CN114394960B - 一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种二苯并环辛炔‑四聚乙二醇‑活性酯类化合物、制备方法及用途，基于化合物1分别合成化合物2、化合物3；分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成；将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7；基于化合物7合成化合物8，化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、EDCI、DMAP、15‑氨基‑4,7,10,13‑四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9；将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸反应生成化合物10；将化合物10与化合物N‑羟基琥珀酰亚胺和EDCI反应，得到黄色油状物，即可。本发明高效、高产、在无需柱色谱纯化的前提下，合成了相应的化合物。

Description

一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，尤其涉及一种以二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯(DBCO-PEG4-NHS Ester，化合物11)为代表的一类化合物、制备及应用鉴定方法。
背景技术
目前，环辛炔醇、BCN、DBCO-COOH和DBCO-NHS等试剂的成本仍超过1000美元/g，这对于聚合物或材料化学来说是不可接受的高成本。虽然已经开展了工作(WO2018089373)，以开发有效的可扩展的方法，较少反应性的应变环辛烷，如(2-环辛烷-1-乙氧基)乙酸，目前发表的合成方法，均需要经过色谱纯化；同时所需材料多，成本高且制备规模小，收率不高。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有文献(J.Org.Chem.2010,75,627)需要的二异丙基铝(DIBAL-H，6～7当量，一步从化合物2合成化合物4，收率73％)而所用的二异丙基铝非常容易燃烧，且之后还要用大量氟化钠处理，步骤繁琐，制备规模在小(仅克级)，如大量制备需要特殊的设备。从化合物4到化合物6的制备，专利(WO2018089373)使用的试剂是(琥玻酸酐)，从而限制了此处碳链的长度和变化。
二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯(11)是2013年以来，当前研究和开发靶向药物的重要链接剂,用于分子荧光探针(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7756；Angew.Chem.Int.Ed.，2015,54,743；CN104749369；Nano Lett.2015,15,8217；Bioconjugate Chem.2017,28,1151；Langmuir,2020,36,4272-4279)。本发明之优点在于：1、由两步反应，从化合物2重排到化合物3再还原到化合物4，巧妙的避免使用非常容易燃烧的二异丙基铝(DIBAL-H)和后处理的大量氟化钠。实现了少纯化，比原文献更高收率(～96％)，理论上可以到百克级，甚至公斤级，并大大降低了低成本也减低了反应的危险性。
2、在从化合物4到化合物6的合成中，使用代表性的丁二酸单乙酯酰氯，不仅可以任意控制此处碳链的长短(如通式1和通式2所示)，同时大大提高了此类试剂的灵活性，以适应不同生化条件的需要，而且可以改变其它带有官能团的侧链，提高试剂的适用范围。
解决上述技术问题后带来的积极效果为：
本发明不仅彻底克服了现有文献成本高且制备规模小，收率低问题，而且大大扩展了试剂的灵活性和使用范围，有着广泛的应用前景和不可估量的经济效益
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途。一类以二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯(化合物11)为代表的一类化合物。
本发明是这样实现的，一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物，其结构式为通式为1或通式2：
Figure BDA0003404708600000021
通式1：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或CH2或它们的任意组合
Figure BDA0003404708600000022
通式2：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或或它们的任意组合。
进一步，所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯结构式为：
Figure BDA0003404708600000031
本发明的另一目的在于提供一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法反应式为：
Figure BDA0003404708600000032
进一步，所述化合物制备方法包括以下步骤：
从5-二苯并环庚烯酮(1)经由5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮肟(2)、二苯并[b,f]吖辛因-6(5H)-酮(3)、(Z)-5,6-二氢二苯并[B,F]氮杂辛(4)、(Z)-5,6-二氢二苯并[B,F]氮杂辛琥珀酰胺乙酯(5)、(Z)-5,6-二氢二苯并[B,F]氮杂辛单琥珀酰胺(6)、5,6-二溴-二氢二苯并[B,F]氮杂辛单琥珀酰胺(7)、二苯并环辛炔-羧基(8)、DBCO-PEG4-acid叔丁酯(9)、DBCO-PEG4-acid(10)，最后将10与N-羟基琥珀酰亚胺以EDCI偶联，得到黄色油状物11。本发明只在在必要步才用柱色谱纯化的前提下，简单、高效、高产地合成了高纯度目标化合物11。
具体包括：步骤一，基于化合物1分别合成化合物2、化合物3；分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成；将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7；
步骤二，将化合物7与1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液反应生成化合物8；将所述化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、EDCI、DMAP、15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9；
步骤三，于室温下，将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸，室温1h，TLC显示反应完全后将反应液拉干过柱子得到黄色油状物即化合物10；于室温下，将化合物10缓慢加到化合物N-羟基琥珀酰亚胺和EDCI的二氯甲烷溶液中去，室温过夜后加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗5次，拉干后得到黄色油状物，即可。
进一步，所述于室温下基于化合物1分别合成化合物2、化合物3包括：
于室温下，将盐酸羟胺缓慢加到化合物1的吡啶溶液中，120℃回流过夜，当TLC显示化合物1反应完全时，旋除大部分吡啶，倒入1L冰水，加入100ml浓盐酸和200ml正己烷，滤出白色固体，充分干燥，得到化合物2；
于室温下，将三氟乙酸加到化合物2中，80℃回流过夜后，TLC显示化合物2反应完全时，旋干三氟乙酸，加入500ml水，过滤得到的固体依次用200ml DCM和100ml乙醇打浆，过滤得到灰色固体即为化合物3。
进一步，所述于0℃下，分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成包括：
于0℃下，将四氢锂铝缓慢加到化合物3的200ml的乙醚溶液中去，回流过夜，TLC显示反应完全时，反应液加水淬灭，过滤得到黄色固体即化合物4；
于0℃下，将丁二酸单乙酯酰氯缓慢加到化合物4和三乙胺的二氯甲烷溶液中去，室温1h，TLC显示反应完全后，反应液加入200ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干过柱子得到白色固体即为化合物5；
于0℃下，将氢氧化钠缓慢加到化合物5的20ml四氢呋喃、20ml甲醇和20ml水中去，室温2h，TLC显示反应完全后，旋除反应液中的甲醇和四氢呋喃，调酸后加入20ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干即可得化合物6。
进一步，所述于10℃下，将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7包括：
将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中，室温反应2h，TLC显示反应完全后向反应液加入200ml水，用硫代硫酸钠淬灭溴素，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干过柱子得到白色固体，用600ml乙酸乙酯打浆得到白色固体即化合物7。
进一步，步骤二中所述将1.3L 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液缓慢加到化合物7的四氢呋喃溶液中去包括：分批次加入，于3h内加全部加入。
进一步，步骤五中，所述，将化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、EDCI、DMAP、15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9包括：
室温下，将化合物8溶于二氯甲烷，加入EDCI和DMAP，最后加入15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸叔丁酯，室温过夜，TLC显示反应完全后向反应液加入水，调至酸性，用二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干后过柱子得到黄色油状物即为化合物9。
进一步，所述化合物制备方法还包括：
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.34(s,1H),7.68–7.15(m,8H),6.95(d,J＝0.7Hz,2H)；
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.28–7.04(m,4H),6.97–6.69(m,2H),6.57–6.33(m,3H),6.28–6.14(m,2H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.00(m,6H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),5.89(d,J＝9.9Hz,1H),5.82(d,J＝14.9Hz,1H),5.16(d,J＝9.9Hz,1H),4.21(d,J＝14.9Hz,1H),3.01–2.81(m,1H),2.73–2.44(m,3H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.18(m,7H),5.16(d,J＝13.9Hz,1H),3.70(d,J＝13.8Hz,1H),2.66(dddd,J＝46.9,16.9,8.9,5.3Hz,2H),2.36(ddd,J＝16.9,6.3,5.3Hz,1H),2.16–1.88(m,1H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.41–7.07(m,6H),6.23(t,J＝5.3Hz,1H),5.08(d,J＝13.8Hz,1H),3.68–3.45(m,14H),3.39(dt,J＝6.6,5.1Hz,2H),3.28(t,J＝5.3Hz,2H),2.76(ddd,J＝16.7,8.3,6.6Hz,1H),2.46–2.33(m,3H),2.09(dt,J＝15.3,6.2Hz,1H),1.87(dt,J＝16.8,6.2Hz,1H),1.38(s,9H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.43(m,1H),7.43–7.11(m,6H),6.30(s,1H),5.13(d,J＝13.8Hz,1H),3.89–3.20(m,19H),2.82(dt,J＝23.3,10.6Hz,7H),2.54–2.33(m,1H),2.14(dt,J＝15.1,6.2Hz,1H),1.92(dt,J＝16.7,6.2Hz,1H)。
所述基于化合物1合成化合物2，所需的HONH2可以为任何可能形式的盐，但不局限于盐及其等价物，如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐等。
进一步，所述基于化合物2合成化合物3，所需的酸，不仅限于如图所示的三氟乙酸，也包括盐酸，氢溴酸，硫酸，三氯乙酸，高氯酸以及它们的溶液或者任意一种或几种的组合。
所述基于化合物3合成化合物4，所需的还原试剂，不仅限于如图所示的氢化铝锂，也包括硼烷，二异丙基铝，硼氢化钠，以及它们的溶液或者任意一种或几种的组合，或者是与任何金属盐的任意组合。
所述基于化合物4合成化合物5，所需的酰化试剂，不仅限于如图所示的丁二酸单乙酯酰氯,也包括丁二酸单烷基酯酰氯，以及丁二酸单烷基酯与氯甲酸乙酯包括氯甲酸烷 基酯所形成的混酸酐，(这里的烷基是指：甲级，丙基，异丙基，丁基等)。
所述基于化合物5合成化合物6，所需的水解试剂，不仅限于如图所示的氢氧化钠,也包括任何主副族元素的氢氧化物，如LiOH，KOH，CsOH,Ca(OH)2,以及任何主副族元素的如K2CO3，Cs2CO3等。
所述基于化合物7合成化合物8，所需的脱卤素的试剂，不仅限于如图所示的叔丁醇钾,也包括任何其它的醇钾、钠，如叔丁醇钠，叔戊醇钠，叔戊醇钾,氢化钠,氢化钾等。
所述基于化合物8合成化合物9，和化合物10合成化合物11所需的偶联试剂，不仅限于如图所示的EDCI,也包括任何其它，如DCC等。
所述基于化合物9合成化合物10，所需的酸，不仅限于如图所示的三氟乙酸，也包括盐酸，氢溴酸，硫酸，三氯乙酸，高氯酸以及它们的溶液或者任意一种或几种的组合。
本发明另一目的在于提供一种所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物作为官能团化的聚乙二醇链接剂修饰蛋白质，在制备诊断试剂，ADC挂载，脂质体的表面靶向分子挂载上的用途。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
本发明从5-二苯并环庚烯酮(1)经由5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮肟(2)、二苯并[b,f]吖辛因-6(5H)-酮(3)、(Z)-5,6-二氢二苯并[B,F]氮杂辛(4)、(Z)-5,6-二氢二苯并[B,F]氮杂辛琥珀酰胺乙酯(5)、(Z)-5,6-二氢二苯并[B,F]氮杂辛单琥珀酰胺(6)、5,6-二溴-二氢二苯并[B,F]氮杂辛单琥珀酰胺(7)、二苯并环辛炔-羧基(8)、DBCO-PEG4-acid叔丁酯(9)、DBCO-PEG4-acid(10)，最后将10与N-羟基琥珀酰亚胺以EDCI偶联，得到黄色油状物11。本发明只在在必要步才用柱色谱纯化的前提下，简单、高效、高产地合成了高纯度目标化合物11。
本发明允许每个中间体的简单分离，而不需要任何色谱纯化步骤，且收率优秀至接近定量，实现了无需柱色谱纯化，有些步骤仅需简单的分离，有些则通过重结晶实现，高效、高产、在无需柱色谱纯化的前提下，合成了相应的化合物。
附图说明
图1是本发明实施例提供的化合物11(二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯)制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种化合物及其制备方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
本发明提供的一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物，其结构式为通式为1或通式2：
Figure BDA0003404708600000081
通式1：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或CH2或它们的任意组合
Figure BDA0003404708600000082
通式2：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或或它们的任意组合。
本发明实施例提供的化合物11如下：
Figure BDA0003404708600000083
本发明实施例提供的化合物11制备方法如下：
Figure BDA0003404708600000091
如图1所示，本发明实施例提供的化合物11制备方法包括以下步骤：
S101，于室温下，将盐酸羟胺缓慢加到化合物1的吡啶溶液中，120℃回流过夜，当TLC显示化合物1反应完全时，旋除大部分吡啶，倒入1L冰水，加入100ml浓盐酸和200ml正己烷，滤出白色固体，充分干燥，得到化合物2；于室温下，将三氟乙酸加到化合物2中，80℃回流过夜后，TLC显示化合物2反应完全时，旋干三氟乙酸，加入500ml水，过滤得到的固体依次用200ml DCM和100ml乙醇打浆，过滤得到灰色固体即为化合物3。
S102，于0℃下，将四氢锂铝缓慢加到化合物3的200ml的乙醚溶液中去，回流过夜，TLC显示反应完全时，反应液加水淬灭，过滤得到黄色固体即化合物4；于0℃下，将丁二酸单乙酯酰氯缓慢加到化合物4和三乙胺的二氯甲烷溶液中去，室温1h，TLC显示反应完全后，反应液加入200ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干过柱子得到白色固体即为化合物5；
S103，于0℃下，将氢氧化钠缓慢加到化合物5的20ml四氢呋喃、20ml甲醇和20ml水中去，室温2h，TLC显示反应完全后，旋除反应液中的甲醇和四氢呋喃，调酸后加入20ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干即可得化合物6；
S104，于10℃下，将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中，室温反应2h，TLC显示反应完全后向反应液加入200ml水，用硫代硫酸钠淬灭溴素，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干过柱子得到白色固体，用600ml乙酸乙酯打浆得到白色固体即化合物7；
S105，于-40℃下，将1.3L 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液缓慢加到化合物7的四氢呋喃溶液中去，于TLC显示反应完全后向反应液加入200ml水，调至酸性，用二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干后用300ml乙酸乙酯打浆得到浅黄色固体即化合物8；
S106，室温下，将化合物8溶于二氯甲烷，加入EDCI和DMAP，最后加入15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸叔丁酯，室温过夜，TLC显示反应完全后向反应液加入水，调至酸性，用二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干后过柱子得到黄色油状物即为化合物9；
S107，于室温下，将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸，室温1h，TLC显示反应完全后将反应液拉干过柱子得到黄色油状物即化合物10；于室温下，将化合物10缓慢加到化合物N-羟基琥珀酰亚胺和EDCI的二氯甲烷溶液中去，室温过夜后加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗5次，拉干后得到黄色油状物，即可。
步骤S105中本发明实施例提供的将1.3L 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液缓慢加到化合物7的四氢呋喃溶液中去包括：分批次加入，于3h内加全部加入。
本发明实施例提供的化合物制备方法还包括：
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.34(s,1H),7.68–7.15(m,8H),6.95(d,J＝0.7Hz,2H)；
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.28–7.04(m,4H),6.97–6.69(m,2H),6.57–6.33(m,3H),6.28–6.14(m,2H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.00(m,6H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),5.89(d,J＝9.9Hz,1H),5.82(d,J＝14.9Hz,1H),5.16(d,J＝9.9Hz,1H),4.21(d,J＝14.9Hz,1H),3.01–2.81(m,1H),2.73–2.44(m,3H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.18(m,7H),5.16(d,J＝13.9Hz,1H),3.70(d,J＝13.8Hz,1H),2.66(dddd,J＝46.9,16.9,8.9,5.3Hz,2H),2.36(ddd,J＝16.9,6.3,5.3Hz,1H),2.16–1.88(m,1H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.41–7.07(m,6H),6.23(t,J＝5.3Hz,1H),5.08(d,J＝13.8Hz,1H),3.68–3.45(m,14H),3.39(dt,J＝6.6,5.1Hz,2H),3.28(t,J＝5.3Hz,2H),2.76(ddd,J＝16.7,8.3,6.6Hz,1H),2.46–2.33(m,3H),2.09(dt,J＝15.3,6.2Hz,1H),1.87(dt,J＝16.8,6.2Hz,1H),1.38(s,9H)；
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.43(m,1H),7.43–7.11(m,6H),6.30(s,1H),5.13(d,J＝13.8Hz,1H),3.89–3.20(m,19H),2.82(dt,J＝23.3,10.6Hz,7H),2.54–2.33(m,1H),2.14(dt,J＝15.1,6.2Hz,1H),1.92(dt,J＝16.7,6.2Hz,1H)。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1：
化合物2的合成
室温下，将盐酸羟胺(92g,1.31mol)缓慢加到化合物1(180g,0.873mol)的吡啶(630ml)溶液中去，加完120℃回流过夜，TLC显示化合物1已无，旋掉大部分吡啶，倒入1L冰水，加入100ml浓盐酸和200ml正己烷，滤出白色固体，充分干燥有200g，收率103.5％，无须进一步纯化直接以100％收率投往下一步。
化合物3的合成
室温下，将三氟乙酸(90ml)加到化合物2(18.7g,84.6mmol)中，80℃回流过夜后，TLC显示化合物2已无。旋干三氟乙酸，加入500ml水，过滤得到的固体依次用200ml DCM和100ml乙醇打浆，过滤得到16g灰色固体，收率80％。
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.34(s,1H),7.68–7.15(m,8H),6.95(d,J＝0.7Hz,2H).
化合物4的合成
0℃下，将四氢锂铝(24g,0.63mol)缓慢加到化合物3(14g,63.3mmol)的乙醚(200ml)溶液中去，加完回流过夜，TLC显示反应已完全。反应液加水淬灭，过滤得到12.60g黄色固体,收率96％。
1H NMR(400MHz,dmso)δ7.28–7.04(m,4H),6.97–6.69(m,2H),6.57–6.33(m,3H),6.28–6.14(m,2H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H).
化合物5的合成
0℃下，将丁二酸单乙酯酰氯(8.73g,53.06mmol)缓慢加到化合物4(10g,48.24mmol)和三乙胺(5.85g,57.89mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中去，加完室温1h，TLC显示反应已完全。反应液加入200ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干过柱子得到7.2g白色固体,收率89％。
化合物6的合成
0℃下，将氢氧化钠(1.72g,42.93mmol)缓慢加到化合物5(10g,48.24mmol)的四氢呋喃(20ml)、甲醇(20ml)和水(20ml)中去，加完室温2h，TLC显示反应已完全。反应液旋掉甲醇和四氢呋喃，调酸后加入20ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干以100％收率投往下一步。
化合物7的合成
10℃下，将溴素(58.60g,0.367mol)缓慢加到化合物6(102.48g,0.333mol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中去，加完室温2h，TLC显示反应已完全。反应液加入200ml水，用硫代硫酸钠淬灭溴素，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干过柱子得到白色固体,用600ml乙酸乙酯打浆得到129g白色固体，收率80.5％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.00(m,6H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),5.89(d,J＝9.9Hz,1H),5.82(d,J＝14.9Hz,1H),5.16(d,J＝9.9Hz,1H),4.21(d,J＝14.9Hz,1H),3.01–2.81(m,1H),2.73–2.44(m,3H).
化合物8的合成
-40℃下，将1.3L 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液缓慢加到化合物7(140g,299.6mmol)的四氢呋喃(1.2L)溶液中去，分批控制在3h内加完，TLC显示反应已完全。反应液加入200ml水，调至酸性，用二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干后用300ml乙酸乙酯打浆得到88g浅黄色固体，收率96.7％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.18(m,7H),5.16(d,J＝13.9Hz,1H),3.70(d,J＝13.8Hz,1H),2.66(dddd,J＝46.9,16.9,8.9,5.3Hz,2H),2.36(ddd,J＝16.9,6.3,5.3Hz,1H),2.16–1.88(m,1H).
化合物9的合成
室温下，将化合物8(88.5g,0.29mol)溶于二氯甲烷(0.9L)，加入EDCI(61.1g,0.319mol)和DMAP(3.54g,29mmol)，最后加入15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸叔丁酯(此化合物是从武汉博仁凯润药业有限公司购买，具体信息请参照www.borenpharm.com)(93g,0.29mol)，室温过夜，TLC显示反应已完全。反应液加入200ml水，调至酸性，用二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干后过柱子得到156.14g黄色油状物，收率88.5％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.41–7.07(m,6H),6.23(t,J＝5.3Hz,1H),5.08(d,J＝13.8Hz,1H),3.68–3.45(m,14H),3.39(dt,J＝6.6,5.1Hz,2H),3.28(t,J＝5.3Hz,2H),2.76(ddd,J＝16.7,8.3,6.6Hz,1H),2.46–2.33(m,3H),2.09(dt,J＝15.3,6.2Hz,1H),1.87(dt,J＝16.8,6.2Hz,1H),1.38(s,9H).
化合物10的合成
室温下，将化合物9(35g,57.57mmol)溶于二氯甲烷(150ml)和三氟乙酸(150ml)，室温1h，TLC显示反应已完全。反应液拉干过柱子得到24.4g黄色油状物，收率77％。
化合物11的合成
室温下，将化合物10(40g,72.4mol)缓慢加到化合物N-羟基琥珀酰亚胺(8.58g,74.6mmol)和EDCI(19.40g,94.1mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中去，室温过夜后加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗5次，拉干后得到48.7g黄色油状物，收率100％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.56–7.43(m,1H),7.43–7.11(m,6H),6.30(s,1H),5.13(d,J＝13.8Hz,1H),3.89–3.20(m,19H),2.82(dt,J＝23.3,10.6Hz,7H),2.54–2.33(m,1H),2.14(dt,J＝15.1,6.2Hz,1H),1.92(dt,J＝16.7,6.2Hz,1H)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法反应式为：
Figure FDA0004058903250000011
2.如权利要求1所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一，基于化合物1分别合成化合物2、化合物3；分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成；将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7；
步骤二，将化合物7与1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液反应生成化合物8；将所述化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、DMAP、15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9；
步骤三，于室温下，将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸，室温1h，TLC显示反应完全后将反应液拉干过柱子得到黄色油状物即化合物10；于室温下，将化合物10缓慢加到化合物N-羟基琥珀酰亚胺和EDCI的二氯甲烷溶液中去，室温过夜后加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗5次，拉干后得到黄色油状物11。
3.如权利要求2所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述基于化合物1合成化合物2，所需的HONH2包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐；
所述化合物2合成化合物3，所需的酸包括三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、三氯乙酸、高氯酸以及三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、三氯乙酸、高氯酸的溶液或者任意一种或几种的组合。
4.如权利要求2所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3合成化合物4，所需的还原试剂包括氢化铝锂、硼烷、二异丙基铝、硼氢化钠，以及氢化铝锂、硼烷、二异丙基铝、硼氢化钠的溶液或者任意一种或几种的组合，或者是与任何金属盐的任意组合；
所述化合物4合成化合物5，所需的酰化试剂包括丁二酸单乙酯酰氯包括丁二酸单烷基酯酰氯，以及丁二酸单烷基酯与氯甲酸乙酯所形成的混酸酐。
5.如权利要求2所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物5合成化合物6，所需的水解试剂包括氢氧化钠、LiOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2,以及任何主副族元素的K2CO3，Cs2CO3。
6.如权利要求2所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，所述化合物7合成化合物8，所需的脱卤素的试剂包括叔丁醇钾、醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢化钠以及氢化钾。
7.如权利要求2所述二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物的制备方法，所述化合物8合成化合物9，和化合物10合成化合物11所需的偶联试剂，包括EDCI及DCC；
所述化合物9合成化合物10，所需的酸包括三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、三氯乙酸、高氯酸以及三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、三氯乙酸、高氯酸的溶液或者任意一种或几种的组合。
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