CN115819322A - 一种抗微生物的咔唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗微生物的咔唑衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域，咔唑衍生物的分子结构式如式I所示：
式I；咔唑衍生物具有抗微生物活性，特别是抗病毒、抗真菌方面显示明显的活性；同时具有合成工艺简单的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化学技术领域，具体涉及一种抗微生物的咔唑衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
微生物产生的次级代谢物是新药发现的重要来源。1989年，J.B.Gloer团队从Aspergillus tubingensis的发酵液实现了tubinggensinA的分离、鉴定，而tubinggensinA的结构通过核磁共振(NMR)技术、分子动力学计算得到确证。
通过对HSV(herpes simplex virus)进行活性实验发现，tubinggensinA表现出良好的细胞增殖抑制活性，其ic50值范围在8μM。2010年，N.Imamura团队从Streptomyces sp.strain KS84 的发酵液实现了OridamycinsA/B的分离、鉴定，其中OridamycinA对水霉（Saprolegnia parasitica）具有良好的抑制活性，其ic50值范围在3.0μM。
2016年，D.C.Oh团队从Streptomyces. spHK18 的发酵液实现了Xiamycins C-E的分离、鉴定，其中Xiamycins C对猪流行性下痢（porcine epidemic diarrhea virus）具有良好的抑制活性，其ic50值范围在0.93μM。
但是，由于咔唑类生物碱的来源比较有限，通过分离提取很难获得足够量的化合物，合成难度高，为后续成药性研究和商业化带来困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗微生物的咔唑衍生物及其制备方法和用途，本发明对咔唑类生物碱进行简化改进，以期获得结构简单，易于合成和制造的具有同等抗微生物活性的小分子化合物。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种抗微生物的咔唑衍生物，所述咔唑衍生物的分子结构式如式I所示：
R1为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R2为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R3为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R4为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R5为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R6为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R7为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R8为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R9为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R10为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
R11为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的任一种；
X为碳原子、氮原子或氧原子；
Y为碳原子、氮原子或氧原子。
进一步限定，所述咔唑衍生物分子结构式如式2-5中的一种：
一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式2所示，下称为：化合物2，其制备方法如下：
步骤1：化合物2-2 的合成，
S101：在手套箱中称取Mg, HgCl到单颈瓶，加入乙醚，冷却到0℃后，将炔丙基溴逐滴加入单颈瓶；
S102：0 ℃搅拌后冷却，将化合物2-1 逐滴加入单颈瓶；
S103：-30℃搅拌反应后，加入饱和NH4Cl，乙醚萃取，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液低温浓缩，即得黄色油状液体化合物2-2 ；
其中，化合物2-1的分子结构式为：
化合物2-2的分子结构式如下：
步骤2：化合物2-3的合成，
S201：手套箱中称取AlBr3称取到单颈瓶，加入二溴甲烷；
S202：冷却到-30℃后，将化合物2-2逐滴加入单颈瓶，-30℃搅拌后，加入饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液浓缩并柱层析色谱分离，PE/EA = 10/1，得白色粉末固体化合物2-3；
其中，化合物2-3的分子结构式为：
步骤3：化合物2的合成，
S301，将Pd (PPh3)2Cl2, CuI加入单颈瓶；
S302：加入DMF与DIPA，化合物2-3，化合物1溶于DMF加入单颈瓶，
S303：40-50 ℃反应13-14h后，冷却到室温，加入EA，水洗，使用Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 其中，PE/EA = 15/1,
S304：产品旋转蒸发浓缩后溶解于THF中，加入TBAF, 室温反应9-10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1，化合物浓缩并抽干至恒重得黄色固体，
S305：手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)]，加入DCE与 DIPEA；将S304所得的黄色固体溶于DCE加入反应中，70-80 ℃ 反应 15-16h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物2，化合物2为黄白色固体；
其中，化合物1的分子式结构式为：
其中，需要说明的是，化合物1的合成方法如下：
步骤1：化合物1-2的合成，
手套箱中称取Pd (PPh3)Cl2,CuI到单颈瓶，向单颈瓶加入化合物1-1以及THF、NEt3；并加入三异丙基硅基乙炔，40℃反应10-12h，旋蒸掉THF；垫硅胶抽滤；滤液浓缩后溶于DCM后加入到反应瓶中；加入吡啶，冷却到0 ℃，加入TsCl, 0 ℃自然升温反应24h后，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 100/1,得黄色粘稠状液体化合物1-2 ；
步骤2：化合物1的合成，
将化合物1-2加入封管，加入K2CO3，加入三氯乙烯 与 DMF，120 ℃反应8-9h；
向封管加入EA，水洗，Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重；
随后将浓缩液溶于THF并且冷却到-78 ℃；
加入nBuLi, -78 ℃反应8-9h后，淬灭反应，EA萃取,Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重，用PE加热溶解后重结晶，得黄色粉末固体化合物1,
其中，化合物1-1的分子结构式为：
化合物1-2的分子结构式为：
一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式3所示，下称为：化合物3，其制备方法如下：
步骤1，上述制得的化合物2，加入到单颈瓶中，加入Mg与MeOH，40℃进行超声反应8-9h，
步骤2，冷却到室温后，加入饱和NH4Cl，EA萃取，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重即可得化合物3，化合物3为白色粉末固体。
一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式4所示，下称为：化合物4，其制备方法如下：
步骤1：化合物4-2的合成；
S4001：手套箱中称取CuI，LiCl加入到长颈瓶；
S4002：将化合物4-1溶于THF加入长颈瓶后，冷却至-20℃后，将新鲜制备的格氏试剂(1.0 M in THF,7.50 mL,7.5 mmol,3.4eq.)用时9-10min逐滴加入长颈瓶；
S4003：-20 ℃反应8-9h后，加入NH4Cl和NH4OH的混合物，其中混合物中NH4Cl (sataq)/NH4OH = 3/1， 并搅拌至澄清，EA萃取，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 (PE/EA = 20/1)，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-2，化合物4-2为黄色油状液体；
步骤2：化合物4-3的合成；
S5001：将新鲜制备的 LDA加入到长颈瓶，冷却到-78 ℃；
S5002：将化合物4-2溶于THF中逐滴加入反应体系，1-2h后，将PhNTf2溶于THF用注射器一次性加入反应体系，升温到0 ℃反应8-9h，加入饱和NH4Cl淬灭反应，EA萃取，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 ，PE/EA = 20/1，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-3，化合物4-3为无色油状液体；
步骤3：化合物4的合成；
S6001：采用手套箱称取Pd (PPh3)2Cl2, CuI，化合物1 加入到单颈瓶，加入DMF与DIPA，室温搅拌9-10min后，加入化合物4-3溶于DMF，加入体系，50 ℃反应12-13h后，冷却到室温；
S6002：加入EA,水洗, Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA =15/1； 产品旋转蒸发浓缩后溶解于THF中，加入TBAF, 室温反应10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ， PE/EA = 20/1，化合物浓缩并抽干至恒重；
S6003：手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)]，加入DCE与 DIPEA,将步骤S6002中制备的浓缩化合物溶于DCE加入反应中，80 ℃反应 16h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物4，化合物4为黄白色固体；
其中，化合物4-1、4-2及4-3的分子结构式依次如下：
一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式5所示，下称为：化合物5，其制备方法如下：
步骤7001：将上述制备的化合物4加入到单颈瓶中，加入Mg 与MeOH，40℃进行超声反应8-9h；
步骤7002：冷却到室温后，加入饱和NH4Cl, EA萃取，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得黄白色固体化合物5。
本发明所述的咔唑衍生物用于抗微生物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
现有技术中，由于Tubingensin A、OridamycinsA/B、Xiamycins C-E均具有氧化数，已有的合成步骤均是十步以上；而本发明对咔唑类生物碱进行简化改进，获得了结构简单的咔唑衍生物，其具有合成工艺简单的优点，同时制备的咔唑衍生物具有同等抗微生物活性的性能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明化合物1的合成路线图。
图2为本发明化合物2的合成路线图。
图3为本发明化合物3的合成路线图。
图4为本发明化合物4的合成路线图。
图5为本发明化合物5的合成路线图。
具体实施方式
在下文中，仅简单地描述了某些示例性实施例。正如本领域技术人员可认识到的那样，在不脱离本发明实施例的精神或范围的情况下，可通过各种不同方式修改所描述的实施例。因此，附图和描述被认为本质上是示例性的而非限制性的。
实施例一
本实施例公开了一种抗微生物的咔唑衍生物，所述咔唑衍生物的分子结构式如式I所示：
R1为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R2为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R3为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R4为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R5为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R6为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R7为H、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R8为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R9为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R10为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
R11为H、卤素、拟卤素、烷基、烷氧基、氨基、芳基、酰基中的一种；
X为碳原子、氮原子或氧原子；
Y为碳原子、氮原子或氧原子。
在实际的使用中，R1- R11可以为上述基团中的任意一种。
进一步限定，所述咔唑衍生物分子结构式如式2-5中的一种：
另外，本实施例还公开了一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式2所示，下称为：化合物2，其制备方法如下：
步骤1：化合物2-2 的合成，
S101：在手套箱中称取Mg, HgCl到单颈瓶，加入乙醚，冷却到0℃后，将炔丙基溴逐滴加入单颈瓶；
S102： 0 ℃搅拌后冷却，将化合物2-1 逐滴加入单颈瓶；
S103：-30℃搅拌反应后，加入饱和NH4Cl，乙醚萃取，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液低温浓缩，即得黄色油状液体化合物2-2 ；
其中，化合物2-1的分子结构式为：
化合物2-2的分子结构式如下：
步骤2：化合物2-3的合成，
S201：手套箱中称取AlBr3称取到单颈瓶，加入二溴甲烷；
S202：冷却到-30℃后，将化合物2-2逐滴加入单颈瓶，-30℃搅拌后，加入饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液浓缩并柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1，得白色粉末固体化合物2-3；
其中，化合物2-3的分子结构式为：
步骤3：化合物2的合成，
S301，将Pd (PPh3)2Cl2, CuI加入单颈瓶；
S302：加入DMF与DIPA，化合物2-3，化合物1溶于DMF加入单颈瓶，
S303：40-50 ℃反应过夜，此步骤中，过夜具体时间为13-14h后，冷却到室温，加入EA，水洗 ，使用 Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 其中，PE/EA = 15/1,
S304：产品旋转蒸发浓缩后溶解于THF中，加入TBAF, 室温反应9-10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1，化合物浓缩并抽干至恒重得黄色固体，
S305：手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)]，加入 DCE与 DIPEA；将S304所得的黄色固体溶于DCE加入反应中，70-80 ℃ 反应 15-16h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物2，化合物2为黄白色固体；
其中，化合物1的分子式结构式为：
其中，需要说明的是，化合物1的合成方法如下：
步骤1：化合物1-2的合成，
手套箱中称取Pd (PPh3) Cl2, CuI 到单颈瓶，向单颈瓶加入化合物1-1以及 THF、NEt3；并加入三异丙基硅基乙炔, 40℃反应10-12h，旋蒸掉THF；垫硅胶抽滤；滤液浓缩后溶于DCM后加入到反应瓶中；加入吡啶，冷却到0 ℃，加入TsCl, 0 ℃自然升温反应24h后，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 100/1, 得黄色粘稠状液体化合物1-2 ；
步骤2：化合物1的合成，
将化合物1-2加入封管，加入K2CO3，加入三氯乙烯 与 DMF，120 ℃反应8-9h；
向封管加入EA，水洗，Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重；
随后将浓缩液溶于THF并且冷却到-78 ℃；
加入nBuLi, -78 ℃反应8-9h后，淬灭反应，EA萃取,Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重，用PE加热溶解后重结晶，得黄色粉末固体化合物1,
其中，化合物1-1的分子结构式为：
化合物1-2的分子结构式为：
另外，本实施例还公开了一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式3所示，下称为：化合物3，其制备方法如下：
步骤1，上述制得的化合物2，加入到单颈瓶中，加入Mg 与MeOH，40℃进行超声反应8-9h，
步骤2，冷却到室温后，加入饱和NH4Cl, EA萃取，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重即可得化合物3，化合物3为白色粉末固体。
另外，本实施例还公开了一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式4所示，下称为：化合物4，其制备方法如下：
步骤1：化合物4-2的合成，
S4001：手套箱中称取CuI，LiCl加入到长颈瓶；
S4002：将化合物4-1 溶于THF加入长颈瓶后，冷却至-20℃后，将新鲜制备的格氏试剂 (1.0 M in THF,7.50 mL,7.5 mmol,3.4eq.)用时9-10min逐滴加入长颈瓶；
S4003：-20 ℃反应8-9h后，加入NH4Cl和NH4OH的混合物，其中混合物中NH4Cl (sataq)/NH4OH = 3/1，并搅拌至澄清，EA萃取，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 (PE/EA = 20/1)，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-2，化合物4-2为黄色油状液体；
步骤2：化合物4-3的合成，
S5001：将新鲜制备的 LDA加入到长颈瓶，冷却到-78 ℃；
S5002：将化合物4-2 溶于THF中逐滴加入反应体系，1-2h后，将PhNTf2溶于THF用注射器一次性加入反应体系，升温到0 ℃反应8-9h，加入饱和NH4Cl淬灭反应，EA萃取，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 ，PE/EA = 20/1，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-3，化合物4-3为无色油状液体；
步骤3：化合物4的合成，
S6001：采用手套箱称取Pd (PPh3)2Cl2, CuI ，化合物1 加入到单颈瓶，加入DMF与DIPA，室温搅拌9-10min后，加入化合物4-3溶于DMF，加入体系，50 ℃反应12-13h后，冷却到室温；
S6002：加入EA,水洗, Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 (PE/EA =15/1), 产品旋转蒸发浓缩后溶解于THF中，加入TBAF,室温反应10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ( PE/EA = 20/1)，化合物浓缩并抽干至恒重；
S6003：手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)]，加入DCE与 DIPEA,将步骤S6002中制备的浓缩化合物溶于DCE加入反应中，80 ℃反应 16h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物4，化合物4为黄白色固体；
其中，需要说明的是，[(Ipr)Au(NTf2)]具体为[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基][双三氟甲烷磺酰亚胺]金(I)，CAS号为： 951776-24-2。
其中，化合物4-1、4-2及4-3的分子结构式依次如下：
另外，本实施例还公开了一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，所述咔唑衍生物分子结构式为式5所示，下称为：化合物5，其制备方法如下：
步骤7001：将上述制备的化合物4加入到单颈瓶中，加入Mg 与MeOH，40℃进行超声反应8-9h；
步骤7002：冷却到室温后，加入饱和NH4Cl, EA萃取，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得黄白色固体化合物5。
本实施例所述的咔唑衍生物用于抗微生物。
为了便于本领域技术人员进一步理解本发明，下面结合具体的制备案例来进一步阐述本发明。
案例1：化合物1的合成，具体合成路线请参看图1；
第一步：化合物1-2的合成
手套箱中称取Pd (PPh3) Cl2(400 mg, 0.5 mmol), CuI (200 mg, 1.0 mmol) 到250 mL单颈瓶；
向单颈瓶加入化合物1-1 (10.95 g, 50.0 mmol) 以及 THF、NEt3各50 mL；加入三异丙基硅基乙炔 (13.5 mL, 60 mmol), 40℃反应10-12h，旋蒸掉THF；垫硅胶抽滤；滤液浓缩后溶于120 mL DCM加入到250 mL反应瓶中；加入18.8 mL 吡啶，冷却到0 ℃，加入TsCl(9200 mg), 0 ℃自然升温反应24h后，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 100/1, 得黄色粘稠状液体化合物1-2（7110.0 mg，yield = 33 % from化合物1-1)。
第二步：化合物1的合成
步骤1，将化合物1-2 (7110.0mg, 16.62 mmol) 加入150 mL封管，加入K2CO3 (6892.5mg, 49.87 mmol)，加入三氯乙烯 (4.5 mL, 49.87 mmol) 与 16 mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，120 ℃反应过夜,一般为8h；向封管加入500 mL EA（乙酸乙酯），水洗 (20 mLx 8 次)，Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重；随后将该浓缩液溶于100 mL THF（四氢呋喃）并且冷却到-78 ℃；加入nBuLi ( 2.5 M in Hexane,18.0 mL,45 mmol), -78 ℃反应过夜后，100 mL淬灭反应，EA萃取 (50 mL x 5次),Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重，用PE15 mL 加热溶解后重结晶，得黄色粉末固体化合物1(4817.9 mg,yield = 69 %from 化合物有1-2)。
化合物1的核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.74–7.69 (m,2H),7.56 (dd,J= 7.6, 1.6 Hz,1H),7.34–7.27(m,4H),7.04 (dd,J= 7.9,1.2Hz,1H),2.78 (s, 1H),2.45 (s,3H),1.13–1.11(m,21H)。
案例2：化合物2的合成，具体合成路线请参看图2；
第一步：化合物2-2的合成，手套箱中称取Mg (600 mg, 25.0 mmol), HgCl(473.8 mg, 2.0 mmol) 到100 mL单颈瓶，加入乙醚10 mL，冷却到0℃后，将炔丙基溴(1.76mL, 20.0 mmol) 逐滴加入体系， 0 ℃搅拌2h后冷却到-30℃，将化合物2-1(2206.2mg,10.0 mmol) 逐滴加入体系, -30℃搅拌反应过夜后，加入20 mL饱和NH4Cl，乙醚萃取(10mL x 3次)，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液5℃低温浓缩得黄色油状液体化合物2-2 ( 1277.8mg，72 % from 化合物2-1)。
第二步：化合物2-3的合成，手套箱中称取AlBr3(2139.8 mg, 4.0 mmol)称取到250 mL单颈瓶，加入二溴甲烷60 mL，冷却到-30℃后，将化合物2-2 (1277.8 mg ,7.2mmol) 逐滴加入体系(单颈瓶)，-30℃搅拌4 h后，加入100 mL饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取(50 mL x 3次)，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液浓缩并柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1，得白色粉末固体化合物2-3 ( 1387.8 mg，75 % from 化合物2-2)。
第三步：化合物2的合成，将Pd (PPh3)2Cl2(145.7 mg, 0.20 mmol), CuI(22.1mg, 0.10 mmol) 加入 50 mL单颈瓶；加入10 mL DMF（N,N-二甲基甲酰胺)与 5.60mL DIPA (40.0 mmol)，化合物2-3 (514.2 mg, 2.0 mmol)，化合物1 ( 1810.0mg, 1.0eq., 2.0 mmol) 溶于DMF加入体系，50 ℃反应14h后，冷却到室温，加入40 mL EA，水洗 (20 mL x 3次)， Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 其中，PE/EA = 15/1,产品旋转蒸发浓缩后溶解于20 mL THF中，加入TBAF (四丁基氟化铵，1.0 M in THF, 2.2 mL,2.20 mmol), 室温反应10 min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA =10/1，化合物浓缩并抽干至恒重得化合物754.7 mg 黄色固体，手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)] (140.1 mg, 0.16 mmol)，加入 10 mL DCE(1,2二氯乙烷)与DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(0.03 mL, 0.16 mmol)；所得的754.7 mg黄色固体溶于6 mL DCE加入反应中，80 ℃反应 16 h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，其中，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物2，化合物2为黄白色固体( 710.0 mg , yield = 75 %from 化合物2-2)。
化合物2核磁数据为：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.27(d,J= 8.3 Hz, 1H),7.96(s,1H),7.83–7.77(m,1H),7.67(d,J= 8.4 Hz,2H),7.62 (s, 1H),7.42 (s,1H),7.31(d,J= 0.7 Hz,1H),3.07 – 2.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.77 – 1.66 (m, 2H), 1.52(dt,J= 9.7, 5.8 Hz, 3H), 0.99 (d,J= 7.7 Hz, 6H), 0.94 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。
案例3：化合物3的合成，具体合成路线如图3所示；
将化合物2(95.1 mg, 0.20 mmol)加入到10 mL 单颈瓶中，加入Mg (48.9 mg,2.0 mmol) 与5.0 mL MeOH，40℃进行超声并且过夜反应，冷却到室温后，加入10 mL 饱和NH4Cl ( aq.), EA萃取 (5 mL x 5次)，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得白色粉末固体化合物3 ( 48.6mg ,yield = 41 % from 化合物2)。
核磁数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s,1H), 7.35 (dd,J= 4.7, 1.3 Hz, 2H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.05(dd,J= 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.78 (d,J= 15.9 Hz, 1H), 1.67 (dd,J= 16.0, 6.4 Hz,2H), 1.28 – 1.23 (m, 4H), 1.05 (s, 6H), 1.00 (d,J= 1.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H)。
案例4：化合物4的合成，具体合成路线参看图4；
第一步：化合物4-2的合成，手套箱中称CuI ( 450.0 mg,2.21mmol,1.00 eq.)，LiCl (135.0mmol,1.2eq.)加入到 25 mL长颈瓶,化合物4-1 (360.0mg,1.00eq.,2.00mmol) 溶于5 mL THF加入体系后，冷却至-20℃后，将新鲜制备的格氏试剂 (1.0 M inTHF,7.50 mL,7.5 mmol,3.4eq.)用时10min逐滴加入体系；-20 ℃过夜反应后，加入10 mL[NH4Cl (sat aq)/NH4OH = 3/1, 体积比] 并搅拌至澄清，EA萃取 (10 mLx5次)，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 (PE/EA = 20/1)，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-2为黄色油状液体 (313.7mg, yield = 54 % from 化合物4-1)；
第二步：化合物4-3的合成，将新鲜制备的 LDA (0.44 M, 6.0 mL, 2.0 eq.,2.66 mmol) 加入到 25 mL 长颈瓶，冷却到-78℃；化合物4-2 ( 350.0 mg, 1.00eq.,1.33 mmol) 溶于3.0 mL THF中逐滴加入反应体系； 1h后，PhNTf2( 950.0mg， 2.00eq.，2.66mmol) 溶于4.0 mL THF用注射器一次性加入反应体系，升温到0 ℃过夜反应，加入10mL饱和NH4Cl淬灭反应，EA萃取 ( 10 mL x 4次)，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 (PE/EA =20/1)，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-3为无色油状液体(301.4mg, yield = 57%from 化合物4-2)；
第三步：化合物4的合成，采用手套箱称取Pd (PPh3)2Cl2(42.0 mg, 0.05 mmol),CuI (5.7 mg, 0.03mmol)，化合物1 (490.8 mg, 1.06 mmol) 加入到 25 mL单颈瓶，加入3mL DMF与DIPA (1.50 mL, 10.6 mmol)，室温搅拌10min后，化合物4-3 ( 210.5 mg,0.53mmol)溶于DMF，加入体系，50 ℃反应13h后，冷却到室温；加入50mL EA,水洗 (20 mL x3次), Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 (PE/EA = 15/1), 产品旋转蒸发浓缩后溶解于4 mL THF中，加入TBAF (1.0 M in THF, 0.50 mL, 0.50 mmol), 室温反应10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离, PE/EA = 20/1，化合物浓缩并抽干至恒重；并在手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)](35.1mg, 0.04 mmol )，加入 2 mL DCE与 DIPEA ( 6μL, 0.04 mmol), 将旋转蒸发浓缩后的化合物溶于2 mL DCE加入反应中，80 ℃反应 16h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，其中，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得黄白色固体化合物4 (157.0mg, yield = 57 % from 化合物4-3)。
化合物4的核磁数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t,J= 10.7 Hz, 1H),8.03 (s, 1H), 7.81 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H),7.44 – 7.39 (m, 1H), 7.30 (t,J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.00 (t,J= 6.9 Hz, 1H), 2.88 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 2.76 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 2.27 (s,3H), 1.70 (dd,J= 11.2, 6.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 2H),1.33 (ddd,J= 16.4, 8.2, 3.7 Hz, 5H), 1.20 – 1.05 (m, 2H), 0.91 – 0.84 (m,3H), 0.80 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 0.67 (d,J= 6.6 Hz, 1H), 0.52 (d,J= 6.6 Hz, 1H)。
案例5：化合物5的合成，合成路线参看图5；
步骤1，将化合物4(157.0 mg,0.29 mmol) 加入到 25 mL 单颈瓶中，加入Mg(88.1 mg,12.2 eq., 3.66 mmol) 与5.0 mL MeOH，40℃进行超声并且过夜反应；
步骤2，冷却到室温后，加入 10 mL 饱和NH4Cl, EA萃取 (10 mL x 5次)，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重黄白色固体50.1 mg ，黄白色固体即为化合物5 ( yield = 41 % from 化合物4)。
化合物5核磁数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 – 7.33 (m, 2H),7.17 (ddd,J= 8.0, 5.9, 2.3Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.00 (ddd,J= 7.1, 5.7, 1.3 Hz, 1H), 3.38 (d,J= 17.7Hz, 1H), 2.88 (q,J= 17.1 Hz, 2H), 2.66 (d,J= 17.7 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50(s, 3H), 0.96 – 0.93 (m, 3H), 0.81 (d,J= 6.6 Hz, 3H)。
在本发明中，过夜即为反应8-9h。
案例6：生物活性测试
将HSV-I、HSV-II、Saprolegnia parasitica、porcine epidemic diarrhea virus、Pyriculariaoryza、Ustilago maydis按照标准方法培养，按照ATCC标准方法在孵化箱24℃进行24h孵化后加入以上案例1-5制备的化合物(DMSO溶液)，然后继续在孵化箱孵化24h用cck8方法在酶联检测仪在450nm波长测得吸光度(a)值，计算出本发明化合物对以上细胞的抑制作用，其结果如下表所示。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗微生物的咔唑衍生物，其特征在于，所述咔唑衍生物的分子结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的一种抗微生物的咔唑衍生物，其特征在于：式I中： R1- R11中H由烷基、烷氧基、氨基、芳基或者酰基取代。
3.根据权利要求2所述的一种抗微生物的咔唑衍生物，其特征在于：式I中：R5 、R6、R8-R11中烷基、烷氧基、氨基、芳基或者酰基由卤素或者拟卤素取代。
4.根据权利要求3所述的一种抗微生物的咔唑衍生物，其特征在于，所述咔唑衍生物分子结构式如式2-5中的一种：
5.一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述咔唑衍生物分子结构式为权利要求4中式2所示，下称为：化合物2，其制备方法如下：
步骤1：化合物2-2 的合成，
S101：在手套箱中称取Mg, HgCl到单颈瓶，加入乙醚，冷却到0℃后，将炔丙基溴逐滴加入单颈瓶；
S102： 0 ℃搅拌后冷却，将化合物2-1 逐滴加入单颈瓶；
S103：-30℃搅拌反应后，加入饱和NH4Cl，乙醚萃取，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液低温浓缩，即得黄色油状液体化合物2-2 ；
其中，化合物2-1的分子结构式为：
化合物2-2的分子结构式如下：
步骤2：化合物2-3的合成，
S201：手套箱中称取AlBr3称取到单颈瓶，加入二溴甲烷；
S202：冷却到-30℃后，将化合物2-2逐滴加入单颈瓶，-30℃搅拌后，加入饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取，Na2SO4干燥，抽滤并将滤液浓缩并柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1，得白色粉末固体化合物2-3；
其中，化合物2-3的分子结构式为：
步骤3：化合物2的合成，
S301，将Pd (PPh3) 2Cl2, CuI加入单颈瓶；
S302：加入DMF与DIPA，化合物2-3，化合物1 溶于DMF后加入单颈瓶，
S303：40-50 ℃反应13-14h后，冷却到室温，加入EA，水洗 ，使用 Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 15/1,
S304：产品旋转蒸发浓缩后溶解于THF中，加入TBAF, 室温反应9-10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 10/1，化合物浓缩并抽干至恒重得黄色固体，
S305：手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)]，加入 DCE与 DIPEA；将S304所得的黄色固体溶于DCE加入反应中，70-80 ℃ 反应 15-16 h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物2，化合物2为黄白色固体；
其中，化合物1的分子式结构式为：
6.根据权利要求5所述的一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于，化合物1的合成方法如下：
步骤1：化合物1-2的合成，
手套箱中称取Pd (PPh3) Cl2, CuI 到单颈瓶，向单颈瓶加入化合物1-1以及 THF、NEt3；并加入三异丙基硅基乙炔，40℃反应10-12h，旋蒸掉THF；垫硅胶抽滤；滤液浓缩后溶于DCM后加入到反应瓶中；加入吡啶，冷却到0 ℃，加入TsCl, 0 ℃自然升温反应24h后，反应液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 100/1, 得黄色粘稠状液体化合物1-2 ；
步骤2：化合物1的合成，
将化合物1-2加入封管，加入K2CO3，加入三氯乙烯 与 DMF，120 ℃反应8-9h；
向封管加入EA，水洗，Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重；
随后将浓缩液溶于THF并且冷却到-78 ℃；
加入nBuLi, -78 ℃反应8-9h后，淬灭反应，EA萃取,Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后抽干至恒重，用PE加热溶解后重结晶，得黄色粉末固体化合物1,
其中，化合物1-1的分子结构式为：
化合物1-2的分子结构式为：
7.一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述咔唑衍生物分子结构式为权利要求4中式3所示，下称为：化合物3，其制备方法如下：
步骤1，将权利要求5中制得的化合物2，加入到单颈瓶中，加入Mg与MeOH，40℃进行超声反应8-9h，
步骤2，冷却到室温后，加入饱和NH4Cl，EA萃取，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 10/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物3，化合物3为白色粉末固体。
8.一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述咔唑衍生物分子结构式为权利要求4中式4所示，下称为：化合物4，其制备方法如下：
步骤1：化合物4-2的合成，
S4001：手套箱中称取CuI，LiCl加入到长颈瓶；
S4002：将化合物4-1溶于THF加入长颈瓶后，冷却至-20℃后，将新鲜制备的格氏试剂用时9-10min逐滴加入长颈瓶；
S4003：-20 ℃反应8-9h后，加入NH4Cl和NH4OH的混合物，其中混合物中NH4Cl(sat aq)/NH4OH = 3/1，并搅拌至澄清，EA萃取，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 ，PE/EA = 20/1，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-2，化合物4-2为黄色油状液体；
步骤2：化合物4-3的合成，
S5001：将新鲜制备的 LDA加入到长颈瓶，冷却到-78 ℃；
S5002：将化合物4-2 溶于THF中逐滴加入反应体系，1-2h后，将PhNTf2 溶于THF用注射器一次性加入反应体系，升温到0 ℃反应8-9h，加入饱和NH4Cl淬灭反应，EA萃取，Na2SO4干燥，柱层析色谱分离 ，PE/EA = 20/1，旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得化合物4-3，化合物4-3为无色油状液体；
步骤3：化合物4的合成，
S6001：采用手套箱称取Pd (PPh3)2Cl2，CuI，权利要求6中所述的化合物1 加入到单颈瓶，加入DMF与DIPA，室温搅拌9-10min后，加入化合物4-3溶于DMF，加入体系，50 ℃反应12-13h后，冷却到室温；
S6002：加入EA,水洗, Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 ，PE/EA = 15/1,产品旋转蒸发浓缩后溶解于THF中，加入TBAF, 室温反应10min后，将反应液旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 20/1，化合物浓缩并抽干至恒重；
S6003：手套箱中称取[(Ipr)Au(NTf2)]，加入DCE与 DIPEA，将步骤S6002中制备的浓缩化合物溶于DCE加入反应中，80 ℃反应 16h后，冷却到室温，反应液浓缩后柱层析色谱分离，其中，PE/EA = 15/1, 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得化合物4，化合物4为黄白色固体 ；
其中，化合物4-1、4-2及4-3的分子结构式依次如下：
9.一种抗微生物的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述咔唑衍生物分子结构式为权利要求4中式5所示，下称为：化合物5，其制备方法如下：
步骤7001：将权利要求8中制备的化合物4加入到单颈瓶中，加入Mg 与MeOH，40℃进行超声反应8-9h；
步骤7002：冷却到室温后，加入饱和NH4Cl, EA萃取，Na2SO4干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析色谱分离，PE/EA = 10/1，产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得黄白色固体化合物5。
10.一种抗微生物的咔唑衍生物的用途，其特征在于：权利要求1所述的咔唑衍生物用于抗微生物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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