CN113061077A - α,α-二氘代醇类化合物、氘代药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α,α‑二氘代醇类化合物及用于制备α,α‑二氘代醇类化合物的一种酯类有机物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α‑二氘代醇类化合物。本发明解决现有技术中α,α‑二氘代醇化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且/或者区位选择性较差、氘代率低的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及α,α-二氘代醇类化合物、氘代药物及用于合成α,α-二氘代醇类化合物的一种新型五氟苯酚酯类有机物的还原氘化方法。
背景技术
氘代有机化合物在药学、生物学、材料学、食品安全检测等领域发挥着重要作用。在药物分子中引入氘能够提升药物的安全性和药代动力学特性。近年来，随着氘代药物受到越来越多的重视，大量氘代药物研发进入临床试验阶段。此外，氘代化合物也在化学反应机理研究、酶促反应机理研究、毒理学研究、生态学及地质学相关研究、新型光电材料研发、以及食品安全检测等方面有着重要应用。
醇类化合物及其衍生物是很多活性化合物合成的重要片段。合成氘标记的药物及其他活性分子对于药物的代谢和毒理研究以及开发新的药物具有重要意义。因此，合成α,α-二氘代醇类化合物对于氘代药物的研发具重要意义。
近年来，氘代醇合成方法领域的创新主要集中在利用金属氘化物 (例如NaBD4 和LiAlD4) 还原有机化合物，同时将氘引入分子中的特定位置。这一策略具有氘代率高、区位选择性好等优点，然而该类反应需要使用昂贵且易燃的金属氘化物作为还原剂，且适用范围较为有限。例如，Nguyen等人开发的利用还原酸来实现氘代二醇的合成方法(Molecules,2015, 20(9): 16741)。相比之下，通过单电子转移还原氘化酯来合成α，α-二氘代醇是一个更有吸引力的策略，可以利用比较廉价的试剂和相对安全的条件实现更高的氘代率和良好的区域选择性。近期被报道的碱金属/氘代醇还原氘化体系（J. Org. Chem. 2017, 82,1285）虽然可以用于酯的还原氘化反应，试剂廉价，操作简单，但是该类反应较难实现>98%的氘代率。Szostak报道了以SmI2/D2O/Et3N为媒介选择性合成α,α-二氘代醇的方法(Chem.Commun. 2011, 47, 10254.)。虽然条件温和，氘代率高，但是，SmI2/D2O/Et3N体系的还原能力比较强，很多敏感基团，例如：卤素、烯键、炔键、氰基等都会被还原，反应的选择性较差，且该反应的氘代率同样难以达到98%以上。因此发现一种高化学选择性、高氘代率的还原氘化方法用于合成α,α-二氘代醇具有重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术中α,α-二氘代醇类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且氘代率低、选择性较差的问题。
本发明建立了一种五氟苯酚酯类有机物的还原氘化方法用于制备α,α-二氘代醇类化合物，该方法操作安全、条件温和、广泛适用于五氟苯酚酯类的还原氘化反应。利用这一方法，可以将通式（1）的化合物还原氘化为通式（2）α,α-二氘代醇类化合物，并以通式（2）化合物为合成砌块合成了氘代药物分子。
上述如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）所示的酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物；
通式（1） 通式（2）
通式（1）、通式（2）中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；Ar选自取代或未取代的苯基；R1、Ar中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、羟基、氰基、酯基、磺酰基。
一种如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂I配成的二价镧系化合物溶液；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将酯类和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤4：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂II和酸溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤1和步骤3中，采用相同的有机溶剂；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应；
优选地，步骤5中，加入乙酸乙酯与1M HCl水溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（2）化合物。
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为仅为羟基被氘代的醇；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。
所述二价镧系化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系化合物选自二碘化钐（SmI2）、二碘化镝（DyI2）、二碘化钕（NdI2）、二碘化镱（YbI2）、二碘化铈（CeI2）和高氯酸铕(Ⅱ)（Eu(ClO4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系化合物为二碘化钐（SmI2）。
通式（1）、通式（2）中，R1为酯基时选自C1~C6酯基，优选地为甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基，优选地为甲酯基、乙酯基；Ar选自苯基、卤代苯基，优选地为五氟苯基。
更优选地，所述Ar为五氟苯基。
所述α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：以五氟苯基为优选的Ar基团制备得到的通式（1）化合物，优选为以下通式（1）化合物：
所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
优选地为，有机溶剂I为四氢呋喃。
反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
一种按照前述所述如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代醇类化合物；
优选地，前述如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代醇类化合物，其特征在于通式（2）化合物，优选为以下具体通式（2）化合物：
本发明的有益效果：
（1）本发明采用二价镧系过渡金属化合物能够将具有敏感基团的五氟苯酚酯类有机物转化为α,α-二氘代醇类有机物；操作安全、便捷；
（2）本发明方法能够高选择性的还原氘化五氟苯酚酯基，而不对其它敏感基团造成影响，具有底物适用范围广、条件温和、操作安全、氘代率高、区位选择性好等优点。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1a 69.3 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到33.3 mg目标化合物2a，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.65(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.37 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75MHz, CDCl3) δ 157.9, 134.0, 129.4, 113.9, 61.6 (m), 55.3, 34.3, 31.2。
实施例2
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1b 72.5 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到36.5 mg目标化合物2b，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.7Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (br, 1H); 13C{1H} NMR(75 MHz, CDCl3) δ 139.1, 135.5, 129.0, 127.4, 61.5 (m), 34.0, 31.5, 16.4。
实施例3
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1c 66.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到28.9 mg目标化合物2c，收率95%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 – 7.07 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H),2.31 (s, 3H), 1.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.38 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz,CDCl3) δ 138.8, 135.4, 129.2, 128.4, 61.7 (m), 34.2, 31.7, 21.0。
实施例4
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1d 66.4 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与氢氧化钠（1.0mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到27.1 mg目标化合物2d，收率88%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.45 (br, 1H), 2.62(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75MHz, CDCl3) δ 154.0, 133.8, 129.5, 115.4, 61.4 (m), 34.2, 31.2。
实施例5
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1e71.2 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到22.4 mg目标化合物2e，收率63%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 1.88(br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.2 (ddd, J C-F = 243.9, 9.2, 2.9 Hz),148.8 (ddd, J C-F = 249.2, 14.3, 12.7 Hz), 146.7 (ddd, J C-F = 244.3, 12.4, 3.5Hz), 122.0 (ddd, J C-F = 18.5, 4.9, 4.9 Hz), 118.8 (dd, J C-F = 19.0, 6.4 Hz),105.4 (dd, J C-F = 28.5, 20.7 Hz), 61.4 (m), 31.7。
实施例6
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1f 66.8 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到29.7 mg目标化合物2f，收率95%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.37 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3)δ 161.4 (d, J C-F = 243.4 Hz), 137.5 (d, J C-F = 2.9 Hz), 129.8 (d, J C-F = 8.2Hz), 115.2 (d, J C-F = 20.9 Hz), 61.4 (m), 34.2, 31.3。
实施例7
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1g 70.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到33.4 mg目标化合物2g，收率96%，氘代率>98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 2.70 (t, J =7.7 Hz,2H), 1.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.1 (dd, J = 247.7, 13.0 Hz), 145.9 (t, J C-F = 9.1 Hz), 111.3 (d, J C-F = 7.4Hz), 111.2 (m), 101.4 (t, J C-F = 25.3 Hz), 61.1 (m), 33.4, 31.8。
实施例8
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1h 76.8 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到39.2 mg目标化合物2h，收率95%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.42 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3)δ 146.1, 128.8, 128.4 (q, J C-F = 30.0 Hz), 125.4 (q, J C-F = 3.6 Hz), 124.4 (q,J C-F = 271.9 Hz), 61.3 (m), 33.7, 32.0。
实施例9
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1i 70.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到33.8 mg目标化合物2i，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.46 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3)δ 140.3, 131.7, 129.8, 128.5, 61.3 (m), 33.9, 31.4。
实施例10
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1j 79.0 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到43.0 mg目标化合物2j，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3)δ 140.9, 131.5, 130.3, 119.7, 61.2 (m), 33.9, 31.5。
实施例11
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1k 88.4 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到53.4 mg目标化合物2k，收率96%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.72 – 1.53 (m, 4H), 1.43 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ142.0, 137.4, 130.6, 90.8, 62.0 (m), 35.2, 32.0, 27.4。
实施例12
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1l 68.2 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到31.3 mg目标化合物2l，收率96%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.47 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3)δ 147.7, 132.3, 129.3, 119.1, 109.9, 61.1 (m), 33.5, 32.3。
实施例13
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1m 76.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到36.4 mg目标化合物2m，收率90%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 – 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.61 – 7.51(m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.37 (br, 1H), 1.92 (m, 2H); 13C{1H} NMR (75 MHz,CDCl3) δ 139.0, 133.8, 129.4, 128.0, 59.7 (m), 53.3, 25.6; HRMS (FTMS-ESI) m/z: [M + H]+ calc for C9H10D2O3S 203.07054, found 203.07047。
实施例14
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）14.0 mL，化合物1n 69.3 mg (0.200 mmol) 和重水420 mg (21.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到33.0 mg目标化合物2n，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 1.34(br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 73.1 (m), 39.1, 37.3, 34.4, 28.3。
实施例15
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1o 60.5 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到23.9 mg目标化合物2o，收率96%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.62 –1.47 (m, 4H), 1.26 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 62.0 (m), 45.0,32.5, 31.8, 23.2。
实施例16
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1p 67.7 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到30.8 mg目标化合物2p，收率96%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2p进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (m, 2H), 1.36 – 1.19 (m, 14H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 62.4 (m), 32.7, 31.9, 29.7, 29.6,29.5, 29.4, 25.8, 22.8, 14.2。
实施例17
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1q 84.5 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (21.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到46.9 mg目标化合物2q，收率96%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2q进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 – 1.20 (m, 26H),0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 62.4 (m), 32.7, 32.0,29.8 (×6), 29.7 (×2), 29.5 (×2), 25.8, 22.8, 14.2。
实施例18
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）14.0 mL，化合物1r 62.4 mg (0.200 mmol) 和重水420 mg (21.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到26.6 mg目标化合物2r，收率90%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2r进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz,2H), 1.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (br, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.0, 61.5 (m), 60.6, 31.2, 27.6, 14.3。
实施例19
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1s 69.7 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到33.7 mg目标化合物2s，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2s进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.94 (t, J =2.7 Hz, 1H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.44-1.25 (m, 10H); 13C{1H} NMR (75 MHz,CDCl3) δ 84.8, 68.1, 62.3 (m), 32.6, 29.5, 29.4, 29.1, 28.8, 28.5, 25.7,18.5。
实施例20
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）14.0 mL，化合物1t 70.9 mg (0.200 mmol) 和重水420 mg (21.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到34.9 mg目标化合物2t，收率98%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2t进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 –1.50 (m, 4H), 1.40 – 1.28 (m, 6H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.3, 62.3(m), 51.5, 34.1, 32.6, 29.1 (×2), 25.6, 24.9。
实施例21
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）14.0 mL，化合物1u 63.6 mg (0.200 mmol) 和重水420 mg (21.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到27.8 mg目标化合物2u，收率98%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2u进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.65(br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.3, 133.1, 128.7, 114.1, 64.4, (m),55.4。
实施例22
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1v 69.2 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到23.5 mg目标化合物2v，收率70%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2v进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br, 1H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 6.96 – 6.88(m, 2H), 2.11 (s, 3H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.8, 155.7, 132.2,131.3, 121.7, 120.7, 117.9, 62.8 (m), 21.0。
实施例23
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1w 89.7 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到20.0 mg目标化合物2w，收率98%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2w进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.34 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.46– 1.18 (m, 22H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ130.0, 129.9, 62.4 (m), 32.7, 32.0, 29.9, 29.8, 29.6 (×2), 29.5, 29.4 (×2),29.3, 27.3 (×2), 25.8, 22.8, 14.2。
实施例24
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）14.0 mL，化合物1x 90.3 mg (0.200 mmol) 和重水420 mg (21.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到19.1 mg目标化合物2x，收率35%，氘代率> 98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2x进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 3.06 (t, J = 7.7Hz, 4H), 1.62 (br, 1H), 1.55 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13C{1H} NMR(75 MHz, CDCl3) δ 145.4, 139.3, 127.4, 127.1, 63.8 (m), 50.2, 22.1, 11.3。
实施例25
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在正己烷中的溶液（0.1mol/L）10.0 mL，化合物1c 66.1 mg (0.200 mmol) 和氘代甲醇541 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到24.4 mg目标化合物2c，收率80%，氘代率80%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例3。
实施例26
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在正戊烷中的溶液（0.1mol/L）10.0 mL，化合物1c 66.1 mg (0.200 mmol) 和氘代乙醇782 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到25.27 mg目标化合物2c，收率83%，氘代率82%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例3。
实施例27
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1c 66.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到22.8 mg目标化合物2c，收率75%，氘代率80%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例3。
实施例28
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1c 66.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到18.3 mg目标化合物2c，收率60%，氘代率72%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例3。
实施例29
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1c 66.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到17.0 mg目标化合物2c，收率56%，氘代率75%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例3。
实施例30
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化镱（YbI2）在二恶烷中的溶液（0.1mol/L）10.0 mL，化合物1i 70.1 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到15.9 mg目标化合物2i，收率46%，氘代率72%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例9。
实施例31
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钕（NdI2）在甲苯中的溶液（0.1mol/L）10.0 mL，化合物1j 79.0 mg (0.200 mmol) 和氘代正丁醇1142 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到23.0 mg目标化合物2j，收率53%，氘代率> 68%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例10。
实施例32
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化镝（SmI2）在环己烷中的溶液（0.1mol/L）10.0 mL，化合物1k 88.4 mg (0.200 mmol) 和氘代异丙醇1022 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到34.9 mg目标化合物2k，收率66%，氘代率80%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例11。
实施例33
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入高氯酸铕(Ⅱ)（Eu(ClO4)2）在2-甲基四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）10.0 mL，化合物1l 68.2 mg (0.200 mmol) 和重水300 mg(15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到14.7 mg目标化合物2l，收率45%，氘代率75%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例12。
实施例34
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化铈（CeI2）在乙醚中的溶液（0.1mol/L）10.0 mL，化合物1l 68.2 mg (0.200 mmol) 和氘代叔丁醇1127 mg (15.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到16.0 mg目标化合物2l，收率49%，氘代率72%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例12。
实施例35
向氩气保护下的25 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）14.0 mL，化合物1u 63.6 mg (0.200 mmol) 和氘代正丙醇1022 mg (21.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯与盐酸（1.0 mol/L）溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到20.2 mg目标化合物2u，收率72%，氘代率82%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2u进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例21。
通式（2）化合物应用实例1
参考已报道的非氘代药物合成方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry 23 (2015)1895–1922)，以2i为合成砌块，可以合成氘代替洛利生（Pitolisant hydrochloride），
氘代替洛利生的合成路径如下所示：
通式（2）化合物应用实例2
参考已报道的非氘代药物合成方法(J. Med. Chem. 2018, 61, 7004−7031)，以2q为合成砌块，可以合成氘代赛利司他（Cetilistat），
氘代赛利司他的合成路径如下所示：
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，合成方法的特征在于通式（1）所示的酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物；
通式（1） 通式（2）
通式（1）、通式（2）中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基；Ar选自取代或未取代的苯基；R1、Ar中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、羟基、氰基、酯基、磺酰基；
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。
2.根据权利要求1所述的如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂I配成的二价镧系化合物溶液；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将如通式（1）所示酯类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂II和酸溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤1和步骤3中，采用相同的有机溶剂；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应；
优选地，步骤5中，加入乙酸乙酯与1M HCl水溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（2）化合物。
3.如权利要求1所述如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为仅有羟基被氘代的醇；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。
4.如权利要求1所述的通式（2）α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述二价镧系化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系化合物选自二碘化钐（SmI2）、二碘化镝（DyI2）、二碘化钕（NdI2）、二碘化镱（YbI2）、二碘化铈（CeI2）和高氯酸铕(II)（Eu(ClO4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系化合物为二碘化钐（SmI2）。
5.如权利要求1所述的如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）、通式（2）中，R1为酯基时选自C1~C6酯基，优选地为甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基，优选地为甲酯基、乙酯基；Ar选自苯基、卤代苯基，优选地为五氟苯基。
6.按照权利要求1-5所述α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：Ar为五氟苯基，制备得到的通式（1）化合物，优选为以下符合通式（1）的化合物：
7.如权利要求1所述的如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
更优选地，有机溶剂I为四氢呋喃。
8.如权利要求1所述的如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
9.按照权利要求1~8任一所述α,α-二氘代醇类化合物的合成方法制备得到的通式（2）化合物。
10.按照权利要求9所述α,α-二氘代醇类化合物的合成方法制备得到的通式（2）化合物，具体为：
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN114920897A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-08-19 | 北京绮一舟新材料技术有限公司 | 两种氘代聚合物及其制备方法 |
| CN115572211A (zh) * | 2022-09-22 | 2023-01-06 | 华南理工大学 | 一种一氘代乙醇的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107445798A (zh) * | 2016-06-01 | 2017-12-08 | 中国农业大学 | 一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法 |
| CN108026030A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-05-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氘代化合物的制备方法 |
| CN110054538A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-26 | 中国农业大学 | 一种将叔酰胺还原为醇和/或胺的方法 |
| CN112679312A (zh) * | 2019-10-20 | 2021-04-20 | 天津海一科技有限公司 | 一种α,α-二氘代醇类化合物及其制备方法 |
-
2020
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108026030A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-05-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氘代化合物的制备方法 |
| CN107445798A (zh) * | 2016-06-01 | 2017-12-08 | 中国农业大学 | 一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法 |
| CN110054538A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-26 | 中国农业大学 | 一种将叔酰胺还原为醇和/或胺的方法 |
| CN112679312A (zh) * | 2019-10-20 | 2021-04-20 | 天津海一科技有限公司 | 一种α,α-二氘代醇类化合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ANDERS DAHLE´N等: "Instantaneous SmI2–H2O-mediated reduction of dialkyl ketones induced by amines in THF", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| JENNY WETTERGREN等: "Selective a-defluorination of polyfluorinated esters and amides using SmI2/Et3N/H2O", 《CHEM. COMMUN.》 * |
| MICHAL SZOSTAK等: "Electron transfer reduction of unactivated esters using SmI2-H2O", 《CHEM. COMMUN.》 * |
| SYED R. HUQ, ET AL.: "Mechanistic Study of SmI2/H2O and SmI2/Amine/H2O‑Promoted Chemoselective Reduction of Aromatic Amides (Primary, Secondary,Tertiary) to Alcohols via Aminoketyl Radicals", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| WALTER CABRI等: "Non-Toxic Ligands in Samarium Diiodide-Mediated Cyclizations", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114920897A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-08-19 | 北京绮一舟新材料技术有限公司 | 两种氘代聚合物及其制备方法 |
| CN115572211A (zh) * | 2022-09-22 | 2023-01-06 | 华南理工大学 | 一种一氘代乙醇的制备方法 |
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