CN116041333B - 具有抗微生物活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及具有抗微生物活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用，具有抗微生物活性的咔唑衍生物包括结构如式I所示的化合物或结构如式I所示的化合物在药学上可接受的盐或光学异构体；所述咔唑衍生物结构简单、易于合成和制造，且具有抗微生物活性；

Description

具有抗微生物活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其是涉及具有抗微生物活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
抗生素的耐受性一般分为固有耐药和获得性耐药，探索新的及开发新的药物结构的抗生素在解决抗生素耐药性问题中十分紧迫。2010年，Rajakumar.P团队合成了一系列具有显著抗菌效果的新型咔唑衍生物(Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3040)。受此启发，刘寿平团队、周成合团队分别基于咔唑合成了一系列抗菌活性的化合物并测试了其抗菌活性(Bioorganic&Medical Chemistry Letters,2010, 20, 1881；Eur. J. Med. Chem. 2018,155, 579；ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 244；J. Med. Chem. 2020, 63, 9284；J.Med. Chem. 2022, 65, 14221；J. Med. Chem. 2022, 65, 6171;)，并以此发现了具有与氟康唑、诺氟沙星、氯霉素比较类似或者更好的抗菌活性化合物。
但是，已有的研究都没有出现C3、C4成四元环的修饰。因此，进行咔唑类C3、C4成四元环生物的修饰，以期获得结构简单、易于合成和制造的具有抗微生物活性的小分子化合物。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了具有抗微生物活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用。可以获得结构简单、易于合成和制造的具有抗微生物活性的小分子化合物。
为此，本发明第一方面提供了具有抗微生物活性的咔唑衍生物，其包括结构如式I所示的化合物或结构如式I所示的化合物在药学上可接受的盐或光学异构体，
Figure SMS_1
式I
式I中，X1、X2、Y1、Y2相同或不同，各自独立选自氢、含取代基或不含取代基的C1-C10烷基、酰基、氰基、羟基、酰胺基中的任意一种；
R3选自氢、含取代基或不含取代基的C1-C10烷基、含取代基或不含取代基的C1-C10烷氧基、含取代基或不含取代基的C6-C30芳基、氨基、酰基中的任意一种；
R1、R2、R4至R7相同或不同，各自独立选自氢、含取代基或不含取代基的C1-C10烷基、含取代基或不含取代基的C1-C10烷氧基、氨基、含取代基或不含取代基的C6-C30芳基、酰基、氰基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，式I中，X1、X2、Y1、Y2相同或不同，各自独立选自氢、酰基、氰基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，式I中，R3选自氢、含取代基或不含取代基的C2-C10烷基、含取代基或不含取代基的C2-C10烷氧基、含取代基或不含取代基的C6-C20芳基、含取代基或不含取代基的C6-C20杂芳基、酰基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，式I中，R3选自氢、含取代基或不含取代基的C6-C20杂芳基、含取代基或不含取代基的C2-C10烷氧基中的任意一种。
根据本发明，式I中，R3选自含取代基或不含取代基的C6-C20杂芳基或甲氧基甲基。
在本发明的一些实施方式中，式I中，R1、R2、R4至R7各自独立选自氢、含取代基或不含取代基的C2-C10烷基、含取代基或不含取代基的C2-C10烷氧基、氨基、含取代基或不含取代基的C6-C20芳基、酰基、氰基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，式I中，R1、R2、R4至R7各自独立选自氢、含取代基或不含取代基的C2-C10直链烷基、含取代基或不含取代基的C2-C10支链烷基、含取代基或不含取代基的C3-C10环烷基、C1-C10烷基链接的含取代基或不含取代基的C3-C10环烷基、含杂原子的C2-C10烷基、含取代基或不含取代基的C2-C10烷氧基、氨基、含取代基或不含取代基的苯基、C1-C10烷基链接的含取代基或不含取代基的苯基、含取代基或不含取代基的C6-C15杂芳基、酰基、氰基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，式I中，R1、R2、R4至R7各自独立选自氢、含取代基或不含取代基的C2-C10直链烷基、含取代基或不含取代基的C2-C10支链烷基、含取代基或不含取代基的C3-C10杂环基、C1-C10烷基链接的含取代基或不含取代基的C3-C10杂环基、含取代基或不含取代基的C2-C10烷氧基、酰基、氰基中的任意一种。
根据本发明，式I中，R1、R2、R4至R7各自独立选自氢、甲基、乙氧基、酰基、氰基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述取代基选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳基、氨基、羟基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述取代基选自C2-C10烷基、C2-C10烷氧基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、氨基、羟基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、苯基、苯甲基、苯乙基、氨基、羟基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述咔唑衍生物选自4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4-二氢-2H-环丁烷[b]咔唑-2-酮、4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-1-酮、4-(甲氧基甲基)-1,4-二氢-2H-环丁烷[b]咔唑-2-酮、4-(甲氧基甲基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-1-酮、4-(甲氧基甲基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-2-腈或4-(甲氧基甲基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-1-腈。
本发明第二方面提供了具有抗微生物活性的咔唑衍生物的制备方法，包括：使式II所示的化合物生成式III所示的化合物，式III所示的化合物生成式IV所示的化合物，式IV所示的化合物与式V所示的化合物反应生成式I所示的化合物，反应通式如下式（1）所示，
Figure SMS_2
（1）
其中，式II中的R1、R2、R4至R7的限定同式I中R1、R2、R4至R7的限定，式III和式IV中的R1至R7的限定同式I中R1至R7的限定，式V中的Ra、Rb、Y1、Y2的限定同式I中X1、X2、Y1、Y2的限定。
根据本发明，所述式（1）反应在溶剂中进行；所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙腈的至少一种。
根据本发明，所述制备方法具体如下反应式所示，
Figure SMS_3
。
根据本发明，所述制备方法具体包括：将溴代咔唑1-1的氮原子发生反应生产N取代的溴代咔唑1-2，随后该N取代的溴代咔唑1-2进行Miyaura偶联后进行氧化生成咔唑酚1-4，该咔唑酚1-4发生溴代生成邻溴咔唑酚1-5，随后该邻溴咔唑酚1-5的羟基进行三甲基硅基保护，随后再经反应获得邻-(三甲基硅基)咔唑基三氟甲烷磺酸酯1；邻-(三甲基硅基)咔唑基三氟甲烷磺酸酯1与富电子烯烃发生形式[2+2]反应并经酸处理获得咔唑并环丁酮3和咔唑并环丁酮4，该咔唑并环丁酮3与对甲基苯磺酰基异腈在碱性条件下生咔唑并环丁腈7，咔唑并环丁酮4与对甲基苯磺酰基异腈在碱性条件下生成咔唑并环丁腈8。
本发明第三方面提供了一种如本发明第一方面所述的咔唑衍生物或本发明第二方面所述的制备方法制备的咔唑衍生物在制备抗微生物药物中的应用。
根据本发明，所述微生物包括病毒和细菌。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的咔唑衍生物结构简单、易于合成和制造，且是具有抗微生物活性的小分子化合物。
(2)本发明提供的制备方法简便，易于合成和制造本发明提供的具有抗微生物活性的咔唑衍生物。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。
本发明提供了一种具有抗微生物活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用，能获得结构简单、易于合成和制造的具有抗微生物活性的小分子化合物。
对比例1
本对比例提供一种咔唑衍生物的制备方法，反应式如下式所示，
Figure SMS_4
具体步骤包括：
S1：称取固体1-1(14.90 g, 60.0 mmol)加入1L单颈圆底瓶，加入3,4-二氢-2H-吡喃（11mL, 120 mmol）、对甲基苯磺酸(1.92g, 10 mmol)和DCM(二氯甲烷，500 mL)，室温搅拌反应两天后，将反应液用时间10 min 倒入到600.0 mL 饱合碳酸氢钠水溶液并搅拌30min，水相用DCM (二氯甲烷, 100 mL x 4次) 萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后进行柱层析色谱分离 (用PE/EA=15/1到PE/EA=10/1做洗脱剂)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体1-2(18.20g, yield=92%)；
S2：手套箱中称取Pd (dppf) Cl2(2.30g, 3.14 mmol) 到1L单颈圆底瓶，然后依次向反应体系加入1-2 (18.2g, 55 mmol)、KOAc (14.81 g, 150.0 mmol)、B2(Pin)2(联硼酸频那醇酯, 18.32g, 72.16 mmol) 与THF（四氢呋喃, 400 mL），60℃反应24h，冷却到室温并加入200mL水到单颈圆底瓶，水相用EA (乙酸乙酯, 200mLx 4次) 萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发后进行柱层析色谱分离 (用PE/EA=12/1到PE/EA=8/1做洗脱剂)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体1-3(18.53g, yield=89%)；
S3：将固体1-3加入1L单颈圆底瓶，加入THF(四氢呋喃, 250 mL)和H2O（250 mL）并在冰水浴中冷却，加入NaBO3(过硼酸钠, 23.51g, 150.0 mmol)，冰水浴条件下搅拌反应8h；加入200 mL水到单颈圆底瓶，水相用EA (200 mLx 3次) 萃取，合成有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 (PE/EA=3/1)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体1-4 (11.23g, yield=86%)；
S4：将固体1-4（5.34g, 20.0mmol）和THF(四氢呋喃, 150mL) 加入到500 mL单颈圆底瓶中，NBS (N-溴代丁二酰亚胺, 2.98g, 22.2mmol) 用THF(150 mL)溶解后经恒压滴液漏斗用10min加入到圆底瓶，室温反应60min后加入硅胶（5.04g），反应液旋转蒸发浓缩后进行柱层析色谱分离(PE/EA=3/1)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体1-5 (6. 21g,yield=90%)；
S5：将固体1-5 (3.10g, 9.0mmol)、HMDS(六甲基二硅氮烷,15mL) 和THF（15 mL）加入到100mL单颈圆底瓶，将单颈圆底瓶置于60℃油浴并加热搅拌5h，反应液旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得黄色油状液体1-6(3.76g，定量收率)；
S6：将液体1-6、THF(40mL)加入到100mL单颈圆底瓶并置于-78℃低温浴搅拌30min，将n-BuLi (正丁基锂, 2.5M in Hexane, 4.30mL , 10.75mmol) 经注射器用时间3min逐滴加入到单颈圆底瓶，-78℃低温浴搅拌2.5h后，Tf2O(三氟甲磺酸酐, 1.80mL,10.75mmol) 经注射器用时4min逐滴加入到单颈圆底瓶，-78℃低温浴搅拌2h后，加入50mL饱合碳酸氢钠水溶液到单颈圆底瓶淬灭，水相用EA(乙酸乙酯, 50mLx 3次)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离(PE/EA=10/1进行第一次，然后再用PE/EA=40/1到PE/EA=30/1进行第二次)，产经旋转蒸发并抽干得白色固体化合物1：9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三甲基甲硅烷基)-9H-咔唑-2-基三氟甲磺酸酯(1.31g,yield=31%)。
化合物1的核磁共振氢谱为1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.48–7.44 (m, 2H), 5.74 (dd, J=11.1, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35 (d,J=12.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.82 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J=8.3 Hz,2H), 0.43 (d, J=3.3 Hz, 9H)。
对比例2
本对比例提供一种咔唑衍生物的制备方法，反应式如下式所示，
Figure SMS_5
具体步骤包括：
S1：将固体1-1(4.20g, 17.70mmol)和THF(四氢呋喃, 200mL)加入500mL单颈圆底瓶并置于冰水浴搅拌30min，将NaH (829.6 mg, 20.5mmol) 分5批次用时3min加入圆底瓶，冰水浴条件下搅拌15min后，将MOMCl (氯甲基甲醚, 1.53 mL, 20.48mmol)一次性加入到圆底瓶，冰水浴条件下搅拌30min后，加入10mL饱合氯化铵水溶液到圆底瓶淬灭反应，水相用EA (乙酸乙酯, 50mLx 3次)萃取， 合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离 (PE/EA=25/1)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体2-1(4.83g,yield=94%)；
S2：手套箱中称取Pd (dppf) Cl2(50.1mg, 0.32mmol) 到250mL单颈圆底瓶，然后依次向反应体系加入2-1 (1859.1mg, 6.40mmol)、KOAc (1590.1mg, 16.0 mmol)、B2(Pin)2(联硼酸频那醇酯, 1960.0mg, 7.68mmol) 与THF（60mL），60℃反应24h，冷却到室温并加入200mL水到单颈圆底瓶，水相用EA (乙酸乙酯, 100 mLx 4次) 萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发后进行柱层析色谱分离 (用PE/EA=12/1到PE/EA=8/1做洗脱剂)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体2-2(5.08 g, yield=90%)；
S3：将固体2-2加入250mL单颈圆底瓶，加入THF(60 mL)和H2O（60 mL）并在冰水浴中冷却，加入NaBO3(过硼酸钠, 2.35 g, 15.00 mmol)，冰水浴条件下搅拌反应8h；加入100mL水到单颈圆底瓶，水相用EA (50mLx 3次)萃取，合成有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离(PE/EA=3/1)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体2-3(2.56g, yield=75%)；
S4：将固体2-3(1.34g, 5.0mmol)和THF(30mL)加入到100mL单颈圆底瓶中，NBS(N-溴代丁二酰亚胺, 0.73 g, 5.5mmol) 用THF(30mL)溶解后经恒压滴液漏斗用时5min加入到圆底瓶，室温反应60min后加入硅胶(2.11g)，反应液旋转蒸发浓缩后进行柱层析色谱分离 (PE/EA=3/1)，产品经旋转蒸发并抽干得白色粉末固体2-4 (1.26g, yield=82%)；
S5：将2-4 (1.26g, 4.1mmol)、HMDS(六甲基二硅氮烷, 5mL)和THF(5mL)加入到100mL单颈圆底瓶，将单颈圆底瓶置于60℃油浴并加热搅拌3h，反应液旋转蒸发浓缩并抽干至恒重，得黄色油状液体2-5(1.55g, 定量收率)；
S6：将固体2-5(1.55g, 4.1mmol)、THF(10 mL)加入到100mL单颈圆底瓶并置于-78℃低温浴搅拌30min，将n-BuLi (正丁基锂, 2.5M in Hexane, 2.40mL, 6.0 mmol) 经注射器用时间3 min逐滴加入到单颈圆底瓶，-78℃低温浴搅拌1.5h后，Tf2O (三氟甲磺酸酐,1.0mL, 6.0mmol) 经注射器用时2min逐滴加入到单颈圆底瓶，-78℃低温浴搅拌1.5h后，加入30mL饱合碳酸氢钠水溶液到单颈圆底瓶淬灭，水相用EA (50 mL x 3次)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离(PE/EA=80/1到PE/EA=40/1)，产经旋转蒸发并抽干得微黄色固体化合物2：9-(甲氧基甲基)-3-(三甲基甲硅烷基)-9H-咔唑-2-基三氟甲磺酸酯 (0.52g, yield=22%)。
化合物2的核磁共振氢谱为1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.53–7.48 (m, 1H), 7.35–7.30 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 0.45 (s, 9H).
实施例1
本实施例提供具有抗微生物活性的咔唑衍生物的制备方法，反应式如下式所示，
Figure SMS_6
具体步骤包括：手套箱中称取CsF(氟化铯, 1.20g, 6.6mmol)加入到50mL单颈圆底瓶，将1,1-二乙氧基乙烯(0.44 mL, 3.3mmol)、化合物1 (0.52g, 1.1 mmol) 和MeCN(乙腈, 3.0mL)加入到单颈圆底瓶，将圆底瓶置于60℃油浴并加热搅拌反应12h，冷却到室温，将反应液垫硅胶抽滤并EA(50mL)洗涤，将含有滤液的圆底瓶浓缩，加入THF(10 mL)到圆底瓶并置于冰水浴冷却10min，加入盐酸水溶液(0.5M, 5mL)到圆底瓶并冰水浴条件下搅拌反应1.5h，加入10mL水到圆底瓶稀释反应；水相用EA (20mLx 3次) 萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离(PE/EA=5/1到PE/EA=3/1)，产品经旋转蒸发并抽干得黄白色粉末固体化合物3：4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4-二氢-2H-环丁烷[b]咔唑-2-酮(113.7mg, yield=36%) 和黄白色粉末固体化合物4：4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-1-酮 (44.0mg, yield=13%)。
化合物3的核磁共振氢谱为1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.12 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54–7.49 (m, 1H), 7.28(s, 1H), 5.78 (dd, J=11.2, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.08 (s,2H), 3.82–3.74 (m, 1H), 2.45–2.36 (m, 1H), 2.14–2.07 (m, 1H), 1.85–1.71 (m,4H)。
化合物4的核磁共振氢谱为1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=7.8 Hz,1H), 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50–7.44(m, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.82 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.39–4.30 (m, 1H), 4.04(s, 2H), 3.87–3.77 (m, 1H), 2.51–2.40 (m, 1H), 2.18–2.10 (m, 1H), 1.91–1.71(m, 4H)。
实施例2
本实施例提供具有抗微生物活性的咔唑衍生物的制备方法，反应式如下式所示，
Figure SMS_7
具体步骤包括：手套箱中称取CsF (0.42g, 2.78 mmol)加入到50mL单颈圆底瓶，将1,1-二乙氧基乙烯(0.18 mL, 1.39mmol)、2 (0.2g, 0.46 mmol)和MeCN(乙腈, 1.2 mL)加入到单颈圆底瓶，将圆底瓶置于60℃油浴并加热搅拌反应12h，冷却到室温，将反应液垫硅胶抽滤并EA(乙酸乙酯, 30mL)洗涤，将含有滤液的圆底瓶浓缩，加入THF(5mL)到圆底瓶并置于冰水浴冷却10min，加入盐酸水溶液(0.5M, 2mL)到圆底瓶并冰水浴条件下搅拌反应1.5h，加入5mL水到圆底瓶稀释反应；水相用EA (10 mLx 3次) 萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离(PE/EA=5/1到PE/EA=3/1)，产品经旋转蒸发并抽干得黄白色粉末固体化合物5：4-(甲氧基甲基)-1,4-二氢-2H-环丁烷[b]咔唑-2-酮(37.1mg, yield=32%) 和黄白色粉末固体化合物6：4-(甲氧基甲基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-1-酮(12.8mg, yield= 11%)。
化合物5的核磁共振氢谱为1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=1.0 Hz,1H), 8.14 (dt, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=0.9 Hz, 1H),7.55 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.33–7.30 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.29(s, 3H)。
化合物6的核磁共振氢谱为1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=7.7 Hz,1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.34 (dd, J=11.4, 4.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)。
实施例3
本实施例提供具有抗微生物活性的咔唑衍生物的制备方法，反应式如下式所示，
Figure SMS_8
具体步骤包括：将t-BuOK (叔丁醇钾, 0.89g, 7.5mmol)、THF(6.00mL)和MeOH(甲醇, 0.15 mL)加入到50mL单颈圆底瓶，将圆底瓶置于冰水浴并搅拌30min，将固体对甲苯磺酰基异腈(0.69g, 3.2mmol)分10批次用时5min逐渐加入圆底瓶中并冰水浴条件下搅拌30min，随后将化合物5 (0.28g, 1.1mmol) 溶于THF(6.0mL)与MeOH(0.15mL)后经注射器用时8min逐滴加入圆底瓶中，冰水浴条件下搅拌25 min后将圆底瓶置于30℃油浴并搅拌16h，将反应液反淬到盐酸水溶液(0.5M, 150 mL)中搅拌30min，水相用EA (30 mL x 3次)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后进行柱层析色谱分离 (PE/EA=10/1)，产品经旋转蒸发浓缩并抽干至恒重得黄色粉末固体化合物7：4-(甲氧基甲基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-2-腈(188.1mg,yield=67%)。
化合物7的核磁共振氢谱为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=7.8 Hz,1H), 7.83 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 7.28 (s, 1H), 5.69 (d, J=1.9 Hz, 2H), 4.36 (dd, J=5.5, 2.7 Hz, 1H), 3.80(dd, J=13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=13.7, 2.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H)。
实施例4
本实施例提供具有抗微生物活性的咔唑衍生物的制备方法，反应式如下式所示，
Figure SMS_9
具体步骤包括：将t-BuOK(0.40g, 3.6mmol)、THF(3.00mL)和MeOH (0.08mL) 加入到50mL单颈圆底瓶，将圆底瓶置于冰水浴并搅拌30min，将固体对甲苯磺酰基异腈(0.30g,1.53mmol)分10批次用时5min逐渐加入圆底瓶中并冰水浴条件下搅拌30min，随后将化合物6 (0.15g, 0.6mmol) 溶于THF(3.0 mL)与MeOH(0.08 mL)后经注射器用时8min逐滴加入圆底瓶中，冰水浴条件下搅拌25min后将圆底瓶置于30℃油浴并搅拌16h，将反应液反淬到盐酸水溶液(0.5M, 100mL)中搅拌30 min，水相用EA (20 mLx 3次) 萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤、旋转蒸发浓缩后进行柱层析色谱分离(PE/EA=10/1)，产品经旋转蒸发浓缩并抽干至恒重得黄色粉末固体化合物8：4-(甲氧基甲基)-2,4-二氢-1H-环丁烷[b]咔唑-1-腈(677 mg, yield=43%)。
化合物8的核磁共振氢谱为1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=7.7 Hz,1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (s,1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.40–4.32 (m, 1H), 3.79 (dd, J=14.2, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=14.1, 2.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H)。
实验例1
将HSV-I(I型人类疱疹病毒)、HSV-II(II型人类疱疹病毒)、S.A.29213(金黄色葡萄球菌)、S.A.25923(金黄色葡萄球菌)、MRSA-N315(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、MRSA-NCTC10442(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、P.aeruginosa ATCC9027(铜绿假单胞菌)各细胞按照ATCC标准方法培养，并在24℃孵化箱进行24h孵化后各加入对比例1-2和实施例1-4制备的系列浓度的化合物(DMS溶液)，然后继续在孵化箱孵化24h，再用cck8方法在酶联检测仪在450nm波长测得吸光度(a)值，分别计算抑制细胞生长达50%时各化合物浓度，以IC50(半抑制浓度)表示；结果如表1所示。
表1 化合物对细胞生长的抑制作用(IC50)
Figure SMS_10
由表1可知，本发明提供的结构如式I所示的具有抗微生物活性的咔唑衍生物，即化合物3-8对HSV-1、HSV-II、S.A.29213、S.A.25923、MRSA-N315、MRSA- NCTC10442、P.aeruginosa ATCC9027细胞的增殖活性具有优异的抑制作用。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (3)

1.具有抗微生物活性的咔唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述咔唑衍生物的结构式选自如下任意一种：
Figure QLYQS_1
、
Figure QLYQS_2
、
Figure QLYQS_3
、
Figure QLYQS_4
、
Figure QLYQS_5
、
Figure QLYQS_6
。
2.一种根据权利要求1所述的具有抗微生物活性的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式为：
Figure QLYQS_7
其中，式3所示的通式化合物选自权利要求1中的化合物3和化合物5；
式4所示的通式化合物选自权利要求1中的化合物4和化合物6；
式7所示的通式化合物选自权利要求1中的化合物7；
式8所示的通式化合物选自权利要求1中的化合物8；
R1至R7与权利要求1中的化合物3至化合物8的取代基团相一致；
Y1和Y2选自氢。
3.一种如权利要求1所述的咔唑衍生物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的制备方法制备的咔唑衍生物在制备抗微生物药物中的应用。
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