CN113354513A - 一种α,α-二氘代苄醇类化合物、氘代药物及一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及α,α‑二氘代苄醇类化合物及用于制备α,α‑二氘代苄醇类化合物的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的苯甲酸酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α‑二氘代苄醇类化合物。本发明解决现有技术中α,α‑二氘代苄醇类化合物制备方法氘代率低、区位选择性差、化学选择性差、需使用昂贵的钌催化剂或昂贵且易燃的金属氘化物的缺陷，具有产物氘代率高、氘代位点区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。

Description

一种α,α-二氘代苄醇类化合物、氘代药物及一种苯甲酸酯类 化合物的还原氘化方法
技术领域
本发明涉及α,α-二氘代苄醇类化合物及用于合成α,α-二氘代苄醇类化合物的一种新型苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法。
背景技术
在科学研究中，氘代有机化合物目前被广泛用作生物探针、质谱内标以及研究化学反应机理研究的模型化合物（Angew. Chem., Int. Ed.2018, 57, 1758–1784）。此外，氘的引入会改变药物的药代动力学特性，这使得氘代药物研发成为了近期的热门领域（J. Med. Chem. 2019, 62, 5276-5297）。在药物代谢过程中，药物分子的苄位C-H键是易代谢位点之一，由于C-D键相比C-H键更为稳定，苄位氘代的药物将有望具有相比非氘代药物更好的代谢稳定性。苄醇是重要的药物中间体，所以氘代苄醇的制备对于合成苄位被氘代的药物具有重要意义。
目前主要有两种方法合成氘代苄醇：（1）钌催化的H/D交换反应（ACS Catal.2013,3, 448–452），此类反应苄醇作为原料，在反应过程中先将苄醇氧化为苯甲醛，再将苯甲醛还原氘化为单氘代苄醇，通过不断重复这一过程最终将苄醇转化为α,α-二氘代苄醇。此类方法通常需要使用大量重水作为反应溶剂，氘代率低，区位选择性较差，且底物适用范围小；（2）使用LiAlD4对苯甲酸衍生物的还原氘化反应（Org. Lett.2015, 17, 4794–4797），尽管与H/D交换策略相比，LiAlD4还原氘化反应能得到更高的氘代率，但这一方法的化学选择性差且需要使用昂贵易燃的金属氘化物。
发明内容
为了解决现有技术中α,α-二氘代苄醇类化合物制备中存在的产物氘代率低、氘代反应区位选择性差、化学选择性差、需使用昂贵的钌催化剂或昂贵且易燃的金属氘化物的缺陷，本发明建立了一种基于单电子转移还原氘化反应的苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法。该方法可用于制备α,α-二氘代苄醇类化合物，具有产物氘代率高、区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。
上述一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的苯甲酸酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代苄醇类化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE002
通式（1） 通式（2）
通式（1）中，Ar选自取代或未取代的苯基，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R1、Ar中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、烷硫基、三氟烷基、胺基、亚甲二氧基、吡咯基；
一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，恒温处理，加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；
步骤2：将苯甲酸酯类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤3：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂II和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物。
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤3中，依次将定量的路易斯碱和氘供体试剂在恒定温度条件下加入反应器；
优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，淬灭反应为通入空气。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为羟基被氘代；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；
更优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述二价镧系过渡金属化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系过渡金属化合物选自二碘化钐（SmI2）、二碘化镝（DyI2）、二碘化钕（NdI2）、二碘化镱（YbI2）、二碘化铈（CeI2）和高氯酸铕(Ⅱ)（Eu(ClO4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系过渡金属化合物为二碘化钐（SmI2）。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述路易斯碱选自胺类化合物；
优选地，所述路易斯碱选自正丁胺、吡咯烷、二异丙胺、N,N-二甲基乙胺、三乙胺、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上的组合；
更优选地，所述路易斯碱为三乙胺。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
更优选地为，有机溶剂I为四氢呋喃。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：有机溶剂I和苯甲酸酯类化合物的比例为1 mL:1~300 mg。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
上述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法制备得到的多种具有不同结构的α,α-二氘代苄醇类化合物。以α,α-二氘代苄醇类化合物为原料可以合成氘代解草胺，氘代沙芬酰胺，氘代哒螨灵，氘代吡螨胺，氘代普拉格雷，Ezogabine-d1等氘代农药、药物。
优选地，前述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法制备得到的α,α-二氘代苄醇类化合物，其特征在于：以下具体通式（2）的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明的有益效果：
（1）本发明所涉及的方法采用廉价、安全的试剂，如SmI2-Et3N-D2O，可以将苯甲酸酯类化合物转化为α,α-二氘代苄醇类化合物。能够合成大量利用已知方法无法合成的α,α-二氘代苄醇类化合物，为重要的氘代药物、氘代农药、氘代光电材料的合成创造条件;
（2）本发明所涉及的方法具有产物氘代率高、区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点;
（3）本发明所涉及的方法相比已知的H/D交换方法，氘供体试剂用量小，可以显著降低成本，并提高氘原子的利用率;
（4）本发明所涉及的方法仅使用市售的廉价试剂，如SmI2-Et3N-D2O，无需使用昂贵的金属催化剂或者昂贵且易燃的金属氘化物。不仅降低了成本，而且提高了安全性。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE004
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1a 27.2 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到11.9 mg目标化合物2a，收率54%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.23 (m, 5H), 2.02 (br, 1H); 13C{1H} NMR(75 MHz, CDCl3) δ 140.8, 128.6, 127.7, 127.1, 64.7 (m)。
实施例2
Figure DEST_PATH_IMAGE005
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1b 30.0 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到20.4 mg目标化合物2b，收率82%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.74(br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 137.9, 137.5, 129.3, 127.2, 64.6 (m),21.2。
实施例3
Figure DEST_PATH_IMAGE006
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1c 30.0 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到19.1 mg目标化合物2c，收率77%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 1H), 7.24 – 7.15 (m, 3H), 2.35 (s,3H), 1.66 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 138.7, 136.2, 130.4, 127.9,127.7, 126.1, 62.9 (m), 18.7。
实施例4
Figure DEST_PATH_IMAGE007
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在正己烷中的溶液（0.1mol/L）12 mL，化合物1d 32.8 mg (0.200 mmol)，正丁胺0.24 mL (2.4 mmol)和氘代甲醇0.584 mL (14.4 mmol)。反应混合物在-40 ℃下搅拌0.1 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到18.5 mg目标化合物2d，收率67%，氘代率84%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.71(br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140.8, 138.2, 129.3, 125.0, 64.8 (m),21.3。
实施例5
Figure 253063DEST_PATH_IMAGE008
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在正戊烷中的溶液（0.1mol/L）12 mL，化合物1e 35.6 mg (0.200 mmol)，吡咯烷0.20 mL (2.4 mmol)和氘代乙醇0.841 mL (14.4 mmol)。反应混合物在0 ℃下搅拌30 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到22.8 mg目标化合物2e，收率75%，氘代率81%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 2.9 (hept, J = 6.9Hz, 1H), 1.96 (br, 1H), 1.2 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ148.6, 138.3, 127.3, 126.7, 64.6 (m), 33.9, 24.1。
实施例6
Figure DEST_PATH_IMAGE009
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在己烷中的溶液（0.1mol/L）12 mL，化合物1f 38.5 mg (0.200 mmol)，二异丙胺0.34 mL (2.4 mmol)和氘代正丙醇1.08 mL (14.4 mmol)。反应混合物在30 ℃下搅拌60 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到23.9 mg目标化合物2f，收率72%，氘代率73%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 1.99 (br, 1H), 1.32(s, 9H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150.8, 137.9, 127.0, 125.5, 64.5 (m),34.6, 31.4。
实施例7
Figure 487648DEST_PATH_IMAGE010
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在环己烷中的溶液（0.1mol/L）12 mL，化合物1g 46.9 mg (0.200 mmol)，N,N-二甲基乙胺0.26 mL (2.4 mmol)和氘代异丙醇1.10 mL (14.4 mmol)。反应混合物在60 ℃下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到27.1mg目标化合物2g，收率65%，氘代率78%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.86 (br, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.38 – 1.19 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 142.6, 138.1, 128.6, 127.2, 64.6 (m),35.7, 31.9, 31.6, 29.3, 29.2, 22.7, 14.1。
实施例8
Figure DEST_PATH_IMAGE011
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在甲苯中的溶液（0.1mol/L）12 mL，化合物1h 43.7 mg (0.200 mmol)，六甲基磷酰三胺0.42 mL (2.4 mmol)和氘代正丁醇1.34 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到27.3 mg目标化合物2h，收率71%，氘代率86%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.95– 1.72 (m, 6H), 1.53 – 1.20 (m, 5H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.8,138.3, 127.3, 127.1, 64.8 (m), 44.4, 34.6, 27.0, 26.2。
实施例9
Figure 641286DEST_PATH_IMAGE012
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）乙醚中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1i 30.8 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和氘代叔丁醇1.38 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到18.7 mg目标化合物2i，收率73%，氘代率70%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 1.75 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5 (d, J = 245.7 Hz), 136.6 (d, J = 3.3 Hz),128.9 (d, J = 8.1 Hz), 115.5 (d, J = 21.5 Hz), 64.1 (m)。
实施例10
Figure DEST_PATH_IMAGE013
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在2-甲基四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1j 30.8 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到13.1 mg目标化合物2j，收率51%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 1H), 7.12 – 7.02 (m, 2H), 6.96 (m,1H), 2.29 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.1 (d, J = 245.9 Hz),143.5 (d, J = 7.1 Hz), 130.1 (d, J = 8.2 Hz), 122.3 (d, J = 2.8 Hz), 114.5(d, J = 21.4 Hz), 113.8 (d, J = 21.6 Hz), 63.9 (m)。
实施例11
Figure 849545DEST_PATH_IMAGE014
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐化钐（SmI2）在二恶烷中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1k 30.8 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到16.7 mg目标化合物2k，收率65%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05(m, 1H), 1.88 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8 (d, J = 246.0 Hz),129.5 (d, J = 5.0 Hz), 129.5, 127.8 (d, J = 14.8 Hz), 124.3 (d, J = 3.6 Hz),115.4 (d, J = 21.3 Hz), 58.9 (m)。
实施例12
Figure DEST_PATH_IMAGE015
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1l 34.1 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到24.9 mg目标化合物2l，收率86%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 1.93 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 139.2, 133.5, 128.7, 128.4, 63.9 (m)。
实施例13
Figure DEST_PATH_IMAGE016
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1m 40.8 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到28.9 mg目标化合物2m，收率81%，氘代率94%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.58 – 7.44 (m, 3H), 1.89 (br,1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 141.7, 131.0 (q, J = 32.1 Hz), 130.2 ,129.1, 124.5 (q, J = 3.9 Hz), 124.2 (q, J = 272.2 Hz), 123.7 (q, J = 3.7 Hz),64.0 (m)。
实施例14
Figure 975501DEST_PATH_IMAGE017
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1n 36.4 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到22.8 mg目标化合物2n，收率73%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 – 7.22 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.85 (br,1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 137.9, 137.8, 127.7, 127.0, 64.3 (m), 16.1。
实施例15
Figure DEST_PATH_IMAGE018
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1o 33.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到23.3 mg目标化合物2o，收率83%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.80(br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.3, 133.2, 128.7, 114.0, 64.3 (m),55.4。
实施例16
Figure 109548DEST_PATH_IMAGE019
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1p 35.8 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到24.8 mg目标化合物2p，收率81%，氘代率96%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2p进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.68(br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150.4, 129.0, 128.7, 112.7, 64.6 (m),40.7。
实施例17
Figure DEST_PATH_IMAGE020
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1q 39.2 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到26.9 mg目标化合物2q，收率79%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2q进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1,1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.88 (br,1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.2, 148.7, 133.6, 119.5, 111.2, 110.6,64.6 (m), 56.0, 55.9。
实施例18
Figure 251948DEST_PATH_IMAGE021
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1r 36.0 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到23.4 mg目标化合物2r，收率76%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2r进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.82 – 6.75 (m, 2H),5.94 (s, 2H), 1.88 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.9, 147.2,134.9, 120.6, 108.3, 108.0, 101.1, 64.6 (m)。
实施例19
Figure DEST_PATH_IMAGE022
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1s 35.0 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到22.1 mg目标化合物2s，收率74%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2s进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (br, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 2.05 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 135.9, 135.3, 126.5, 124.92, 119.4, 118.3, 109.4, 100.8, 63.0 (m)。
实施例20
Figure DEST_PATH_IMAGE023
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1t 35.0 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到21.2 mg目标化合物2t，收率71%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2t进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (br, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26– 7.16 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 1.72 (br, 1H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ135.6, 132.5, 128.0, 124.8, 122.0, 119.8, 111.3, 102.8, 65.7 (m)。
实施例21
Figure DEST_PATH_IMAGE024
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1u 49.7 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到40.4 mg目标化合物2g，收率97%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果与实施例7一致。
实施例22
Figure DEST_PATH_IMAGE025
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1v 62.1 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到40.8 mg目标化合物2g，收率98%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果与实施例7一致。
实施例23
Figure DEST_PATH_IMAGE026
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1w 55.3 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到38.3 mg目标化合物2g，收率92%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果与实施例7一致。
实施例24
Figure DEST_PATH_IMAGE027
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1x 59.3 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到40.8 mg目标化合物2g，收率98%，氘代率97%。。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果与实施例7一致。
实施例25
Figure DEST_PATH_IMAGE028
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1y 52.5 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到34.6 mg目标化合物2g，收率83%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果与实施例7一致。
实施例26
Figure DEST_PATH_IMAGE029
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL，化合物1z 55.3 mg (0.200 mmol)，三乙胺0.33 mL (2.4 mmol)和重水0.260 mL (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到34.2 mg目标化合物2g，收率82%，氘代率99%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，与实施例7一致。
实施例27
Figure DEST_PATH_IMAGE030
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）180 mL，化合物1aa 577 mg (3.00 mmol)，三乙胺4.95 mL (36.0 mmol)和重水3.90 mL (216 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到414 mg目标化合物2f，收率83%，氘代率96%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 1.99 (br, 1H), 1.32(s, 9H); 13C{1H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150.8, 137.9, 127.0, 125.5, 64.5 (m),34.6, 31.4。
权利要求10中所涉及的α,α-二氘代醇类化合物的应用
将商品化药物中的部分氢原子氘代后形成氘代药物，对于药物一致性评价、药物代谢研究、药物残留检测至关重要。为了说明权利要求10中所涉及的α,α-二氘代苄醇类化合物的实际应用，我们以二氘代苄醇为合成砌块，实现了下述氘代药物的合成。
应用实例1
参考已报道的非氘代药物合成方法(Lee, L. F.; Schleppnik, F. M.; Howe, R. K.J. Heterocycl. Chem.1985, 22 (6), 1621–1630.)，以2a为合成砌块，可以合成氘代药物解草胺（flurazole-d 2 ），
Figure 589581DEST_PATH_IMAGE031
。
氘代布替萘芬的合成路径如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
。
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱检测，测试结果如下： 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H)。
应用实例2
参考已报道的非氘代药物合成方法(Leonetti, F.; Capaldi, C.; Pisani, L.;Nicolotti, O.; Muncipinto, G.; Stefanachi, A.; Cellamare, S.; Caccia, C.;Carotti, A., Solid-Phase Synthesis and Insights into Structure−ActivityRelationships of Safinamide Analogues as Potent and Selective Inhibitors ofType B Monoamine Oxidase. J. Med. Chem.2007, 50, (20), 4909-4916.)，以2a为合成砌块，合成氘代药物沙芬酰胺（Safinamide-d 2 ），
Figure 570044DEST_PATH_IMAGE033
。
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz,CD3COCD3-d 6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H),7.22-7.30 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.76-3.82 (m,1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
应用实例3
参考已报道的非氘代药物合成方法(Dong, D.; Tian X.; Liu, Q.; Liang, Y.;Wang, C.; Liang, F.; Sun, Z.; Yu, H.; Ouyang, Y. Process for one-stepsynthesis of pyridaben by nucleophilic substitution reaction. CN 1775750 A,2006.)，以2f为合成砌块，合成氘代农药哒螨灵（Pyridaben-d 2 ），
Figure DEST_PATH_IMAGE034
。
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱检测，测试结果如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 1.64(s, 9H), 1.33 (s, 9H)。
应用实例4
参考已报道的非氘代药物合成方法(Li, W.; You, X. D.; Wu, J. Process forsynthesis of Tebufenpyrad. CN 104230809 A, 2014.)，以2w为合成砌块，可以合成氘代吡螨胺（Tebufenpyrad-d 2 ），
Figure 438774DEST_PATH_IMAGE035
。
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱检测，测试结果如下：
1H NMR (300 MHz, C6D6) δ 7.25-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.69 (br, 1H), 4.00 (s, 3 H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22(s, 9H)。
应用实例5
参考已报道的非氘代药物合成方法(Pan, X.; Huang, R.; Zhang, J.; Ding, L.;Li, W.; Zhang, Q.; Liu, F., Efficient synthesis of prasugrel, a novel P2Y12receptor inhibitor. Tetrahedron Lett.2012, 53, (40), 5364-5366.)，以2x为合成砌块，可以合成氘代普拉格雷（Prasugrel-d 2 ），
Figure DEST_PATH_IMAGE036
。
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱检测，测试结果如下：
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50–7.00 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 3.51 (m, 2H),2.93–2.61 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.10–0.92 (m, 2H), 0.90–0.61(m, 2H)。
应用实例6
参考已报道的非氘代药物合成方法(Wipf, P.; Tzounopoulos, A. Preparation of(2-amino-(4-arylamino)phenyl)carbamates as voltage-gated potassium channelopeners, WO 2016077724, 2016.)，以2aa为合成砌块，合成Ezogabine-d 1 ，
Figure 504688DEST_PATH_IMAGE037
。
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱检测，测试结果如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.05−6.11 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 (br, 2H), 1.33 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的苯甲酸酯类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代苄醇类化合物；
Figure 342515DEST_PATH_IMAGE001
Figure 555322DEST_PATH_IMAGE002
通式（1） 通式（2）
通式（1）中，Ar选自取代或未取代的苯基，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R1、Ar中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、烷硫基、三氟烷基、胺基、亚甲二氧基、吡咯基。
2.根据权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，恒温处理，加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；
步骤2：将苯甲酸酯类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤3：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂II和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤3中，依次将定量的路易斯碱和氘供体试剂在恒定温度条件下加入反应器；
优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，淬灭反应为通入空气。
3.如权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为羟基被氘代；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；
更优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。
4.如权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述二价镧系过渡金属化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系过渡金属化合物选自二碘化钐（SmI2）、二碘化镝（DyI2）、二碘化钕（NdI2）、二碘化镱（YbI2）、二碘化铈（CeI2）和高氯酸铕(Ⅱ)（Eu(ClO4)2）中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系过渡金属化合物为二碘化钐（SmI2）。
5.如权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述路易斯碱选自胺类化合物；
优选地，所述路易斯碱选自正丁胺、吡咯烷、二异丙胺、N,N-二甲基乙胺、三乙胺、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上的组合；
优选地，所述路易斯碱为三乙胺。
6.如权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I为四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：有机溶剂I和苯甲酸酯类化合物的比例为1 mL:1~300 mg。
8.如权利要求1所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法，其特征在于：反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
9.按照权利要求1~8所述的一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法制备得到的α,α-二氘代苄醇类化合物，及其以α,α-二氘代苄醇类化合物为原料合成的氘代解草胺，氘代沙芬酰胺，氘代哒螨灵，氘代吡螨胺，氘代普拉格雷，Ezogabine-d 1 。
10.按照权利要求9所述苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法制备得到的α,α-二氘代苄醇类化合物其特征在于：以下属于通式（2）化合物的α,α-二氘代苄醇类化合物：
Figure 635011DEST_PATH_IMAGE003
。
CN202010144708.XA 2020-03-04 2020-03-04 一种α,α-二氘代苄醇类化合物、氘代药物及一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法 Pending CN113354513A (zh)

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