CN108863964A - 异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐结构如通式I‑II所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌的生长都具有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着抗生素耐药性的频发，其导致的人类致病菌的数量急剧增加。并且，病菌感染导致的高发病率和死亡率已经对人类的健康和生存造成严重的威胁。因此，设计合成具有抗耐药性菌株的新型抗菌药物变得异常迫切。磺胺类药物作为第一类人工合成抗菌药，对其的进一步开发在生物学和医学领域已引起高度关注。其中，大量具有各种药理学活性的磺胺和磺酰胺系药物已广泛应用于临床，例如抗病毒的安普那韦和替拉那韦，抗寄生虫药黄草消，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺和甲醋唑胺，降血糖格列本脲和氯磺丙脲片剂等。而在抗菌方面，许多磺胺嘧啶类抗菌药物，如磺胺米隆，磺胺二甲氧嘧啶，磺胺吡啶，磺胺噻唑，磺胺甲恶唑，磺胺甲基嘧啶等已经在感染性疾病的治疗中发挥了重要作用。然而，抗菌药物滥用所产生的耐药性和药物的副作用依然是限制它们临床应用的主要因素。因此，研究具有高效，低毒以及低耐药性的新型抗菌磺胺类化合物已成为研究的热点。
五元杂环在医药中起着重要作用，已广泛用于医药设计与开发。含氮、氧或硫等原子的五元杂环易于通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物细胞中的活性靶点发生相互作用，改善药物分子的理化和药代动力学性质，从而提高其生物利用度和药物选择性。目前为止，众多该类化合物已成功应用于临床，如氮硫杂环修饰磺酰胺基的磺胺噻唑以及氮氧杂环修饰磺酰胺基的磺胺甲恶唑和磺胺异恶唑。唑类五元杂环在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景，显示出巨大的开发价值，受到广泛关注并成为药物化学研究的热点之一。特别是对三唑和咪唑类化合物的研究异常活跃，其在临床中可用于治疗细菌和真菌感染，如抗细菌的甲硝唑和奥硝唑，抗真菌的氟康唑和伏立康唑等。研究表明，五元唑环的引入对于抗菌活性至关重要且有望获得高活性的新型抗感染药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供含有所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I:1-3至II:1-3所示：
式中，
R为氢、烷基或卤苄基；
R1、R2、R3、R5、R6、R7为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基；
R4为氢或烷基；
Z为CH或N原子。
优选的：
R为氢；
R1、R2、R3、R5、R6、R7为氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或硝基；
R4为氢或烷基；
Z为CH或N原子。
优选的：为下述化合物中的任一种：
优选的：所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体III的制备：以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯，再经成盐反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠，再以环氧氯丙烷作溶剂，四丁基碘化胺作相转移催化剂反应即得中间体III；
b、通式I:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的制备：中间体III分别与不同的五元唑环在以乙腈作溶剂，碳酸钾作碱的条件下发生开环反应即得通式I:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物；
c、通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的制备：通式I:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物在盐酸催化条件下以乙醇作溶剂发生水解反应即得通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物；
d、通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐的制备：将通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐。
优选的：
步骤a中，所述磺化反应温度为0-60℃；所述成盐反应中所用试剂为亚硫酸钠和碳酸氢钠，溶剂为水；所述对乙酰氨基苯磺酸钠与环氧氯丙烷的反应温度为80℃；
步骤b中，反应温度为70℃，中间体III与不同的五元唑环的物质量之比为1:1.3；
步骤c中，盐酸溶液的体积分数为40％，反应温度为90℃，反应时间为10小时；
步骤d中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
3、所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
4、所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制剂，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在磺酰结构上引入不同的五元唑环进行了修饰，设计合成了一系列结构新颖的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为化合物I:1-6与参考药物诺氟沙星和磺胺噻唑对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的耐药性参比图。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
中间体III的制备
在150mL圆底烧瓶中加入对乙酰氨基苯磺酸钠(4.73g,21.40mmol)和四丁基碘化胺(0.01g,0.03mmol)，以环氧氯丙烷(30mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。在减压条件下将溶剂旋干，残留物用乙酸乙酯作萃取剂，有机相被收集干燥，浓缩即得中间体III(2.03g)，产率37.1％；白色固体；熔点:170-171℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),7.83–7.79(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),4.14(s,1H,SO2CH2),4.08(s,1H,SO2CH2),3.65–3.62(m,2H,CHOCH2),3.58–3.55(m,1H,CHOCH2),2.10(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.6,144.4,134.0,129.7,129.5,119.0,113.4,66.3,59.9,49.0,24.6ppm。
实施例2
化合物I-1-1的制备
在150mL圆底烧瓶中加入咪唑(0.14g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入中间体III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-1(0.42g)，产率82.7％；白色固体；熔点为216－218℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),7.72(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.53(s,1H,Im-2-H),7.08(s,1H,Im-5-H),6.70(s,1H,Im-4-H),5.19(s,1H,OH),4.54–4.50(m,1H,CHOH),3.99–3.95(m,1H,Im-CH2),3.76(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H,Im-CH2),3.59–3.52(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,144.4,137.3,133.0,129.1,128.6,119.0,118.2,64.2,56.7,54.8,24.6ppm.
实施例3
化合物II-1-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-1(0.10g,0.31mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加体积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-1(0.17g)，产率95.3％；白色固体；熔点为243–245℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H,Im-2-H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),7.11(s,1H,Im-5-H),6.75(s,1H,Im-4-H),6.57(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.38(s,1H,OH),4.46(d,J＝4.9Hz,1H,CHOH),3.76–3.72(m,1H,Im-CH2),3.64(dd,J＝14.9,3.8Hz,1H,Im-CH2),3.60–3.47(m,2H,SO2CH2)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,137.3,129.8,128.6,118.3,113.3,64.2,57.3,54.9ppm.
实施例4
化合物I-1-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-甲基咪唑(0.17g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-2(0.40g)，产率75.8％；白色固体；熔点为219－221℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),7.71(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.99(s,1H,Im-5-H),6.53(s,1H,Im-4-H),5.17(s,1H,OH),4.47–4.42(m,1H,CHOH),3.96–3.92(m,1H,Im-CH2),3.75(dd,J＝15.1,3.4Hz,1H,Im-CH2),3.61–3.59(m,1H,SO2CH2),3.49(m,1H,SO2CH2),2.23(s,3H,CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,144.4,133.1,128.9,126.9,119.0,116.7,64.1,56.6,53.3,24.6,13.2ppm.
实施例5
化合物II-1-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-2(0.10g,0.31mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-2(0.16g)，产率89.6％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.04(s,1H,Im-5-H),6.58(d,J＝8.5Hz,3H,Ph-2,6-H,Im-4-H),6.20(s,2H,NH2),5.28(s,1H,OH),4.38(d,J＝3.8Hz,1H,CHOH),3.71–3.67(m,1H,Im-CH2),3.63(dd,J＝14.9,4.0Hz,1H,Im-CH2),3.59–3.57(m,1H,SO2CH2),3.49–3.46(m,1H,SO2CH2),2.21(s,3H,Im-2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,144.3,129.6,127.1,124.2,116.7,113.2,64.2,57.2,53.3,13.3ppm.
实施例6
化合物I-1-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-乙基咪唑(0.20g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-3(0.38g)，产率69.8％；白色固体；熔点为231－235℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),7.72(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.53(s,1H,Im-2-H),7.08(s,1H,Im-5-H),6.70(s,1H,Im-4-H),5.19(s,1H,OH),4.54–4.50(m,1H,CHOH),3.99–3.95(m,1H,Im-CH2),3.76(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H,Im-CH2),3.59–3.52(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,144.4,137.3,133.0,129.1,128.6,119.0,118.2,64.2,56.7,54.8,24.6ppm.
实施例7
化合物II-1-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-3(0.20g,0.55mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-3(0.16g)，产率87.4％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),7.02(s,1H,Im-5-H),6.62(s,1H,Im-4-H),6.57(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.16(s,1H,OH),4.38–4.36(m,1H,CHOH),3.64(d,J＝6.1Hz,2H,Im-CH2),3.61(d,J＝10.0Hz,1H,SO2CH2),3.50(s,1H,SO2CH2),2.45(t,J＝7.5Hz,2H,Im-CH2-CH2-CH3),1.63–1.55(m,2H,Im-CH2-CH2-CH3),0.91(t,J＝7.3Hz,3H,Im-CH2-CH2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,147.8,129.7,127.2,124.1,113.2,64.2,57.3,52.9,28.6,21.1,14.4ppm.
实施例8
化合物I-1-4的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-丙基咪唑(0.22g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-4(0.42g)，产率73.2％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.36(s,1H,NH),7.71(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-3,5-H),6.98(s,1H,Im-5-H),6.55(s,1H,Im-4-H),5.18(s,1H,OH),4.44(s,1H,CHOH),3.94–3.90(m,1H,Im-CH2),3.76(dd,J＝14.9,3.3Hz,1H,Im-CH2),3.60(d,J＝4.7Hz,1H,SO2CH2),3.50(d,J＝4.8Hz,1H,SO2CH2),2.46(t,J＝7.7Hz,2H,Im-CH2-CH2-CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.63–1.58(m,2H,Im-CH2-CH2-CH3),0.91(t,J＝7.2Hz,3H,Im-CH2-CH2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,147.7,144.4,133.0,128.9,127.2,119.0,116.5,64.2,56.8,52.8,28.5,24.6,21.0,14.3ppm.
实施例9
化合物II-1-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-4(0.20g,0.55mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-4(0.16g)，产率87.4％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),7.02(s,1H,Im-5-H),6.62(s,1H,Im-4-H),6.57(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.16(s,1H,OH),4.38–4.36(m,1H,CHOH),3.64(d,J＝6.1Hz,2H,Im-CH2),3.61(d,J＝10.0Hz,1H,SO2CH2),3.50(s,1H,SO2CH2),2.45(t,J＝7.5Hz,2H,Im-CH2-CH2-CH3),1.63–1.55(m,2H,Im-CH2-CH2-CH3),0.91(t,J＝7.3Hz,3H,Im-CH2-CH2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,147.8,129.7,127.2,124.1,113.2,64.2,57.3,52.9,28.6,21.1,14.4ppm.
实施例10
化合物I-1-5的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-异丙基咪唑(0.22g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-5(0.41g)，产率71.6％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),7.71(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.95(d,J＝1.0Hz,1H,Im-5-H),6.55(s,1H,Im-4-H),5.22(s,1H,OH),4.52(s,1H,CHOH),3.93–3.89(m,1H,Im-CH2),3.77(dd,J＝15.1,4.1Hz,1H,Im-CH2),3.60–3.58(m,1H,SO2CH2),3.53–3.50(m,1H,SO2CH2),2.97–2.93(m,1H,Im-iPr-CH),2.09(s,3H,COCH3),1.19(d,J＝6.7Hz,3H,Im-iPr-CH3),1.13(d,J＝6.8Hz,3H,Im-iPr-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,152.6,144.4,133.1,128.9,127.1,119.0,116.2,64.3,57.0,52.4,25.5,24.6,23.0,21.9ppm.
实施例11
化合物II-1-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-5(0.20g,0.55mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-5(0.15g)，产率86.3％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-3,5-H),7.01(s,1H,Im-5-H),6.62(s,1H,Im-4-H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-2,6-H),6.18(s,2H,NH2),5.28(s,1H,OH),4.46(t,J＝6.8Hz,1H,CHOH),3.65–3.60(m,3H,Im-CH2,SO2CH2),3.51(t,J＝7.4Hz,1H,SO2CH2),2.95–2.90(m,1H,Im-iPr-CH),1.15(dd,J＝12.4,6.5Hz,6H,Im-iPr-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,152.6,129.7,127.1,124.2,116.3,113.2,64.3,57.5,52.5,25.5,22.9,22.0ppm.
实施例12
化合物I-1-6的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-乙基-5-甲基咪唑(0.22g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-6(0.38g)，产率66.4％；白色固体；熔点为239－241℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,NH),7.67(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),6.52(s,1H,Im-5-H),5.16(s,1H,OH),4.39–4.34(m,1H,CHOH),3.94–3.90(m,1H,Im-CH2),3.69(dd,J＝15.2,3.4Hz,1H,Im-CH2),3.54(d,J＝4.4Hz,2H,SO2CH2),2.52(q,J＝7.5Hz,2H,Im-CH2CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.80(s,3H,Im-4-CH3),1.15(t,J＝7.5Hz,3H,Im-CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.5,148.0,144.3,135.2,133.0,128.8,118.8,112.5,64.1,56.7,52.8,24.6,19.8,13.9,12.5ppm.
实施例13
化合物II-1-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-6(0.20g,0.55mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-6(0.15g)，产率81.9％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.62(s,1H,Im-5-H),6.56(d,J＝7.5Hz,2H,Ph-2,6-H),6.18(s,2H,NH2),5.27(s,1H,OH),4.34(s,1H,CHOH),3.63–3.59(m,1H,Im-CH2),3.53(d,J＝5.1Hz,1H,Im-CH2),3.44(d,J＝9.2Hz,2H,SO2CH2),2.51(s,2H,Im-CH2CH3),1.90(s,3H,Im-4-CH3),1.14(t,J＝7.5Hz,3H,Im-CH2CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,148.1,135.2,129.7,129.6,124.2,113.1,112.7,64.1,57.3,52.8,19.8,14.1,12.5ppm.
实施例14
化合物I-1-7的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-甲基咪唑(0.17g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-7(0.40g)，产率74.7％；白色固体；熔点为227－229℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,NH),7.69(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),7.34(d,J＝0.9Hz,1H,Im-2-H),6.65(s,1H,Im-5-H),5.16(s,1H,OH),4.41–4.39(m,1H,CHOH),3.96–3.92(m,1H,Im-CH2),3.70(dd,J＝15.2,3.3Hz,1H,Im-CH2),3.54–3.49(m,2H,SO2CH2),2.09(s,3H,3H,COCH3),1.89(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,144.3,136.9,136.5,132.9,129.0,118.9,114.3,64.1,56.6,54.8,24.6,13.8ppm.
实施例15
化合物II-1-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-7(0.20g,0.55mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-7(0.16g)，产率92.5％；白色固体；熔点为245–247℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,1H,Im-2-H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.73(s,1H,Im-5-H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.21(s,1H,OH),4.35(d,J＝5.1Hz,1H,CHOH),3.72–3.68(m,1H,Im-CH2),3.59(dd,J＝14.9,3.6Hz,1H,Im-CH2),3.54–3.48(m,2H,SO2CH2),1.98(s,3H,Im-4-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,136.9,136.5,129.8,124.2,114.4,113.1,64.1,57.2,54.8,14.1ppm.
实施例16
化合物I-1-8的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-溴咪唑(0.30g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-8(0.34g)，产率53.7％；白色固体；熔点为212－214℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),7.73(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.55(s,1H,Im-2-H),7.20(s,1H,Im-2-H),5.22(t,J＝5.4Hz,1H,OH),4.50(d,J＝5.2Hz,1H,CHOH),4.05–4.01(m,1H,Im-CH2),3.74(dd,J＝15.2,2.8Hz,1H,Im-CH2),3.60–3.49(m,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,144.6,137.7,132.8,129.0,118.9,117.5,114.2,63.9,56.1,55.6,24.6ppm.
实施例17
化合物II-1-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-8(0.20g,0.55mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-8(0.15g)，产率81.7％；白色固体；熔点为239–241℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H,Im-2-H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),7.29(s,1H,Im-5-H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.19(s,2H,NH2),5.29(s,1H,OH),4.51–4.41(m,1H,CHOH),3.83–3.79(m,1H,Im-CH2),3.61(dd,J＝15.0,3.2Hz,1H,Im-CH2),3.58–3.49(m,2H,SO2CH2)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.3,137.8,129.8,124.0,117.6,114.0,113.2,63.9,56.6,55.7ppm.
实施例18
化合物I-1-9的制备
在150mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.50g,2.26mmol)，以碳酸钾作碱(0.47g,3.39mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.58g,2.26mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-9(0.39g)，产率45.4％；浅黄色固体；熔点为225－227℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H,NH),8.12(s,1H,Im-4-H),7.87–7.82(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),5.24(s,2H,Im-CH2),4.89(s,2H,SO2CH2),4.15(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H,CHOH),3.95–3.91(m,1H,Im-CH),2.16(s,3H,Im-2-CH3),2.10(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ192.9,170.0,146.3,144.9,129.8,123.2,119.2,63.8,56.6,24.5,12.6ppm.
实施例19
化合物II-1-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-9(0.20g,0.52mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-9(0.14g)，产率41.1％；浅黄色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H,Im-4-H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-H),6.15(s,2H,NH2),5.52(d,J＝6.2Hz,1H,OH),4.15(dd,J＝14.2,2.9Hz,1H,CHOH),4.09–4.07(m,1H,Im-CH2),3.95–3.91(m,1H,Im-CH2),3.41(dd,J＝14.4,4.9Hz,1H,SO2CH2),3.27(dd,J＝14.4,6.7Hz,1H,SO2CH2),2.31(s,3H,Im-2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,146.0,145.8,130.2,125.1,123.0,113.2,65.6,60.3,52.0,13.3ppm.
实施例20
化合物I-1-10的制备
在150mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.50g,2.26mmol)，以碳酸钾作碱(0.47g,3.39mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.38g,2.26mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1-10(0.48g)，产率57.4％；白色固体；熔点为245－247℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H,NH),8.28(s,1H,Im-2-H),7.83–7.78(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),7.74(d,J＝0.9Hz,1H,Im-5-H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H,OH),4.22–4.19(m,2H,Im-CH2),4.03–3.99(m,1H,CHOH),3.49–3.46(m,1H,SO2CH2),3.31(m,1H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,147.3,144.4,138.4,134.0,129.6,122.6,119.0,65.3,59.8,53.0,24.6ppm.
实施例21
化合物II-1-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-1-10(0.20g,0.54mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-1-10(0.15g)，产率81.6％；浅黄色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.3Hz,1H,Im-2-H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H,Im-4-H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),6.13(s,2H,NH2),5.52(d,J＝6.1Hz,1H,OH),4.21(dd,J＝13.8,3.1Hz,1H,CHOH),4.16–4.11(m,1H,Im-CH2),4.04–4.00(m,1H,Im-CH2),3.31(d,J＝4.6Hz,1H,SO2CH2),3.19–3.16(m,1H,SO2CH2)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.2,147.3,138.4,130.2,125.0,122.6,113.2,65.4,60.2,53.0ppm.
实施例22
化合物I-2的制备
在150mL圆底烧瓶中加入1-甲基-2-巯基咪唑(0.23g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-2(0.31g)，产率52.7％；白色固体；熔点为221－223℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H,NH),7.70–7.66(m,4H,Ph-2,3,5,6-H),6.99(s,1H,Im-4-H),6.79(s,1H Im-3-H),5.22(s,1H,OH),5.14(s,1H,CHOH),4.14–4.10(m,1H,Im-CH2),3.68(d,J＝15.3Hz,1H,Im-CH2),3.53(s,1H,SO2CH2),3.40(d,J＝4.5Hz,1H,SO2CH2),3.34–3.29(m,3H Im-2-CH3),2.09(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.5,162.0,144.4,132.6,129.5,118.6,118.4,115.7,62.1,55.3,54.5,34.5,24.7ppm.
实施例23
化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(0.20g,0.54mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-2(0.15g)，产率83.1％；浅黄色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-H),6.74(d,J＝12.5Hz,1H,Im-3-H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),6.55(d,J＝14.9Hz,1H,Im-4-H),6.16(s,2H,NH2),5.27(s,1H,OH),4.13(s,2H,CHOH,Im-CH2),3.96(dd,J＝53.3,7.6Hz,1H,Im-CH2),3.58(s,1H,SO2CH2),3.53–3.41(m,1H,SO2CH2),3.39(s,3H,Im-2-CH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ156.8,143.2,130.1,127.9,119.4,114.4,69.6,68.0,41.6,31.2ppm.
实施例24
化合物I-3的制备
在150mL圆底烧瓶中加入三唑(0.14g,2.04mmol)，以碳酸钾作碱(0.32g,2.35mmol)，乙腈作溶剂70℃下搅拌30分钟后，冷却至室温后加入化合物III(0.40g,1.57mmol)继续升温至70℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-3(0.34g)，产率65.9％；白色固体；熔点为238－240℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH),8.44(s,1H,triazole-5-H),7.80(s,1H,triazole-3-H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-2,6-H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-3,5-H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H,OH),4.76–4.72(m,1H,CHOH),3.99–3.95(m,1H,triazole-CH2),3.79(dd,J＝15.0,2.8Hz,1H,triazole-CH2),3.64–3.56(m,2H,SO2CH2),2.10(s,3H,COCH3)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,151.7,145.0,144.5,132.7,129.3,119.0,63.2,57.3,55.6,24.7ppm.
实施例25
化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-3(0.20g,0.54mmol)和5mL乙醇作溶剂，滴加积分数为40％的盐酸溶液(5mL)，90℃回流，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后将反应混合物用蒸馏水(15mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液中和。经过滤、沉淀后处理得到所需化合物II-3(0.16g)，产率91.8％；白色固体；熔点大于250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H,triazole-5-H),7.85(s,1H,triazole-3-H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H),6.57(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),6.19(s,2H,NH2),5.27(s,1H,OH),4.71–4.66(m,1H,CHOH),3.81–3.79(m,1H,triazole-CH2),3.65(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H,triazole-CH2),3.61(d,J＝4.8Hz,1H,SO2CH2),3.55(s,1H,SO2CH2)ppm；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.3,151.6,144.9,129.9,123.8,113.2,63.2,57.4,56.0ppm.
实施例26
异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例1–25制得的磺酰唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-3。
表1、实施例2-25中制备的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物I-II的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
表2、实施例2-25中制备的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物I-II的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1、2可以看出，本发明实施例2-25制得的化合物I-II，对所测试的细菌表现出一定的抑制作用，特别的，甲基和乙基取代的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物I:1-6对MRSA和粪肠球菌表现出较高的抗菌活性，MIC值分别为4μg/mL和16μg/mL。部分化合物抗细菌活性与参考药物磺胺噻唑，诺氟沙星相当，甚至更强。此外，由耐药性测试结果附图1可以看出，相比较参考药物诺氟沙星和磺胺噻唑，化合物I:1-6对耐药菌MRSA的抑制活性基本不变。
表3、实施例2-25中制备的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物I-II的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表3可以看出，本发明实施例2-25制得的化合物I-II，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，特别的，硝基取代的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物I:1-10对热带假丝酵母菌表现出较高的抗菌活性，MIC值均为8μg/mL。部分化合物的抗真菌活性与参考药物磺胺噻唑，氟康唑相当，甚至更强。
实施例27
异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的磺酰唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的磺酰唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种磺酰唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1-6片剂的制备
处方：化合物I-1-6 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-1-6与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物II-1-10胶囊剂的制备
处方：化合物II-1-10 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物II-1-10微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物II-1-7颗粒剂的制备
处方：化合物II-1-7 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物II-1-7、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-3注射剂的制备
处方：化合物I-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-3、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-1-6粉针剂的制备
制法：化合物I-1-6无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-1-10滴眼剂的制备
处方：化合物I-1-10 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-1-10、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-1-10搽剂的制备
处方：化合物I-1-10 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-1-10，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物II-3栓剂的制备
处方：化合物II-3 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II-3，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-1-6软膏剂的制备
处方：化合物I-1-6 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-1-6，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-1-10与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物I-1-10 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-1-10、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-1-6气雾剂的制备
处方：化合物I-1-6 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-1-6、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I:1-3至II:1-3所示：
式中，
R为氢、烷基或卤苄基；
R1、R2、R3、R5、R6、R7为氢、烷基、卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基；
R4为氢或烷基；
Z为CH或N原子。
2.根据权利要求1所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R为氢；
R1、R2、R3、R5、R6、R7为氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或硝基；
R4为氢或烷基；
Z为CH或N原子。
3.根据权利要求1所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体III的制备：以乙酰苯胺为起始原料与氯磺酸发生磺化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯，再经成盐反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠，再以环氧氯丙烷作溶剂，四丁基碘化胺作相转移催化剂反应即得中间体III；
b、通式I:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的制备：中间体III分别与不同的五元唑环在以乙腈作溶剂，碳酸钾作碱的条件下发生开环反应即得通式I:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物；
c、通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的制备：通式I:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物在盐酸催化条件下以乙醇作溶剂发生水解反应即得通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物；
d、通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐的制备：将通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得通式II:1-3所示的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物的可药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述磺化反应温度为0-60℃；所述成盐反应中所用试剂为亚硫酸钠和碳酸氢钠，溶剂为水；所述对乙酰氨基苯磺酸钠与环氧氯丙烷的反应温度为80℃；
步骤b中，反应温度为70℃，中间体III与不同的五元唑环的物质量之比为1:1.3；
步骤c中，盐酸溶液的体积分数为40％，反应温度为90℃，反应时间为10小时；
步骤d中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
7.权利要求1-4任一项所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌中的任一种或多种；所述真菌为热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。
9.含有权利要求1-4任一项所述的异丙醇桥连的磺酰唑类化合物及其可药用盐的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂。
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