CN109535176A - 喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，喹诺酮咪唑类化合物如通式I‑IV所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及喹诺酮咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
微生物感染已经成为多年来威胁人类健康的重大问题。市场上抗菌药物种类较多，包括天然的抗生素和化学合成的抗菌药，因此临床选择余地较多，如头孢类、青霉素类是临床上使用广泛且用量大的抗感染药物。然而细菌耐药性的频发使传统药物无法发挥高效的作用，大多数细菌对常用抗生素已产生耐药性，特别是在发展中国家这种现象尤为突出，因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效、低毒以及低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。
自从20世纪60年代发现3-羧基喹诺酮骨架以来，对该骨架的结构修饰已成为一个非常有吸引力的研究领域，许多喹诺酮类药物如左氧氟沙星，司帕沙星、格雷帕沙星、曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星已成功用于治疗泌尿生殖道感染和常见呼吸道感染疾病。具有3-羧基喹诺酮骨架的喹诺酮类抗菌药物由于其良好的治疗效果、广泛的抗菌谱和较优的药代动力学性质而被列为重要的一线抗菌药物。然而，许多喹诺酮类药物的严重副作用如胃肠炎、呕吐和软骨损伤已被证明主要是由3位羧基部分引起的，因此对3位羧基进行修饰将有希望改变喹诺酮药物与酶和DNA的经典结合方式，从而有利于克服羧基引起的毒副作用和耐药性。
咪唑类化合物作为一种重要的五元芳香杂环，广泛存在于各种临床药物中，通常能够克服严重的耐药性，并且具有较好的生物活性、高的安全性和良好的靶向结合能力。因此通过引入咪唑片段对喹诺酮类抗菌药物进行结构修饰，是抗菌领域的一个研究热点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐；目的之二在于提供喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I-IV所示：
式中，
R1，R2，R3为氢、甲基、异丙基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、硝基、氨基或芳基；
R4，R5为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、硝基、甲氧基、甲基或醛基；
R6为氢、甲基、乙基、异丙基或环己基；
X为CH或S杂原子；
n为0～10的整数；
m为0或3。
优选地，
R1，R2，R3为氢、甲基、异丙基、硝基、氨基或芳基；
R4，R5为为氢、氯、硝基、甲基或醛基；
R6为甲基；
X为S杂原子；
n为0、1或2；
m为0或3。
优选地，为下述化合物中的任一种：
优选地，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体V-VIII的制备：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，与原甲酸三乙酯回流，制得中间体V；然后以中间体V与取代苯胺反应制得中间体VI；中间体VI在二苯醚作溶剂下回流环化制得中间体VII；最后向VII的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入溴乙醇回流制得中间体VIII；
b、中间体IX的制备：将中间体VIII溶于乙酸后加入溴于60℃下搅拌回流发生溴化反应，制得中间体IX；
c、通式I-IV所示的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐的制备：将不同的咪唑类化合物溶于有机溶剂中，在碱的作用下与中间体IX发生取代反应，制得通式I-IV所示的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐。
优选地，
步骤a中，制备中间体VII时，回流温度为240℃，反应时间为1.5h；制备中间体VIII时，回流温度为100℃，所述中间体VII与溴乙醇的物质量之比为1:1.1；
步骤b中，制备中间体IX时，回流温度为60℃，反应时间为12h，反应溶剂为冰醋酸，所述中间体VIII与溴的物质量之比为1:1.5；
步骤c中，制备通式I-VI所示的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐时，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述取代反应的温度为80℃，所述不同的咪唑类化合物、碱和中间体IX的物质量之比为1:3:1。
3、所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选地，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌中的至少一种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，在喹诺酮衍生物上引入具有不同取代基的咪唑片段，设计合成了一系列结构新颖的喹诺酮咪唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
中间体V-VII的制备
参考文献“Cui Sheng-Feng,Addla Dinesh,Zhou Cheng-He.Novel 3-Aminothiazolquinolones:Design,Synthesis,Bioactive Evaluation,SARs,andPreliminary Antibacterial Mechanism.Journal of Medicinal Chemistry,2016,59,4488-4510”所公开的方法进行制备。得到2.45g中间体V，产率为70.1％，黑色油状液体；得到2.59g中间体VI，产率为76.3％，棕色固体；得到3.05g中间体VII，产率为52.8％，褐色固体。
实施例2
中间体VIII的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入中间体VII(1g,4.48mmol)和碳酸钾(1.86g,13.45mmol)于25mL N，N-二甲基甲酰胺中100℃回流1h，然后加入溴乙醇(0.35mL，4.93mmol)，在100℃搅拌24h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18-25℃)，再经浓缩、抽滤、柱层析分离、干燥等后处理得到1.10g化合物VIII，产率为10.84％,熔点为242℃，棕色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,quinolone-5-H,1H),7.51–7.44(m,quinolone-10-H,1H),7.32–7.26(m,quinolone-8-H,1H),4.54(d,J＝4.2Hz,C2-OCH2,2H),4.45(d,J＝4.0Hz,C3-NCH2,2H),2.61(s,-CH3,3H)。
实施例3
中间体IX的制备：
将中间体VIII(0.40g,1.62mmol)在乙酸(10mL)中于0℃下搅拌，在反应混合物中加入溴(0.13g,2.43mmol)，然后在60℃搅拌12h。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，用25mL水稀释，所得固体过滤，用水洗两次除去乙酸。再经浓缩、柱层析分离、干燥等后处理得到中间体IX，产率为28.6％，熔点为240℃，棕色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H,quinolone-5-H),7.50(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H,quinolone-10-H),7.33(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H,quinolone-8-H),4.91(s,2H,CH2Br),4.58–4.55(m,2H,OCH2),4.52–4.46(m,2H,NCH2)。
实施例4
化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1-甲基咪唑(0.20g,2.47mmol)和碳酸钾(1.02g,7.41mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1h。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.80g,2.47mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1(550mg)，产率为68.2％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H,quinolone-5-H),7.56(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H,quinolone-10-H),7.36(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H,quinolone-8-H),7.08(s,1H,imidazole-5-H),6.84(s,1H,imidazole-4-H),5.58(s,2H,COCH2),4.63–4.54(m,2H,-OCH2),4.50(d,J＝4.6Hz,2H,NCH2),2.17(s,3H,-CH3)。
实施例5
化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-乙基咪唑(0.15g，1.54mmol)和碳酸钾(0.64g，4.63mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.5g，1.54mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-2(226mg)，产率为42.9％，黄色固体，熔点，>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H,quinolone-5-H),7.55(dd,J＝9.0,2.8Hz,,1H,quinolone-10-H),7.36(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H,quinolone-8-H),7.00(s,1H,imidazole),6.76(s,1H,imidazole),5.55(s,2H,CO-CH2),4.59–4.51(m,2H,OCH2),4.53–4.43(m,2H NCH2),2.45(q,J＝7.5Hz,2H,CH2-CH3),1.14(t,J＝7.5Hz,3H,CH2-CH3)。
实施例6
化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-丙基咪唑(0.20g,1.85mmol)和碳酸钾(0.76g,5.56mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.60g,1.85mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-3(250mg)，产率为38.1％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H,quinolone-5-H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,quinolone-10-H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H,,quinolone-8-H),6.99(s,1H,imidazole-5-H),6.76(s,1H,imidazole-4-H),5.55(s,2H,COCH2),4.56(d,J＝4.6Hz,2H,OCH2),4.50(d,J＝4.3Hz,2H,NCH2),2.41(t,J＝7.5Hz,2H,-CH2CH2CH3),1.60(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H,-CH2CH2CH3),0.88(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH2CH3)。
实施例7
化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入咪唑(0.13g,1.85mmol)和碳酸钾(0.76g,5.56mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.60g,1.85mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-1(350mg)，产率为60.5％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H,quinolone-5-H),7.55(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H,quinolone-10-H),7.36(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H,quinolone-8-H),7.10(s,1H,imidazole-2-H),7.02(s,1H,imidazole-5-H),6.89(s,1H,imidazole-4-H),5.61(s,2H,CO-CH2),4.59–4.55(m,2H,OCH2),4.52–4.48(m,2H,NCH2)。
实施例8
化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-氨基咪唑(0.28g,1.54mmol)和碳酸钾(0.85g,6.17mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.50g,1.54mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-2(130mg)，产率为25.8％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H,quinolone-5-H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,quinolone-10-H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H,quinolone-8-H),6.72(s,1H,imidazole-5-H),6.65(s,1H,imidazole-4-H),6.36(s,2H,imidazole-2-NH2),5.40(s,2H,-CO CH2),4.57(s,2H,,-OCH2),4.52(d,J＝3.5Hz,2H,,-NCH2)。
实施例9
化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.17g,1.54mmol)和碳酸钾(0.64g,4.63mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.50g,1.54mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-3(290mg)，产率为51.9％；白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H,quinolone-5-H),8.33(d,J＝1.2Hz,1H,imidazole-2-H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H,imidazole-5-H),7.56(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H,quinolone-10-H),7.37(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H,quinolone-8-H),5.76(s,2H,CO-CH2),4.63–4.56(m,2H,-OCH2),4.55–4.47(m,2H,NCH2)。
实施例10
化合物II-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-异丙基咪唑(0.27g,2.47mmol)和碳酸钾(1.02g,7.41mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.80g,2.47mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-4(510mg)，产率为61.8％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H,quinolone-5-H),7.51(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H,quinolone-10-H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H,quinolone-8-H),7.43–7.33(m,5H,phenyl),7.27(s,1H,imidazole-5-H),7.06(s,1H,imidazole-4-H),5.68(s,2H,COCH2),4.56(d,J＝4.0Hz,2H,OCH2),4.50(d,J＝3.9Hz,2H,NCH2)。
实施例11
化合物II-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-苯基咪唑((0.044g,0.31mmol)和碳酸钾(0.13g,0.93mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.10g,0.31mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-5(12mg)，产率为10.3％，棕色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H,quinolone-5-H),7.55(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H,quinolone-10-H),7.36(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H,quinolone-8-H),6.95(d,J＝0.8Hz,1H,imidazole-5-H),6.77(d,J＝0.6Hz,1H,imidazole-4-H),5.58(s,2H,COCH2),4.62–4.53(m,2H,OCH2),4.51–4.46(m,2H,NCH2),2.78(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H,-CH(CH3)),1.13(s,3H,-CH(CH3)2),),1.15(s,3H,-CH(CH3)2)。
实施例12
化合物III-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.19g,1.54mmol)和碳酸钾(0.64g,4.62mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.50g,1.54mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物III-1(120mg)，产率为20.9％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H,quinolone-5-H),8.29(s,1H,imidazole-4-H),7.56(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H,quinolone-10-H),7.38(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H,quinolone-8-H),5.72(s,2H,CO-CH2),4.60–4.55(m,2H,OCH2),4.52(d,J＝4.6Hz,2H,NCH2),2.21(s,3H,-CH3)。
实施例13
化合物III-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.24g,2.47mmol)和碳酸钾(1.02g,7.41mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.80g,2.47mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物III-2(600mg)，产率为71.5％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H,quinolone-5-H),7.54(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H,quinolone-10-H),7.36(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H,quinolone-8-H),6.69(s,1H),5.46(s,2H,COCH2),4.60–4.54(m,2H,OCH2),4.52–4.45(m,2H,NCH2),2.09(s,3H,imidazole-2-CH3),2.03(s,3H,imidazole-4-CH3)。
实施例14
化合物III-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑(0.20g,1.86mmol)和碳酸钾(0.77g,5.58mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.60g,1.86mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物III-3(440mg)，产率为55.2％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H,-CHO),8.65(s,1H,quinolone-5-H),7.56(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H,quinolone-10-H),7.37(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H,quinolone-8-H),5.86(s,2H,-COCH2),4.58–4.55(m,2H,-OCH2),4.52–4.49(m,2H,-NCH2),2.61(t,J＝7.6Hz,2H,-CH2CH2CH2CH3),1.59(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H,-CH2CH2CH2CH3),1.31(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H,-CH2CH2CH2CH3),0.86(t,J＝7.4Hz,3H,CH2CH2CH2CH3)。
实施例15
化合物III-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-丁基-4-醛基-5-氯咪唑(0.20g,1.85mmol)和碳酸钾(0.77g,5.55mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.60g,1.85mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物III-4(100mg)，产率为12.5％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H,-CHO),8.50(s,1H,quinolone-5-H),7.75(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H,quinolone-10-H),7.09(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H,quinolone-8-H),5.61(s,2H,-COCH2),4.56(s,2H,-OCH2),4.35(s,2H,-NCH2),2.67–2.52(m,2H,-CH2CH2CH2CH3),1.78–1.58(m,2H,,-CH2CH2CH2CH3),1.37(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H,,-CH2CH2CH2CH3),0.90(t,J＝7.3Hz,3H,,-CH2CH2CH2CH3)。
实施例16
化合物IV的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1-甲基咪唑-2-硫醇(0.25g,2.16mmol)和碳酸钾(0.89g,6.48mmol)在乙腈(20mL)中室温搅拌1小时，氮气保护。然后在反应混合物中加入中间体IX(0.70g,2.16mmol)，80℃下回流搅拌12小时。薄层色谱跟踪至反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥等后处理即得化合物IV(400mg)，产率为51.7％，白色固体，熔点>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H,quinolone-5-H),7.51(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H,quinolone-10-H),7.33(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H,quinolone-8-H),7.21(s,1H,imidazole-4H),6.89(s,1H,imidazole-5H),4.57(s,2H,-COCH2),4.55(d,J＝5.0Hz,2H,-OCH2),4.49–4.47(m,2H,-NCH2),3.59(s,3H,-NCH3)。
实施例17、喹诺酮咪唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合临床和实验室标准协会制定的临床实验标准(Clinical andLaboratory Standards Institute(CLSI))的96孔微量稀释法，检查实施例4-16制得的喹诺酮咪唑类化合物对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28μg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，37℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-2。
表1实施例4-16制得的喹诺酮咪唑类化合物体外抗细菌活性数据(MIC，μmol/mL)
由表1可知，本发明实施例4-16制得的化合物I–IV，对所测试的部分细菌表现出一定的抑制作用，其中化合物II-5对金黄色葡萄球菌ATCC29213的抑制作用最好，同时对大肠杆菌ATCC25922也有一定的抑制作用，表现出较宽的抗菌谱。而化合物III-4对以上两种菌也具有相对的抑制活性。同时进行纵向比较发现，所制得的化合物对革兰阴性菌的抑制活性优于革兰阳性菌，某些化合物的活性甚至优于参考药物，这为以后进一步进行抗菌机制研究提供了一定的基础。
表2实施例4-16制得的喹诺酮咪唑类化合物体外抗真菌活性数据(MIC，μmol/mL)
由表2可知，本发明实施例4-16制得的化合物I–IV，对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物对白色念珠菌和热带假丝酵母菌的抑制作用较为突出。
实施例18
喹诺酮咪唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹诺酮咪唑类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹诺酮咪唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹诺酮咪唑类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹诺酮咪唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-2片剂的制备
处方：化合物I-2 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-1胶囊剂的制备
处方：化合物I-1 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-1微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物II-1颗粒剂的制备
处方：化合物II-1 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物II-1、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物II-3注射剂的制备
处方：化合物II-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物II-3、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物II-5粉针剂的制备
制法：化合物II-5无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物III-1滴眼剂的制备
处方：化合物III-1 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物III-1、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节PH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物III-3搽剂的制备
处方：化合物III-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物III-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物III-4栓剂的制备
处方：化合物III-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物III-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物IV软膏剂的制备
处方：化合物IV 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物IV，搅拌冷却，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-IV所示：
式中，
R1，R2，R3为氢、甲基、异丙基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、硝基、氨基或芳基；
R4，R5为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、硝基、甲氧基、甲基或醛基；
R6为氢、甲基、乙基、异丙基或环己基；
X为CH或S杂原子；
n为0～10的整数；
m为0或3。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1，R2，R3为氢、甲基、异丙基、硝基、氨基或芳基；
R4，R5为为氢、氯、硝基、甲基或醛基；
R6为甲基；
X为S杂原子；
n为0、1或2；
m为0或3。
3.根据权利要求2所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求1所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a、中间体V-VIII的制备：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，与原甲酸三乙酯回流，制得中间体V；然后以中间体V与取代苯胺反应制得中间体VI；中间体VI在二苯醚作溶剂下回流环化制得中间体VII；最后向VII的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入溴乙醇回流制得中间体VIII；
b、中间体IX的制备：将中间体VIII溶于乙酸后加入溴于60℃下搅拌回流发生溴化反应，制得中间体IX；
c、通式I-IV所示的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐的制备：将不同的咪唑类化合物溶于有机溶剂中，在碱的作用下与中间体IX发生取代反应，制得通式I-IV所示的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，制备中间体VII时，回流温度为240℃，反应时间为1.5h；制备中间体VIII时，回流温度为100℃，所述中间体VII与溴乙醇的物质量之比为1:1.1；
步骤b中，制备中间体IX时，回流温度为60℃，反应时间为12h，反应溶剂为冰醋酸，所述中间体VIII与溴的物质量之比为1:1.5；
步骤c中，制备通式I-VI所示的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐时，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为碳酸钾，所述取代反应的温度为80℃，所述不同的咪唑类化合物、碱和中间体IX的物质量之比为1:3:1。
7.权利要求1-4任一项所述的喹诺酮咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌中的至少一种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌或近平滑假丝酵母菌中的至少一种。
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