CN105541772B - 一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型3‑氯香豆素类衍生物的制备方法，包含以下操作：将香豆素类衍生物与作为氯源的N‑氯代琥珀酰亚胺(NCS)混合，溶解在有机溶剂中，在金属盐催化剂存在的条件下，82～200℃回流反应8～45h制备3‑氯香豆素类衍生物。本发明方法制备所得3‑氯香豆素类衍生物，其收率最高可达到95.5％，说明本发明方法具有很好的区域选择性。且本发明方法具有原料易得，反应易于控制，后处理简单方便毒性低的特点。

Description

一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种香豆素类衍生物的制备方法，特别涉及一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法。
背景技术
香豆素类化合物，是一类具有广泛生理活性的天然产物结构单元。同时具有香料的性质，如香豆素母体就是重要的天然香料，目前也可以通过人工合成。而对于香豆素进一步衍生化，以构建新型的功能化衍生物，如合成各种生物探针类荧光化合物，是香豆素类化合物目前的一大类应用方向。对于香豆素结构而言，由于卤原子是重要的官能团转化中间体，对于香豆素3位的选择性卤化后，可以作为多类新型化合物的合成桥梁。
目前的香豆素氯化反应一般直接采用氯气作为氯化试剂，或者使用含氯试剂盒氧化剂原位生成高活性的氯原子，而这类方法存在反应收率低、副反应多而且复杂等缺点。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明针对上述现有技术中存在香豆素类衍生物氯化过程中反应收率低、副作用多而且复杂的问题，发明一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法，旨在得到一种收率高、副作用少、较为简洁的香豆素类衍生物氯化的方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法，包含以下操作：将香豆素类衍生物与作为氯源的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)混合，溶解在有机溶剂中，在金属盐催化剂存在的条件下，82～200℃回流反应8～45h制备3-氯香豆素类衍生物，反应式为：
所述香豆素类衍生物的结构通式如Ⅰ所示，所述3-氯香豆素类衍生物的结构通式如Ⅱ所示。
其中，所述式Ⅰ或Ⅱ中的R1为香豆素类衍生物或3-氯香豆素类衍生物苯环上的5～8位中的任意一个位置上，即R1为香豆素类衍生物或3-氯香豆素类衍生物苯环上的5位、6位、7位或8位中的一个位置上。
其中，所述R1为H、甲基(-CH3)、Cl、羟基(-OH)、甲氧基(-OCH3)取代基中的一种，所述的R2为H、Cl、甲氧基(-OCH3)取代基中的一种。
其中，还包括以下操作：82～200℃回流反应8～45h后所得物质再依次进行减压蒸馏、萃取、洗涤、干燥、分离纯化。
其中，所述香豆素类衍生物和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)成1:1～5摩尔比。
其中，金属盐催化剂的用量为催化剂中总金属阳离子的量为香豆素类衍生物的1～5倍当量。
其中，所述金属盐催化剂为铜盐或铜盐和辅助金属盐催化剂的混合物，所述辅助金属盐催化剂为锌盐、铝盐或铁盐中的一种。
其中，所述金属盐催化剂为铜盐和辅助金属盐催化剂的混合物时，铜盐和辅助金属盐催化剂按物质的量比1:0.25～2混合。
其中，所述铜盐为氯化铜，所述锌盐为氯化锌，所述铝盐为氯化铝，所述铁盐为氯化铁。
其中，所述有机溶剂为极性溶剂，为乙腈、丁醇、1,4-二氧六环、正辛醇中的一种。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法制备所得3-氯香豆素类衍生物，其收率最高可达到95.5％，说明本发明方法具有很好的区域选择性。且本发明方法具有原料易得，反应易于控制，后处理简单方便毒性低的特点。
附图说明
图1是3-氯香豆素的核磁氢谱。
图2是3,4-二氯香豆素的核磁氢谱。
图3是6-甲基-3-氯香豆素的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
3-氯香豆素的合成：
以香豆素为原料，即式Ⅰ中R1、R2皆为H，其中R1为5～8位中的任意一个位置上，其反应式如下：
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的25mL三颈瓶中加入20ml有机溶剂乙腈，再依次加入香豆素(1mmol，146mg)，金属盐催化剂氯化铜CuCl2·2H2O(4mmol，684mg)和氯化锌ZnCl2(1mmol，136mg)和NCS(2mmol，667.7mg)，使香豆素、氯化铜、氯化锌、NCS溶于乙腈，在82℃下搅拌回流反应16h，冷却。所得混合物进行减压蒸馏(减压蒸馏条件为100～200mmHg真空度下，温度45～55℃)除去乙腈，用水淬灭反应，余下所得物质加入50ml去离子水，用50ml乙酸乙酯萃取，取有机相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重复萃取3次，合并3次所得有机相，用20ml饱和食盐水将所得有机相洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥得到3-氯香豆素粗产物。将3-氯香豆素粗产物减压浓缩至干，经柱层析(硅胶柱300-400目，用组成成分为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～97:3体积比的溶剂进行梯度洗脱)得化合物3-氯香豆素，得146.1mg，收率为90.6％，回收未反应香豆素15.2mg。
所得化合物3-氯香豆素物理性质和谱图数据如下：
分子式：C9H5O2Cl，分子量：180.5；
白色晶体，熔点：116-118℃；丙酮/石油醚(2/1，v/v)，溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.63–7.52(m,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.7,1.0Hz,1H)。
3-氯香豆素核磁共振氢谱如图1所示。
实例2：
3，4-二氯香豆素的合成：
以4-氯香豆素为原料，即式Ⅰ中R1皆为H，R2为Cl，其中R1为5～8位中的任意一个位置上，其反应式如下：
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的25mL三颈瓶中加入20ml有机溶剂乙腈，再依次加入4-氯香豆素(1mmol，179.5mg)，金属盐催化剂氯化铜CuCl2·2H2O(2mmol，342mg)和氯化铝AlCl3(2mmol，267mg)和NCS(2mmol，667.7mg)，使4-氯香豆素、氯化铜、氯化铝、NCS溶于乙腈，在82℃下搅拌回流反应24h，冷却。所得混合物进行减压蒸馏(减压蒸馏条件为100～200mmHg真空度下，温度45～55℃)除去乙腈，用水淬灭反应，余下所得物质加入50ml去离子水，用50ml乙酸乙酯萃取，取有机相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重复萃取3次，合并3次所得有机相，用20ml饱和食盐水将所得有机相洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥得到3，4-二氯香豆素粗产物。将3，4-二氯香豆素粗产物减压浓缩至干，经柱层析(硅胶柱300-400目，用组成成分为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～97:3体积比的溶剂进行梯度洗脱)得化合物3，4-二氯香豆素，得175.5mg，收率为88.1％，回收未反应4-氯香豆素13.2mg。
所得化合物3,4-二氯香豆素物理性质和谱图数据如下：
分子式：C9H4O2Cl2，分子量：215；
白色晶体，熔点：102-104℃；丙酮/石油醚(2/1，v/v)，溶于乙酸乙酯，氯仿，丙酮，甲醇，乙醇等有机溶剂，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),7.28(s,1H)。
3,4-二氯香豆素核磁共振氢谱如图2所示。
实例3：
6-甲基-3-氯香豆素的合成：
以6-甲基香豆素为原料，即式Ⅰ中R1为甲基(-CH3)，R2皆为H，其中R1为6-甲基香豆素6位上，其反应式如下：
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的25mL三颈瓶中加入20ml有机溶剂1,4-二氧六环，再依次加入6-甲基香豆素(1mmol，160.2mg)，金属盐催化剂氯化铜CuCl2·2H2O(2mmol，342mg)和氯化锌ZnCl2(1mmol，136mg)和NCS(2mmol，667.7mg)，使6-甲基香豆素、氯化铜、氯化锌、NCS溶于1,4-二氧六环，在200℃下搅拌回流反应8h，冷却。所得混合物进行减压蒸馏(减压蒸馏条件为100～200mmHg真空度下，温度65～75℃)除去1,4-二氧六环，用水淬灭反应，余下所得物质加入50ml去离子水，用50ml乙酸乙酯萃取，取有机相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重复萃取3次，合并3次所得有机相，用20ml饱和食盐水将所得有机相洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥得到6-甲基-3-氯香豆素粗产物。将6-甲基-3-氯香豆素粗产物减压浓缩至干，经柱层析(硅胶柱300-400目，用组成成分为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～97:3体积比的溶剂进行梯度洗脱)得化合物6-甲基-3-氯香豆素，得56.1mg，收率为32.7％；回收未反应6-甲基香豆素18.5mg。
所得化合物6-甲基-3-氯香豆素物理性质和谱图数据如下：
分子式：C10H7O2Cl，分子量：194.5；
白色晶体，熔点：116-118℃；丙酮/石油醚(2/1，v/v)，溶于乙酸乙酯，氯仿，丙酮，甲醇，乙醇等有机溶剂，难溶于水；
核磁共振数据1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.39–7.34(m,1H),7.29–7.23(m,2H)。
6-甲基-3-氯香豆素核磁共振氢谱如图3所示。
实施例4
3-氯香豆素的合成：
以香豆素为原料，即式Ⅰ中R1、R2皆为H，其中R1为5～8位中的任意一个位置上，其反应式如下：
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的25mL三颈瓶中加入20ml有机溶剂正丁醇，再依次加入香豆素(1mmol，146mg)，金属盐催化剂氯化铜CuCl2·2H2O(4mmol，684mg)和氯化锌ZnCl2(1mmol，136mg)和NCS(2mmol，667.7mg)，使香豆素、氯化铜、氯化锌、NCS溶于正丁醇，在120℃下搅拌回流反应45h，冷却。所得混合物进行减压蒸馏(减压蒸馏条件为100～200mmHg真空度下，温度55～65℃)除去正丁醇，用水淬灭反应，余下所得物质加入50ml去离子水，用50ml乙酸乙酯萃取，取有机相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重复萃取3次，合并3次所得有机相，用20ml饱和食盐水将所得有机相洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥得到3-氯香豆素粗产物。将3-氯香豆素粗产物减压浓缩至干，经柱层析(硅胶柱300-400目，用组成成分为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～97:3体积比的溶剂进行梯度洗脱)得化合物3-氯香豆素，得60.4mg，收率为40.3％，回收未反应香豆素24.6mg。
所得化合物3-氯香豆素物理性质和谱图数据与实施例1中所得产物的物理性质和谱图数据相同。
实施例5
3，4-二氯香豆素的合成：
以4-氯香豆素为原料，即式Ⅰ中R1皆为H，R2为Cl，其中R1为5～8位中的任意一个位置上，其反应式如下：
在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的25mL三颈瓶中加入20ml有机溶剂1,4-二氧六环，再依次加入4-氯香豆素(1mmol，179.5mg)，金属盐催化剂氯化铜CuCl2·2H2O(2mmol，342mg)和氯化铝AlCl3(2mmol，267mg)和NCS(2mmol，667.7mg)，使4-氯香豆素、氯化铜、氯化铝、NCS溶于1,4-二氧六环，在110℃下搅拌回流反应30h，冷却。所得混合物进行减压蒸馏(100～200mmHg真空度下，水浴温度45～55℃)除去1,4-二氧六环；，余下所得物质加入50ml去离子水，用50ml乙酸乙酯萃取，取有机相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重复萃取3次，合并3次所得有机相，用20ml饱和食盐水将所得有机相洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。干燥后所得物质减压浓缩至干，经柱层析(硅胶柱300-400目，用组成成分为石油醚：乙酸乙酯＝1:0～97:3体积比的溶剂进行梯度洗脱)得化合物3，4-二氯香豆素，得140.9mg，收率为70.5％；回收未反应4-氯香豆素12.6mg。
所得化合物3,4-二氯香豆素物理性质和谱图数据与实施例2中所得产物的物理性质和谱图数据相同。
本发明所涉及的已知化合物均与已报道的谱图性质相一致。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (8)

1.一种3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，包含以下操作：将香豆素类衍生物与N-氯代琥珀酰亚胺混合，溶解在有机溶剂中，在金属盐催化剂存在的条件下，82～200℃回流反应8～45h制备3-氯香豆素类衍生物，反应式为：
所述香豆素类衍生物的结构通式如Ⅰ所示，所述3-氯香豆素类衍生物的结构通式如Ⅱ所示；其中，所述式Ⅰ或Ⅱ中的R1为H、甲基、Cl、羟基、甲氧基取代基中的一种，所述的R2为H、Cl、甲氧基取代基中的一种；
所述金属盐催化剂为铜盐或铜盐和辅助金属盐催化剂的混合物，所述辅助金属盐催化剂为锌盐、铝盐或铁盐中的一种。
2.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ或Ⅱ中的R1为香豆素类衍生物或3-氯香豆素类衍生物苯环上的5～8位中的任意一个位置上。
3.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于，还包括以下操作：82～200℃回流反应8～45h后所得物质再依次进行减压蒸馏、萃取、洗涤、干燥、分离纯化。
4.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述香豆素类衍生物和N-氯代琥珀酰亚胺成1:1～5摩尔比。
5.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：金属盐催化剂的用量为催化剂中总金属阳离子的量为香豆素类衍生物的1～5倍当量。
6.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述金属盐催化剂为铜盐和辅助金属盐催化剂的混合物时，铜盐和辅助金属盐催化剂按物质的量比1:0.25～2混合。
7.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜盐为氯化铜，所述锌盐为氯化锌，所述铝盐为氯化铝，所述铁盐为氯化铁。
8.根据权利要求1所述3-氯香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为极性溶剂，为乙腈、丁醇、1,4-二氧六环、正辛醇中的一种。
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