CN107721933A - 磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN107721933A CN201711008362.5A CN201711008362A CN107721933A CN 107721933 A CN107721933 A CN 107721933A CN 201711008362 A CN201711008362 A CN 201711008362A CN 107721933 A CN107721933 A CN 107721933A
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Abstract

本发明公开了通式I所示的磺酰苯并咪唑醇类化合物及其可药用盐；还公开了该类化合物的制备方法，以及其在抗感染方面的应用，本发明所涉及的制备原料简单，廉价易得，合成路线短；本发明的磺酰苯并咪唑醇类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。

Description

磺酰苯并咪唑醇化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及磺酰苯并咪唑醇化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
唑醇是一个重要的结构片段，广泛存在于许多活性分子中。很多唑醇类化合物已经被广泛应用于临床处理各种疾病，是目前药物研发的重点领域之一。例如，硝基咪唑类型的唑醇化合物甲硝唑、塞克硝唑和奥硝唑已经长期用于临床治疗厌氧菌引起的感染性疾病；三唑类型的唑醇化合物氟康唑是第一个被世界卫生组织推荐的用于治疗全身性真菌感染的首选唑类抗真菌药物，具有口服吸收好、抗真菌能力强、生物利用度高、对肝脏毒副作用小以及组织分布广等优势。这些都说明了唑醇结构片段在发挥抗微生物活性方面起着重要作用。苯并咪唑是一类重要的含有咪唑和苯环的五元稠环化合物，具有比咪唑和三唑更大的共轭结构和较强的分子内电子转移能力。其独特的结构使苯并咪唑衍生物在药物化学领域显示出宽广的应用潜力和巨大的开发价值。因此，我们有兴趣发展苯并咪唑醇类化合物作为新结构的抗菌剂。
自1932年发现百浪多息具有一定的抗菌作用，并于次年报告用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的病例后，随着研究的不断深入，磺胺类药物的开发在生物学和医学领域已引起高度关注。迄今为止，磺胺显示各种药理活性和大量的磺酰胺系药物已经在临床被广泛使用，例如抗病毒安普那韦和替拉那韦，抗寄生虫药黄草消，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和甲醋唑胺，降血糖格列本脲和氯磺丙脲片剂等。尤其是在抗菌方面，许多磺胺的抗菌药物磺胺嘧啶一样，磺胺米隆，磺胺二甲氧嘧啶，磺胺吡啶，磺胺噻唑，磺胺甲恶唑，磺胺甲基嘧啶等已经打在感染性疾病的治疗中的重要作用。其作用机制是：细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA格式竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。然而，抗菌药物滥用所产生的耐药性和药物的副作用限制了它们的临床应用。因此，研究具有低毒性高活性新磺胺类化合物已成为一个重点和热点。
根据电子等排原理，我们将磺胺结构中的氨基用亚甲基取代形成一个新的骨架。各种苯并咪唑基醇片段被引入这一新的结构中，以期得到活性较好的分子，为临床提供新的候选药物。此外，广泛存在于许多天然和合成的生物活性化合物中的硫醚片段能通过调节脂质-水分配系数和结合亲和力影响生物活性。因此，苯并咪唑基硫醚被引入目标分子，以探讨其对抗菌活性的影响。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种通式I所示的磺酰苯并咪唑醇化合物；本发明的目的之二在于提供通式I所示的磺酰苯并咪唑醇化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供通式I所示的磺酰苯并咪唑醇化合物的应用；本发明含有通式I所示的磺酰苯并咪唑醇化合物的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、通式I所示的磺酰苯并咪唑醇化合物，通式结构如下：
式中，
R1为氢、烷基；R2为氢、烷基；R3为氢、硝基、卤素、甲氧基、脂肪族取代基。
优选的，R1为氢、甲基、乙基；R2为氢、甲基；R3为氢、硝基、甲基、氯、溴、氟、甲氧基。
更优选的，为下述化合物中的任一种：
2、所述的磺酰苯并咪唑醇化合物及其可药用盐的制备方法，
a.中间体II的制备：以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯，再经成盐反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠，再以环氧氯丙烷作溶剂，四丁基碘化胺作相转移催化剂反应即得到中间体II；
b.苯并咪唑衍生物III的制备：以邻苯二胺类为起始原料，使其在盐酸水溶液作溶剂回流的条件下与有机羧酸类发生关环缩合反应即得苯并咪唑衍生物III；
c.中间体IV的制备：中间体II与苯并咪唑衍生物III在以乙腈作溶剂，碳酸钾作碱的条件下发生开环反应得到中间体IV；
d.通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的制备：中间体IV在盐酸催化条件下以乙醇作溶剂发生水解反应即可制得通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物；
e.通式I所示磺酰苯并咪唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的可药用盐。
优选的，a.中间体II的制备：所述磺化反应温度为0-60℃；所述成盐试剂为亚硫酸钠和碳酸氢钠，反应以水作溶剂；所述对乙酰氨基苯磺酸钠与环氧氯丙烷反应的温度为50℃；
b.苯并咪唑衍生物III的制备：所述反应物邻苯二胺：羧酸的物质的量之比为1:1.5，盐酸溶液浓度为3mol/L；
c.中间体IV的制备：所述反应温度为80℃，反应物中间体II：苯并咪唑衍生物III的物质的量之比为1:1.3；
d.通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的制备：盐酸溶液的百分含量为40％，反应温度为90℃，反应时间10小时；
e.通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的可药用盐的制备：所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
3.所述的磺酰苯并咪唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌20019中的任一种或多种。
4、含有所述的磺酰苯并咪唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂，注射剂，粉针剂，滴眼剂，搽剂，栓剂，软膏剂或气雾剂。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次在磺胺上引入苯并咪唑醇，设计合成了一系列结构新颖的磺酰苯并咪唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、化合物II的制备
在150mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯磺酸钠(4.733g,21.40mmol)和四丁基碘化胺(10mg,0.027mmol)，以环氧氯丙烷(30mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。在减压条件下将溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯作萃取剂，有机相被收集干燥，浓缩即得化合物II(2.026g)，产率37.1％。
化合物II：白色固体；熔点:170-171℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),7.83–7.79(m,4H,Ph-H),4.14(s,1H,CHOCH2),4.08(s,1H,CHOCH2),3.65–3.62(m,2H,SO2CH2),3.58–3.55(m,1H,OCH),3.47–3.44(m,1H,OCH)2.10(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.59,144.38,133.96,129.68,129.49,119.04,113.44,66.28,59.87,48.96,24.61ppm。
实施例2：化合物III的制备
参考文献“Zhang L,Addla D,Ponmani J,Wang A,X Dan,Wang Y N,Zhang S L,Geng R X,Cai G X,Li S,Zhou C H.Discovery of membrane active benzimidazolequinolones-based topoisomerase inhibitors as potential DNA-bindingantimicrobial agents.Eur.J.Med.Chem.,2016,111,160-182”所述方法进行制备，得到苯并咪唑类化合物III产率为86.0-97.3％。
实施例3：化合物IV-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1、R2与R3均为H)(0.241g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-1(0.413g)，产率70.4％。
化合物IV-1：白色固体；熔点：175–176℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H,NH),8.23(s,1H,Bim-2-H),7.65–7.52(m,6H,Ph-H,Bim-4,7-H),7.23(m,2H,Bim-5,6-H),5.28(s,1H,OH),4.91(s,1H,CHOH),4.30(s,1H,Bim-CH),3.97(s,1H,Bim-CH),3.83–3.76(m,2H,SO2CH2),2.14(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.49,144.39,143.73,143.20,133.80,132.63,128.86,122.57,121.86,119.78,118.76,111.07,63.21,53.33,49.07,24.62ppm。
实施例4：化合物IV-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为甲基，R2与R3均为H)(0.271g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.271g,2.04mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-2(0.440g)，产率72.3％。
化合物IV-2：白色固体；熔点：223–224℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H,NH),7.59–7.42(m,6H,Bim-H,Ph-2,6-H),7.04–7.01(m,2H,Ph-3,5-H),5.17(s,1H,OH),4.79(s,1H,CHOH),4.20(s,1H,Bim-CH),3.98(s,1H,Bim-CH),3.88(s,1H,SO2CH),3.79(s,1H,SO2CH),2.46(s,3H,Bim-2-CH3),2.07(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.44,144.14,132.39,129.59,128.60,121.77,121.40,118.59,79.62,79.49,61.72,49.04,24.61,14.06ppm。
实施例5：化合物IV-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为甲基，R2为H，R3为硝基)(0.361g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-3(0.449g)，产率66.1％。
化合物IV-3：白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H,NH),8.11(s,1H,Bim-4-H),7.80–7.80(m,2H,Ph-2,6-H),7.65(s,1H,Bim-6-H),7.45(s,1H,Bim-7-H),7.31(s,2H,Ph-3,5-H),5.22(s,1H,OH),4.88(s,1H,CHOH),4.42(s,1H,Bim-CH),3.95(s,1H,Bim-CH),3.86(s,1H,SO2CH),3.82(s,1H,SO2CH),2.61(s,3H,Bim-2-CH3),2.01(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.02,143.95,142.63,132.32,131.89,129.32,127.98,118.63,118.24,117.60,117.49,117.25,114.52,112.19,61.46,54.99,49.07,24.33,14.67ppm.
实施例6：化合物IV-4的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为乙基，R2与R3均为H)(0.298g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-4(0.407g)，产率64.5％。
化合物IV-4：白色固体；熔点：227–229℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),7.79(s,2H,Bim-4,7-H),7.55–7.42(m,4H,Bim-5,6-H,Ph-2,6-H),7.06–7.01(m,2H,Ph-3,5-H),5.18(s,1H,OH),4.80(s,1H,CHOH),4.15(s,1H,Bim-CH),4.00(s,1H,Bim-CH),3.80(s,1H,SO2CH),3.67(s,1H,SO2CH),2.80(t,J＝17.6Hz,2H,Bim-2-CH2CH3),2.09(s,3H,CH3),1.31(s,3H,Bim-2-CH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.43,144.34,133.70,132.38,129.49,128.56,128.43,121.65,121.24,118.92,118.62,111.86,70.15,53.31,49.07,24.60,20.45,11.74ppm。
实施例7：化合物IV-5的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为H，R2与R3均为甲基)(0.298g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-5(0.424g)，产率67.2％。
化合物IV-5：白色固体；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,NH),8.01(s,1H,Bim-2-H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.29(s,1H,Bim-4-H),7.12(s,1H,Bim-7-H),5.22(s,1H,OH),4.74(s,1H,CHOH),4.18(s,1H,Bim-CH),3.90(s,1H,Bim-CH),3.74–3.69(m,2H,SO2CH2),2.29(s,3H,Bim-6-CH3),2.27(s,3H,Bim-5-CH3)2.09(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.46,144.31,142.44,132.49,131.94,131.80,130.97,130.14,128.91,119.69,111.15,62.90,55.72,53.34,24.56,20.46,20.20ppm。
实施例8：化合物IV-6的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1、R2均为H，R3为氯)(0.312g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-6(0.484g)，产率75.9％％。
化合物IV-6：淡粉色固体；熔点：168–169℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,NH),8.25(s,1H,Bim-2-H),7.67–7.43(m,6H,Ph-H,Bim-4,6,7-H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H,Ph-H),5.22(s,1H,OH),4.85(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H,CHOH),4.34–4.22(m,1H,Bim-CH),3.92(dd,J＝15.1,2.7Hz,1H,Bim-CH),3.81–3.65(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.48,144.87,144.61,144.36,132.64,132.46,128.85,128.72,126.48,122.67,119.17,118.70,112.60,63.21,55.65,53.77,24.63ppm。
实施例9：化合物IV-7的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1与R2均为H，R3为溴)(0.402g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-7(0.515g)，产率72.8％。
化合物IV-7：淡粉色固体；熔点：178–179℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H,NH),8.24(s,1H,Bim-2-H),7.71(s,1H,Bim-4-H),7.51(dd,J＝7.9,7.4Hz,5H,Ph-H,Bim-4,6,7-H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),5.26(s,1H,OH),4.85(s,1H,CHOH),4.37–4.17(m,1H,Bim-CH),3.92(d,J＝14.7Hz,1H,Bim-CH),3.72(s,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.48,145.16,144.72,144.37,132.94,132.44,128.70,125.22,122.17,118.70,114.19,113.09,63.18,55.62,53.77,24.65ppm.
实施例10：化合物IV-8的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为甲基，R2为H，R3为溴)(0.430g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-8(0.513g)，产率70.4％。
化合物IV-8：淡粉色固体；熔点：191–192℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,NH),7.93–7.58(m,1H,Bim-4-H),7.58–7.46(m,3H,Ph-H,Bim-7-H),7.42(s,1H,Bim-6-H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),7.22–7.02(m,1H,Ph-H),5.15(s,1H,OH),4.86–4.68(m,1H,CHOH),4.35–4.16(m,1H,Bim-CH),4.00–3.89(m,1H,Bim-CH),3.90–3.71(m,2H,SO2CH2),2.46(s,3H,Bim-CH3),2.08(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.39,144.31,144.21,132.34,128.54,128.30,124.45,124.07,121.20,120.31,118.66,118.59,114.38,113.85,61.51,54.09,49.07,24.66,24.61,14.45ppm。
实施例11：化合物IV-9的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1与R2为H，R3为氟)(0.277g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-9(0.470g)，产率76.7％。
化合物IV-9：白色固体；熔点：176–177℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H,NH),8.22(s,2H,Bim-2,7-H),7.54(d,J＝8.8Hz,6H,Bim-4,6-H,Ph-H),7.09–6.99(m,1H,Ph-H),5.24(s,1H,OH),4.87(s,1H,CHOH),4.33–4.23(m,1H,Bim-CH),3.93(d,J＝9.1Hz,1H,Bim-CH),3.73(d,J＝4.8Hz,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.48,144.40,144.36,140.32,132.56,132.54,130.53,128.82,128.75,120.63,120.56,118.70,110.71,105.27,97.92,63.23,55.76,53.68,24.61,24.60ppm。
实施例12：化合物IV-10的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1与R2为H，R3为甲基)(0.269g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-10(0.390g)，产率64.2％。
化合物IV-10：白色固体；熔点：239–241℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,NH),8.08(s,1H,Bim-2-H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,Bim-7-H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H,Bim-6-H),7.48–7.33(m,1H,Bim-4-H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H,Ph-H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-H),5.22(s,1H,OH),4.84–4.71(m,1H,CHOH),4.27–4.14(m,1H,Bim-CH),3.90(d,J＝15.1Hz,1H,Bim-CH),3.72(d,J＝5.7Hz,2H,SO2CH2),2.38(s,3H,BIm-CH3),2.09(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.51,169.46,144.35,143.17,130.86,128.97,128.79,123.93,123.38,119.53,119.34,118.75,118.70,110.64,63.13,24.63,21.51ppm。
实施例13：化合物IV-11的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为甲基，R2为H，R3为氯)(0.339g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-11(0.421g)，产率63.7％。
化合物IV-11：白色固体；熔点：212–213℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,NH),7.59–7.36(m,5H,Bim-H,Ph-H),7.36(s,1H,Ph-H),7.10–6.90(m,1H,Ph-H),5.16(s,1H,OH),4.90–4.62(m,1H,CHOH),4.32–4.19(m,1H,Bim-CH),3.94(d,J＝4.2Hz,1H,Bim-CH),3.77(d,J＝5.2Hz,2H,SO2CH2),2.49(s,3H,Bim-CH3),2.08(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.38,144.22,128.35,126.10,121.72,121.45,119.83,118.63,118.58,118.22,61.52,54.10,24.62,14.47ppm。
实施例14：化合物IV-12的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为甲基，R2为H，R3为氟)(0.306g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-12(0.441g)，产率69.4％。
化合物IV-12：白色固体；熔点：217–218℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H,NH),7.75–7.34(m,5H,Bim-H,Ph-H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),5.16(d,J＝5.6Hz,1H,OH),4.85–4.69(m,1H,CHOH),4.25(d,J＝9.6Hz,1H,Bim-CH),3.94(d,J＝15.4Hz,1H,Bim-CH),3.89–3.71(m,2H,SO2CH2),2.47(s,3H,Bim-CH3),2.07(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.41,159.41,157.86,144.23,132.36,132.30,128.50,128.43,119.37,119.30,118.61,109.22,109.06,104.31,61.36,54.15,24.60,24.57,14.49ppm。
实施例15：化合物IV-13的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1与R3均为甲基，R2为H)(0.298g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-13(0.389g)，产率61.8％。
化合物IV-13：白色固体；熔点：221–222℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H,NH),7.65–7.41(m,4H,Bim-H,Ph-H),7.37–7.07(m,2H,Ph-H),6.82(d,J＝6.3Hz,1H,Ph-H),5.14(s,1H,OH),4.75(s,1H,CHOH),4.17(s,1H,Bim-CH),3.91(d,J＝9.4Hz,2H,SO2CH2),3.77(s,1H,Bim-CH),2.44(s,3H,Bim-2-CH3),2.33(s,3H,Bim-5-CH3),2.08(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.44,169.37,144.22,132.37,130.90,130.33,128.64,128.44,122.83,118.63,61.68,54.41,53.87,24.59,21.39,14.42ppm。
实施例16：化合物IV-14的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为甲基，R2为H，R3为甲氧基)(0.330g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-14(0.430g)，产率65.8％。
化合物IV-14：白色固体；熔点：232–233℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H,NH),7.49(dd,J＝7.8,10.6Hz,4H,Ph-H,Bim-4,7-H),7.27(dd,J＝6.3,7.7Hz,1H,Bim-6-H),7.00–6.83(m,1H,Ph-H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),5.13(s,1H,OH),4.74(s,1H,CHOH),4.31–4.12(m,1H,Bim-CH),3.96(dd,J＝11.2,4.3Hz,2H,SO2CH2),3.83–3.77(m,1H,Bim-CH),3.76(s,3H,-OCH3),2.45(s,3H,BIm-CH3),2.07(s,3H,-COCH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.57,169.29,144.22,132.37,130.90,130.33,128.64,128.44,122.83,118.63,61.68,55.09,53.87,24.59,21.39,14.42ppm。
实施例17：化合物IV-15的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1与R2为H，R3为硝基)(0.332g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-15(0.451g)，产率68.7％。
化合物IV-15：米白色固体；熔点：242–243℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,NH),8.49(s,1H,Bim-2-H),8.07(s,1H Bim-4-H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H,Bim-6-H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H,Bim-7-H),7.54–7.48(m,2H,Ph-2,6-H),7.40–7.45(m,2H,Ph-3,5-H),5.26(s,1H,OH),5.03(s,0.5H,CHOH),4.95(s,0.5H,CHOH),4.42–4.37(m,2H,Bim-CH2),3.78–3.75(m,2H,SO2CH2),2.08(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.39,148.35,147.30,144.26,143.24,138.12,133.48,132.30,128.40,120.06,118.64,115.78,111.99,72.95,63.45,24.46ppm。
实施例18：化合物IV-16的制备
在150mL圆底烧瓶中加入通式III所示的苯并咪唑类化合物(R1为巯基，R2与R3均为H)(0.306g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.324g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物II(0.400g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV-16(0.393g)，产率61.7％。
化合物IV-16：白色固体；熔点：167–168℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H,Bim-1-NH),10.24(s,1H,NH),7.74–6.96(m,8H,Bim-H,Ph-H),5.23(s,1H,OH),4.80(s,1H,CHOH),4.09(s,1H,Bim-CH),3.95(s,1H,Bim-CH),3.72(s,1H,SO2CH),3.34(s,1H,SO2CH),2.08(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.43,144.32,132.19,129.05,122.24,118.39,109.80,79.64,49.02,24.64ppm。
实施例19：化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-1(0.100g,0.268mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-1(0.086g)，产率96.8％。
化合物I-1：米白色固体；熔点：187–188℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,1H,Bim-2-H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H,Bim-7-H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-4-H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H,Bim-5,6-H),7.19(dd,J＝14.1,7.6Hz,2H,Ph-3,5-H),6.50(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.11(s,2H,NH2),5.23(s,1H,OH),4.79(s,1H,CHOH),4.00(s,1H,Bim-CH),3.81-3.71(m,3H,Bim-CH&SO2CH2)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.22,143.83,143.30,133.94,129.76,123.88,122.53,121.82,119.83,113.08,111.04,63.22,56.21,53.42ppm。
实施例20：化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-2(0.100g,0.258mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-2(0.084g)，产率95.4％。
化合物I-2：米白色固体；熔点：209–210℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.3Hz,2H,Bim-4,7-H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H,Bim-5,6-H),6.50(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.10(s,2H,NH2),5.14(s,1H,OH),4.73(s,1H,CHOH),4.02–3.80(m,3H,Bim-CH&SO2CH2),3.81–3.73(m,1H,Bim-CH),2.42(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.20,130.14,129.65,123.67,121.64,121.42,118.93,113.09,61.79,54.94,53.88,15.08ppm。
实施例21：化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-3(0.100g,0.231mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-3(0.078g)，产率86.3％。
化合物I-3：淡黄色固体；熔点：237–238℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝10.2Hz,1H,Bim-4-H),8.09–7.87(m,1H,Bim-6-H),7.81–7.55(m,1H,Bim-7-H),7.18(dd,J＝7.2,8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),6.37(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.05(s,2H,NH2),5.28(s,1H,OH),4.86(s,1H,CHOH),4.14(s,1H,Bim-CH),3.99–3.72(m,3H,Bim-CH&SO2CH2),2.57(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:154.13,142.69,142.51,129.33,123.54,123.44,118.84,117.47,117.21,114.63,112.91,112.87,62.02,61.67,54.49,14.71ppm。
实施例22：化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-4(0.100g,0.249mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-4(0.085g)，产率95.8％。
化合物I-4：白色固体；熔点：205–206℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝7.5Hz,1H,Bim-7-H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H,Bim-4-H),7.53–7.40(m,1H,Bim-6-H),7.31(d,J＝8.1Hz,3H,Bim-5-H&Ph-3,5-H),6.49(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.35(s,1H,OH),4.88(s,1H,CHOH),3.99(dd,J＝27.7,8.9Hz,3H,Bim-CH&SO2CH2),3.84(s,1H,Bim-CH),2.97(q,J＝14.6,7.4Hz,2H,-CH2),1.36(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:156.50,154.37,137.35,131.77,130.08,129.59,123.72,123.37,117.04,113.08,61.33,54.61,20.19,11.58ppm。
实施例23：化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-5(0.100g,0.249mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-5(0.087g)，产率97.4％。
化合物I-5：米白色固体；熔点：243–244℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H,Bim-2-H),7.41–7.25(m,3H,Bim-4-H&Ph-3,5-H),7.14(s,1H,Bim-7-H),6.55(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.21(s,2H,NH2),5.33(s,1H,OH),4.69(s,1H,CHOH),3.91(s,1H,Bim-CH),3.82–3.66(m,3H,Bim-CH&SO2CH2),2.30(s,6H,2-CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:154.32,142.42,132.33,131.10,130.12,129.85,123.75,119.86,113.14,111.07,63.00,56.31,53.36,20.56,20.28ppm。
实施例24：化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-6(0.100g,0.245mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-6(0.083g)，产率92.3％。
化合物I-6：淡粉色固体；熔点：187–188℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H,Bim-2-H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H,Bim-4-H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H,Bim-7-H),7.25(d,J＝8.7Hz,3H,Bim-6-H&Ph-3,5-H),6.48(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.12(s,2H,NH2),5.26(s,1H,OH),4.85–4.73(m,1H,CHOH),4.04(dd,J＝15.0,9.3Hz,1H,Bim-CH),3.79(dd,J＝15.0,3.8Hz,1H,Bim-CH),3.76–3.65(m,2H,SO2CH2)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:154.22,144.87,144.66,132.90,129.67,126.39,123.83,122.64,119.21,113.06,112.55,63.28,56.03,53.74ppm。
实施例25：化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-7(0.100g,0.222mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-7(0.083g)，产率91.6％。
化合物I-7：淡粉色固体；熔点：193–194℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H,Bim-2-H),7.94(s,1H,Bim-4-H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H,Bim-7-H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Bim-6-H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),6.50(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),4.99(d,J＝4.9Hz,1H,OH),4.24–4.08(m,1H,CHOH),3.89(d,J＝4.1Hz,1H,Bim-CH),3.76(dd,J＝15.9,5.3Hz,2H,SO2CH2)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:154.32,143.77,139.01,132.09,129.72,127.32,123.57,120.17,116.56,114.43,113.11,63.00,55.53,54.81ppm。
实施例26：化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-8(0.100g,0.215mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-8(0.081g)，产率89.2％。
化合物I-8：淡粉色固体；熔点：207–208℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.66(t,J＝9.3Hz,2H,Bim-4,7-H),7.52–7.04(m,3H,Bim-6-H&Ph-3,5-H),6.48(s,2H,Ph-2,4-H),6.10(s,2H,NH2),5.18(s,1H,OH),4.74(s,1H,CHOH),3.85(t,J＝61.2Hz,4H,Bim-CH&SO2CH2),2.45(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:154.23,144.86,130.11,129.54,124.48,124.18,123.62,121.27,120.43,114.34,113.06,61.67,54.65,54.05,14.51ppm。
实施例27：化合物I-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-9(0.100g,0.256mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-9(0.081g)，产率91.3％。
化合物I-9：白色固体；熔点：197–198℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H,Bim-2-H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H,Bim-7-H),7.38(d,J＝9.4Hz,1H,Bim-4-H),7.25(dd,J＝12.5,8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.06(d,J＝35.2Hz,1H,Bim-6-H),6.47(s,2H,Ph-2,6-H),6.11(s,2H,NH2),5.19(s,1H,OH),4.78(s,1H,CHOH),4.03(d,J＝9.2Hz,1H,Bim-CH),3.75(d,J＝53.5Hz,3H,Bim-CH&SO2CH2)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:159.96,159.62,154.20,154.18,144.97,144.32,129.70,129.67,123.82,120.58,120.51,113.02,111.99,111.93,110.78,110.61,110.15,109.99,105.24,105.08,98.14,97.95,63.13,55.89,53.81ppm。
实施例28：化合物I-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-10(0.100g,0.258mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-10(0.085g)，产率94.9％。
化合物I-10：白色固体；熔点：223–224℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H,Bim-2-H),7.36(d,J＝7.3Hz,4H,Bim-6,7-H&Ph-3,5-H),7.02(dd,J＝6.9Hz,1H,Bim-4-H),6.64–6.40(m,2H,Ph-2,6-H),6.14(s,2H,NH2),5.22(s,1H,OH),4.72(s,1H,CHOH),3.96(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-CH),3.83–3.66(m,3H,Bim-CH&SO2CH2),2.42(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:154.29,132.06,131.11,129.90,129.80,124.16,123.76,119.40,113.12,110.79,63.05,56.14,53.38,21.88ppm。
实施例29：化合物I-11的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-11(0.100g,0.237mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-11(0.084g)，产率93.4％。
化合物I-11：淡粉色固体；熔点：227–228℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H,Bim-4-H),7.45(dd,J＝33.1,5.2Hz,1H,Bim-7-H),7.37–7.18(m,2H,Ph-3,5-H),7.10(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H,Bim-6-H),6.47(dd,J＝8.6,4.0Hz,2H,Ph-2,6-H),6.09(s,2H,NH2),5.21–5.07(m,1H,OH),4.73(s,1H,CHOH),3.97(d,J＝8.3Hz,1H,Bim-CH),3.87(dd,J＝18.3,4.0Hz,2H,SO2CH2),3.80–3.69(m,1H,Bim-CH),2.45(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.17,129.55,129.53,126.37,126.09,123.63,121.76,121.55,119.92,118.30,113.02,61.66,54.12,14.46ppm。
实施例30：化合物I-12的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-12(0.100g,0.247mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-12(0.083g)，产率92.4％。
化合物I-12：白色固体；熔点：231–232℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.43(d,J＝8.6Hz,2H,Bim-4,7-H),7.26(d,J＝6.2Hz,2H,Ph-3,5-H),7.03–6.80(m,1H,Bim-6-H),6.45(dd,J＝8.5,3.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.08(s,2H,NH2),5.17(s,1H,OH),4.74(s,1H,CHOH),4.03–3.93(m,1H,Bim-CH),3.85(dd,J＝14.7,3.9Hz,2H,SO2CH2),3.76(s,1H,Bim-CH),2.47(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:159.54,157.99,154.16,129.48,123.65,123.59,119.17,113.00,109.69,109.52,104.34,61.71,54.59,54.27,14.30ppm。
实施例31：化合物I-13的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-13(0.100g,0.249mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-13(0.084g)，产率93.5％。
化合物I-13：白色固体；熔点：237–238℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H,Bim-6-H),7.45–7.23(m,3H,Bim-7-H&Ph-3,5-H),7.04(s,1H,Bim-4-H),6.85(d,J＝24.4Hz,2H,Ph-2,6-H),6.12(s,2H,NH2),5.25(s,1H,OH),4.80(s,1H,CHOH),4.03–3.81(m,4H,Bim-CH&SO2CH2),2.57(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:154.32,142.42,132.33,131.32,130.12,129.85,124.69,119.86,113.14,111.07,63.00,56.31,53.36,40.32,40.18,40.04,39.90,39.76,21.59,20.28ppm。
实施例32：化合物I-14的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物IV-14(0.100g,0.239mmol)，乙醇作溶剂，滴加40％盐酸溶液(5-10mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物I-14(0.085g)，产率95.4％。
化合物I-14：白色固体；熔点：247–248℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,3H,Ph-3,5-H&Bim-7-H),6.98(s,1H,Bim-4-H),6.56(s,3H,Ph-2,6-H&Bim-6-H),6.08(s,2H,NH2),5.13(s,1H,OH),4.69(s,1H,CHOH),4.01–3.81(m,3H,Bim-CH&SO2CH2),3.75(d,J＝13.9Hz,4H,Bim-CH&OCH3),2.40(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.49,154.16,130.13,129.58,127.86,123.67,119.14,113.08,110.71,110.24,102.22,61.90,56.31,55.99,53.83,14.44ppm。
注：DMSO为二甲亚砜，Bim为苯并咪唑，Ph为苯。
实施例33：磺酰苯并咪唑醇类化合物的体外抗微生物活性
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检查实施例1制得的中间体，实施例3–32制得的磺酰苯并咪唑醇类化合物对对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1 磺酰苯并咪唑醇类化合物II，IV-1–IV-16和I-1–I-14的体外抗细菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明实施例1，3–32制得的化合物II，IV-1–IV-16和I-1–I-14，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表2 磺酰苯并咪唑醇类化合物II，IV-1–IV-16和I-1–I-14的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明实施例1，3–32制得的化合物II，IV-1–IV-16和I-1–I-14，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗细菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例34：磺酰苯并咪唑醇类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的磺酰苯并咪唑醇类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的磺酰苯并咪唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的磺酰苯并咪唑醇类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种磺酰苯并咪唑醇类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物II片剂的制备
处方：化合物II 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物II与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物IV-2胶囊剂的制备
处方：化合物IV-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物IV-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物IV-6颗粒剂的制备
处方：化合物IV-6 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物IV-6、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物IV-14注射剂的制备
处方：化合物IV-14 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物IV-14、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-1粉针剂的制备
制法：化合物I-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-4滴眼剂的制备
处方：化合物I-4 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-4、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-6搽剂的制备
处方：化合物I-6 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-6，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-8栓剂的制备
处方：化合物I-8 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-8，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-10软膏剂的制备
处方：化合物I-10 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-10，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-12与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物I-12 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-12、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-14气雾剂的制备
处方：化合物I-14 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-14、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.通式I所示的磺酰苯并咪唑醇化合物，其特征在于，通式结构如下：
式中，
R1为氢、烷基；R2为氢、烷基；R3为氢、硝基、卤素、甲氧基、脂肪族取代基。
2.根据权利要求1所述的磺酰苯并咪唑醇化合物，其特征在于：R1为氢、甲基、乙基；R2为氢、甲基；R3为氢、硝基、甲基、氯、溴、氟、甲氧基。
3.根据权利要求2所述的磺酰苯并咪唑醇化合物，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.权利要求1至3任一项所述的磺酰苯并咪唑醇化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：
a.中间体II的制备：以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯，再经成盐反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠，再以环氧氯丙烷作溶剂，四丁基碘化胺作相转移催化剂反应即得到中间体II；
b.苯并咪唑衍生物III的制备：以邻苯二胺类为起始原料，使其在盐酸水溶液作溶剂回流的条件下与有机羧酸类发生关环缩合反应即得苯并咪唑衍生物III；
c.中间体IV的制备：中间体II与苯并咪唑衍生物III在以乙腈作溶剂，碳酸钾作碱的条件下发生开环反应得到中间体IV；
d.通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的制备：中间体IV在盐酸催化条件下以乙醇作溶剂发生水解反应即可制得通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物；
e.通式I所示磺酰苯并咪唑醇类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的可药用盐。
5.根据权利要求4所述的磺酰苯并咪唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：
a.中间体II的制备：所述磺化反应温度为0-60℃；所述成盐试剂为亚硫酸钠和碳酸氢钠，反应以水作溶剂；所述对乙酰氨基苯磺酸钠与环氧氯丙烷反应的温度为50℃；
b.苯并咪唑衍生物III的制备：所述反应物邻苯二胺：羧酸的物质的量之比为1:1.5，盐酸溶液浓度为3mol/L；
c.中间体IV的制备：所述反应温度为80℃，反应物中间体II：苯并咪唑衍生物III的物质的量之比为1:1.3；
d.通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的制备：盐酸溶液的百分含量为40％，反应温度为90℃，反应时间10小时；
e.通式I所示磺酰苯并咪唑醇化合物的可药用盐的制备：所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种混合。
6.权利要求1至3任一项所述的磺酰苯并咪唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853、大肠杆菌25922中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌20019中的任一种或多种。
8.含有权利要求1至3任一项所述的磺酰苯并咪唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂，注射剂，粉针剂，滴眼剂，搽剂，栓剂，软膏剂或气雾剂。
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