CN104974141A - 咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用，结构如通式I～III所示，该化合物具有抗微生物活性，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定的抑制活性，用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可以与药学上的辅料组合制成单方或复方制剂。并且本发明公开的化合物所涉及的制备原料商业化程度高、便宜易得，制备路线短、方法简便，生产成本低，为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物。通用分子式中n为大于或等于0的正整数；通式III中，X1，X2和X3为H，烷基，烷氧基或卤素。

Description

咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及咔唑四唑类衍生物，还涉及该化合物的其制备方法和在制药方面的应用。
背景技术
咔唑及其衍生物显示出很多重要的生物活性，因此咔唑类化合物在医药领域的研究和开发备受关注。比如，咔唑本身就可以作为杀虫剂的稳定剂和植物生长调节剂，咔唑的氯代衍生物和硝基衍生物都可用于合成杀虫剂，3-乙酰氨基咔唑、溴代咔唑、N-甲基咔唑、4-羟基咔唑和四氢咔唑酮等都是重要的药物中间体。自从在黄皮属植物中分离得到了一类具有广泛生物活性的咔唑生物碱以后，咔唑及其衍生物在医药领域取得突破性进展。咔唑生物碱主要存在于Clausena，Murraya和Glycosmis等天然植物中，具有抗肿瘤、抗微生物、抗组胺、抗氧化和抗炎等生理活性，其药理活性一直受到广泛关注。
研究表明，在将三唑环引入咔唑中，可增强三唑与芳香化酶活性位点的结合能力，具有更强的抑制芳香酶能力。同时咪唑或三唑取代后的咔唑类化合物对白色念珠菌和烟曲霉菌的抑制活性与临床使用的药物氟康唑相当。这些表明唑环基团的引入有利于增强咔唑抗微生物活性，该类化合物在抗细菌方面以及抗真菌方面，显示出具有值得进一步研究的潜力。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐；本发明的目的之二在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐的应用；本发明的目的之四在于提供含有咔唑四唑类衍生物及其可用盐的制剂。
为实现上述发明目的，经研究，本发明提供如下技术方案：
1.咔唑四唑类衍生物及其可用盐，结构如通式I～III所示，
通式II式中，n为大于或等于0的整数；通式III中，X1，X2和X3为H，烷基，烷氧基或卤素。
作为本发明进一步优选的技术方案，通式II式中，n为0～11的正整数；通式III中，X1为氢，X2和X3为H，烷基，烷氧基或卤素。
作为本发明进一步优选的技术方案，通式II式中，X1为氢，X2和X3为H、甲基、甲氧基、氟或氯。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述咔唑四唑类衍生物为下述化合物中的任一种：
2、所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.通式IV所示咔唑四唑类衍生物的制备：将咔唑、NaH在干燥THF溶剂中于0℃搅拌半小时后，滴加氯乙腈，18～25℃搅拌过夜后，柱层析即制得通式IV所示咔类化合物；
b.通式I所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式IV咔唑类化合物、NaN3、ZnBr2在水溶剂中回流搅拌过夜后，柱层析即制得通式I所示咔唑四唑类化合物；
c.通式II/III所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式I咔唑类化合物、碳酸钾和相应卤代烃在乙醇升温至回流状态反应5小时后，冷却至室温，经萃取、柱层析即制得通式II/III所示咔唑四唑类化合物；
d.通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐的制备：将通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐；
3.所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。
4.所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制剂。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次将四唑引入咔唑体系构筑一系列结构新颖的咔唑四唑类衍生物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌)都有一定抑制活性，其中部分化合物的抗细菌活性与氯霉素或诺氟沙星相当甚至更强，部分化合物的抗真菌活性与氟康唑相当，从而为临床抗微生物治疗提供了抗微生物谱更广、活性更强的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物的临床治疗问题。此外，这些化合物的制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、化合物I的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑IV(0.60g,2.9mmol)、NaN3(0.56g,8.73mmol)、ZnBr2(0.64g,2.91mmol)和适量水溶剂(10mL)，回流搅拌过夜反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，柱层析分离干燥得到0.84g化合物I(即咔唑I)，产率60％。
化合物I-1：白色固体；熔点>290℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),6.01(s,2H)ppm.
本实施例中咔唑IV的制备方法如下：将咔唑、NaH在干燥THF溶剂中于0℃搅拌半小时后，滴加氯乙腈，室温(18～25℃)搅拌过夜后，柱层析即制得通式IV所示咔类化合物，参考文献“Takaki,Katherine S.；Bruce,Marc A.；Poindexter,Graham S.；Watson,Brett T.；Yevich,Joseph P.From Eur.Pat.Appl.(1997),EP 771791 A1 19970507.”，反应原理如下：
实施例2、化合物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、溴乙烷(0.08g,0.80mmol)和K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.11g化合物II-1，产率53％。
化合物II-1：白色粉末；熔点138-139℃；1H NMR(600MHz,CCDl3)δ:7.24-8.07(8H,m,carbazole ArH),5.69(2H,s,benzylic CH2),4.53(2H,q,6.0Hz,CH2),1.53(3H,t,6.0Hz,CH3)ppm.
实施例3、化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、溴戊烷(0.12g,0.80mmol)和K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.18g化合物II-2，产率73％。
化合物II-2：白色粉末；熔点151-152℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.55-7.49(m,carbazole,2H),7.29(m,carbazole,2H),5.73(s,carbazole CH2,2H),4.52(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(m,2H),1.39-1.20(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例4、化合物II-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、溴庚烷(0.14g,0.80mmol)和K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.21g化合物II-3，产率78％。
化合物II-3：白色粉末；熔点157-158℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.52-7.50(m,carbazole,2H),7.29(m,carbazole,2H),5.73(s,carbazole CH2,2H),4.50(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(m,2H),1.33-1.18(m,8H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例5、化合物II-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、溴十二烷(0.14g,0.80mmol)和K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.22g化合物II-4，产率78％。
化合物II-4：白色粉末；熔点120-121℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.12-8.11(m,carbazole,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.53-7.51(m,carbazole,2H),7.30-7.26(m,carbazole,2H),5.73(s,carbazole CH2,2H),4.50(t,J＝7.2Hz,2H),1.94-1.92(m,2H),1.34-1.24(m,18H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
实施例6、化合物III-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、4-甲氧苄氯(0.12g,0.80mmol)和K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.13g化合物III-1，产率46％。
化合物III-1：白色粉末；熔点147-148℃；1H NMR(600MHz,CCDl3)δ:6.88-8.32(14H)；4.36(2H,s)；3.81(3H,s,CH3)ppm.
实施例7、化合物III-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、4-甲基苄氯(0.11g,0.80mmol)和K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.18g化合物III-2，产率65％。
化合物III-2：白色粉末；熔点109-110℃；1H NMR(600MHz,CCDl3)δ:8.11(d,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,carbazole,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,carbazole,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,ArH,2H),7.17(d,J＝7.7Hz,ArH,2H),5.70(2H,s,carbazole-CH2),5.63(2H,s,benzylic-CH2),2.36(3H,s,CH3)ppm.
实施例8、化合物III-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、4-氟苄氯(0.11g,0.80mmol)、K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.17g化合物III-3，产率64％。
化合物III-3：白色粉末；熔点109-110℃；1H NMR(600MHz,CCDl3)δ:8.07(d,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.49-7.43(m,carbazole,2H),7.29-7.22(m,merged ArH,carbazole,4H),7.00(t,J＝8.6Hz,ArH,2H),5.66(2H,s,carbazole-CH2),5.58(2H,s,benzylic-CH2)ppm.
实施例9、化合物III-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、3-氟苄氯(0.11g,0.80mmol)、K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.11g化合物III-4，产率42％。
化合物III-4：白色粉末；熔点129-130℃；1H NMR(600MHz,CCDl3)δ:8.04(d,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,carbazole,2H),7.21-7.25(m,merged ArH&carbazole,3H),6.94-7.00(m,merged ArH&carbazole,3H),5.64(s,carbazoleCH2,2H),5.55(s,benzylic CH2,2H)ppm.
实施例10、化合物III-5的制备
在100mL圆底烧瓶中，将咔唑I(0.20,0.80mmol)、3-氯苄氯(0.11g,0.80mmol)、K2CO3(0.33g,2.40mmol)在乙醇(10mL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，萃取，柱层析分离干燥得到0.11g化合物III-5，产率79％。
化合物III-5：白色粉末；熔点133-134℃；1H NMR(600MHz,CCDl3)δ:8.07(d,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,carbazole,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,carbazole,2H),7.33-7.28(m,merged ArH&carbazole,2H),7.28-7.21(m,merged ArH&carbazole,3H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),5.69(s,carbazole CH2,2H),5.60(s,benzylic CH2,2H)ppm.
参照上述代表性实施例I、II-1～4与III-1～5并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式II/III所示的其它结构的咔唑四唑类衍生物及其药学上可接受的盐。
通式II/III中，n为0～11，X1，X2和X3为取代基，可以为H，烷基，烷氧基或卤素，X1，X2和X3可以为相同的取代基，也可以为不同的取代基。
实施例11、咔唑四唑类衍生物的抗微生物活性
采用96孔微量稀释法检测实施例I、II-1～4与III-1～5制得的咔唑四唑类衍生物对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌ATCC 25923、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌N315、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌JM109、大肠杆菌DH52、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌)的最低抑菌浓度(MIC)，该方法符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)，是将化合物样品用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为12.8mg/mL的溶液，再用培养液稀释至512μg/mL，35℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，用分光光度计于波长490nm处测定MIC，结果见表1。
表1、咔唑四唑类衍生物的抗微生物活性[MIC(μg/mL)]
由表1可知，在抗革兰氏阳性菌方面，四唑环上对氟苄基取代化合物III-3对金黄色葡萄球菌ATCC 25923的抑制活性(MIC为4μg/mL)强于氯霉素(MIC为8μg/mL)与诺氟沙星(MIC为8μg/mL)；化合物III-3与III-4对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌N315的抑制活性(MIC50为2～16μg/mL)强于或与氯霉素(MIC为16μg/mL)相当；化合物III-4对枯草芽孢单菌的抑制活性(MIC为16μg/mL)强于氯霉素(MIC为32μg/mL)。在抗革兰氏阴性菌方面，化合物III-3对变形杆菌和大肠杆菌的抑制活性(MIC为2～4μg/mL)强于氯霉素(MIC50为16μg/mL)；化合物III-4对变形杆菌抑制活性(MIC为4μg/mL)强于氯霉素(MIC为16μg/mL)。
在抗真菌活性方面，咔唑类化合物III-4对白色念珠菌具有较好的抑制活性(MIC为2μg/mL)；化合物I、II-1、III-2、和III-3对黄曲霉菌的抑制活性(MIC为128μg/mL)比氟康唑(MIC为256μg/mL)更强。
虽然表1只提供了部分具有代表性的咔唑四唑衍生物的抗微生物活性检测结果，但本领域技术人员根据表1给出的结果和本领域的专业知识，可以预测本发明所述的通式I、II-1～4和III-1～5所示的其它结构的咔唑四唑衍生物及其药学上可接受的盐也具有相同或相近的抗微生物活性。
实施例12、咔唑四唑类的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的咔唑四唑类衍生物具有较好的抗微生物活性，因此，咔唑四唑类衍生物或其药用盐可以制成抗微生物药物供临床使用。所述抗微生物药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的咔唑四唑类衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的咔唑四唑类衍生物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种咔唑四唑类衍生物化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂1的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂2的制备
处方：化合物II-3 10g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物II-3与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物II-4 10g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物II-4、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物III-3 126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物III-3、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物III-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物III-4，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物II-2的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物II-1 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物II-1和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物III-1 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物III-1，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物III-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物III-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物III-3 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物III-3，搅拌冷却，即得。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.咔唑四唑类衍生物及其可用盐，结构如通式I～III所示，
通式II式中，n为大于或等于0的整数；通式III中，X1，X2和X3为H，烷基，烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述咔唑四唑类衍生物及其可用盐，其特征在于：通式II式中，n为0～11的正整数；通式III中，X1为氢，X2和X3为H，烷基，烷氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述咔唑四唑类衍生物及其可用盐，其特征在于：通式II式中，X1为氢，X2和X3为H、甲基、甲氧基、氟或氯。
4.根据权利要求1所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述咔唑四唑类衍生物为下述化合物中的任一种：
。
5.权利要求1至4任一项所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.通式IV所示咔唑四唑类衍生物的制备：将咔唑、NaH在干燥THF溶剂中于0℃搅拌半小时后，滴加氯乙腈，18～25℃搅拌过夜后，柱层析即制得通式IV所示咔类化合物；
b.通式I所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式IV咔唑类化合物、NaN3、ZnBr2在水溶剂中回流搅拌过夜后，柱层析即制得通式I所示咔唑四唑类化合物；
c.通式II/III所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式I咔唑类化合物、碳酸钾和相应卤代烃在乙醇升温至回流状态反应5小时后，冷却至室温，经萃取、柱层析即制得通式II/III所示咔唑四唑类化合物；
d.通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐的制备：将通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式I/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐；
。
6.权利要求1～4任一项所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌为假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。
8.含有权利要求1～4任一项所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制剂。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于：所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收贴剂。
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