),1.41(s,9H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):194.83,160.05,154.14,153.64,150.66,144.02,126.11,124.94,117.31,115.12,113.07,79.87,49.60,31.77,28.48,21.54;HRMS(ESI)calcdforC24H30N5O4S2[M+H]+:516.1739,found:516.1737.
实施例10通式(I)所示，R1=7-OH的衍生物(I-9)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-9，R1=7-OH.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-9(1.086g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-9。收率85.5%，白色固体，熔点：219-220oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):10.73(s,1H),8.24(s,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),6.82(d,1H,J=9.0Hz),6.77(s,1H),5.88(s,2H),5.54(s,1H),4.63(s,2H),4.23(br,2H),3.92(br,2H),3.45(t,4H,J=5.2Hz),1.42(s,9H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):194.86,162.14,160.39,155.57,154.15,150.99,143.22,126.54,125.42,113.65,109.84,109.66,103.01,79.87,67.48,49.64,31.77,28.49,25.59;HRMS(ESI)calcdforC23H27N5NaO2S2[M+Na]+:540.1351,found:540.1353.
实施例11通式(I)所示，R1=5,7-diOH的衍生物(I-11)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-11，R1=5,7-diOH.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-11(1.166g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-11。收率79%，白色固体，熔点：162-163oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.06(s,1H),10.51(s,1H),8.20(s,1H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),6.23(d,J=2.1Hz,1H),5.94(s,2H),4.79(s,1H),4.64(s,2H),4.23(br,2H),3.93(br,2H),3.46(s,4H),1.41(s,9H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):194.87,162.27,160.30,157.98,156.78,154.14,153.01,142.85,125.56,106.11,100.36,99.60,95.26,79.86,52.47,31.90,28.48;HRMS(ESI)calcdforC23H28N5O6S2[M+H]+:534.1481,found:534.1480.
实施例12通式(I)所示，R1=7,8-diOH的衍生物(I-12)的制备
采取实施例3同样的方法制备IV-12，R1=7,8-diOH.
将化合物III(1.052g,5mmol)和IV-12(1.166g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物I-12。收率82%，白色固体，熔点：173-174oC。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):10.27(s,1H),9.47(s,1H),8.24(s,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),5.86(s,2H),5.50(s,1H),4.62(s,2H),4.23(br,2H),3.91(br,2H),3.45(s,4H),1.41(s,9H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):194.83,160.34,154.13,151.43,150.46,143.89,143.08,132.94,125.41,115.45,112.87,110.55,109.46,79.87,49.72,31.80,28.48;HRMS(ESI)calcdforC23H28N5O6S2[M+H]+:534.1481,found:534.1485.
实施例13通式(V)所示，R2=7-OH的衍生物(V-2)的制备
将2,4-二羟基苯甲醛(2.762g,20mmol)，丙酸酐(7.808g,60mmol)，丙酸钠(3.842g,40mmol)，三乙胺(2.023g,20mmol)加入到100ml圆底烧瓶中178oC下回流反应，TLC跟踪监测。反应结束后，将反应液倒入50ml冰水中，用饱和NaHCO3调节PH至7，抽滤，滤饼用丙酮重结晶得纯品VIII-2。VIII-2(1.762g,10mmol)，NBS(1.958g,11mmol)，过氧化苯甲酰（242mg,1mmol）加入到50ml圆底烧瓶中，加入20ml四氯化碳，80oC下回流反应，TLC跟踪监测。反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷(3×50mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶得化合物VII-2。将中间体VII-2(1.275g,5mmol)加入到50ml圆底烧瓶中，加入15ml丙酮，溶解后，搅拌下加入叠氮钠(975mg,15mmol)的水溶液5ml，室温下反应，TLC跟踪监测。反应结束后，蒸除丙酮，浓缩物用乙酸乙酯(3×50mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物柱层析分离得化合物V-2。产率75%。
实施例14通式(II)所示，R2=7-OH的衍生物(II-2)的制备
将化合物III(1.052g,5mmol)和V-2(1.086g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应2-3小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物II-2。收率72%，白色固体，熔点：131-132oC。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.89(s,1H),7.62(s,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J 1 =8.5,J 2 =2.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.71(s,2H),4.31(br,2H),3.91(br,2H),3.55(d,J=5.0Hz,4H),1.47(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):160.25,154.42,154.23,153.74,141.60,129.04,122.10,118.92,116.21,110.25,80.64,48.99,31.76,28.35.
实施例19上述化合物的LSD1抑制活性测定：
1.实验方法
样品为实施例所合成的上述化合物、纯化而得；样品储备液：称取3-5mg样品置于1.5mLEP管中，然后用DMSO配制成浓度是20mM的溶液，4°C保存放置，实验时根据所需浓度用DMSO稀释。将待测样品与LSD1蛋白于室温孵育后，加入LSD1反应底物H3K4me2并孵育反应，最后加入荧光染料Amplex和辣根过氧化酶HRP室温孵育，在酶标仪上激发光530nm，发射光590nm检测荧光数值:
试验结果采用SPSS软件计算IC50值。
2．实验结果
实验结果如下例表1所示。
表1.化合物I、II对LSD1抑制活性结果(IC50)
Compound R LSD1(μmol)
I-1 R1 = 7-Cl 0.67
I-3 R1= 7-F 84.2
I-4 R1 = H 10.33
I-5 R1 = 7-OCH3 0.81
I-6 R1 = 7-NH2 0.53
I-7 R1 = 7-CH3 0.71
I-9 R1 = 7-OH 0.392
I-11 R1 = 5,7-diOH 3.00
I-12 R1 = 7,8-diOH 0.83
II-2 R2 = 7-OH 102.56
PCPA - 28.73±1.21
结果表明：本发明合成的化合物对LSD1活性有很好的抑制作用，明显优于对照苯环丙胺，可以将其做为活性成分用于制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂药物。

Claims (2)

1.含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯类化合物，其特征在于，选如下化合物之一：
I-1：R1=7-Cl；
I-4：R1=H；
I-5：R1=7-OCH3；
I-6：R1=7-NH2；
I-7：R1=7-CH3；
I-11：R1=5,7-diOH；
I-12：R1=7,8-diOH。
2.如权利要求1所述的含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂药物。
CN201310278934.7A 2013-07-04 2013-07-04 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用 Active CN103319466B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310278934.7A CN103319466B (zh) 2013-07-04 2013-07-04 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310278934.7A CN103319466B (zh) 2013-07-04 2013-07-04 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103319466A CN103319466A (zh) 2013-09-25
CN103319466B true CN103319466B (zh) 2016-03-16

Family

ID=49188555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310278934.7A Active CN103319466B (zh) 2013-07-04 2013-07-04 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103319466B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017015922A (es) 2015-06-12 2018-12-11 Oryzon Genomics Sa Biomarcadores asociados con inhibidores de lsd1 y usos de los mismos.
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
CN105541772B (zh) * 2015-12-30 2018-12-28 广西大学 一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法
WO2017158136A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor
CN106045881B (zh) * 2016-05-26 2017-10-31 新乡医学院 一类白藜芦醇衍生物、其制备方法及作为lsd1抑制剂的应用
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
JP2020529995A (ja) 2017-08-03 2020-10-15 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ 行動の変化の治療方法
CN109232477B (zh) * 2018-10-29 2022-07-05 郑州大学 查尔酮-氨基二硫代甲酸酯类过氧化氢酶抑制剂及其合成方法和应用
KR20210141933A (ko) 2019-03-20 2021-11-23 오리존 지노믹스 에스.에이. 경계성 인격 장애의 치료 방법
EP3941465A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
JP2022546908A (ja) 2019-07-05 2022-11-10 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した小細胞肺がんの個別化された処置のためのバイオマーカーおよび方法
KR20230167102A (ko) 2021-04-08 2023-12-07 오리존 지노믹스 에스.에이. 골수성 암 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001034137A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
CN101711759A (zh) * 2008-10-06 2010-05-26 中国人民解放军第二军医大学 一种香豆素类化合物在制备肿瘤生长抑制药物中的应用
CN101985449A (zh) * 2010-09-28 2011-03-16 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001034137A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
CN101711759A (zh) * 2008-10-06 2010-05-26 中国人民解放军第二军医大学 一种香豆素类化合物在制备肿瘤生长抑制药物中的应用
CN101985449A (zh) * 2010-09-28 2011-03-16 中山大学 一种香豆素衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design and synthesis of novel 1,2,3-triazole-dithiocarbamate hybrids as potential anticancer agents;Ying-Chao Duan，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20130104;第62卷;11-19 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103319466A (zh) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103319466B (zh) 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用
Satyendra et al. Synthesis, in vitro antioxidant, anthelmintic and molecular docking studies of novel dichloro substituted benzoxazole-triazolo-thione derivatives
CN103054869A (zh) 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
CN102295640B (zh) 3-杂环席夫碱-5-氟-吲哚-2-酮类化合物及其制备方法和应用
JP7450024B2 (ja) ＦＸＩａ阻害剤及びその調製方法と医薬用途
CN107721933A (zh) 磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用
CN107417628A (zh) 二芳基喹唑啉酮类化合物、其制备方法及其医药用途以及包含该类化合物的药物组合物
Liang et al. Discovery of coumarin-based selective aldehyde dehydrogenase 1A1 inhibitors with glucose metabolism improving activity
Mallikanti et al. Synthesis, antimicrobial activity and molecular docking of novel benzimidazole conjugated 1, 2, 3-triazole analogues
Manikala et al. Synthesis and biological evaluation of chalcone tethered quinoline derivatives as anticancer agents
Capes et al. Quinol derivatives as potential trypanocidal agents
CN108299255A (zh) 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用
CN115105503B (zh) 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用
Li et al. Synthesis and bioactivity of a novel series of 3, 6-disubstituted 1, 2, 4-triazolo [3, 4-b]-1, 3, 4-thiadiazoles
CN101914084A (zh) 双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法与应用
CN102212032B (zh) 一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
CN102617478B (zh) 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
Dong et al. Discovery of novel Bcr–Abl inhibitors targeting myristoyl pocket and ATP site
Ibeanu et al. Synthesis, characterization, computational and biological study of novel azabenzo [a] phenothiazine and azabenzo [b] phenoxazine heterocycles as potential antibiotic agent
CN104016929A (zh) 一种合成喹唑啉-4(3h)-酮的方法
CN103396351A (zh) 吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途
CN113563319A (zh) 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物
CN103709146B (zh) 一类含苯并咪唑结构的喹啉-4-胺衍生物、其制法及医药用途
CN107501283B (zh) 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用
Mersal et al. Design, synthesis, in vitro determination and molecular docking studies of 4-(1-(tert-butyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine derivatives with terminal sulfonamide derivatives in LPS-induced RAW264. 7 macrophage cells

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant