CN103145666A - 4-取代α-吡喃酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-取代α-吡喃酮衍生物及其制备方法与应用。4-取代α-吡喃酮衍生物，通式如（I）所示：其中，R为OH，CH3O，CH3CH2O，CH3(CH2)3O,Cl,CH3(CH2)2NH,CH3(CH2)3NH,Ar或
Description
技术领域
本发明涉及一种4-取代α-吡喃酮衍生物及其制备方法与应用，属于农用杀菌剂技术领域。
背景技术
α-吡喃酮是一类由绿色木霉、哈茨木霉、康宁木霉等真菌产生的具有椰子香味的物质，可用作抗生素、抗真菌素、细胞毒素、神经毒素、植物毒素等。其中6-戊基-2H-吡喃-2-酮(6PP)对Sclerotium rolfsii Saccardo,Rhizoctonia bataticola,Macrophominaphaseolina，Botrytis cinerea等植物致病菌具有良好的抑制作用。陈凯等采用菌丝速率法测定了5,6-二氢-6-戊基-吡喃-2-酮在20μg/ml浓度下对11种植物病原真菌的抑制作用，均表现了较好的防治效果（陈凯,李纪顺,杨合同,等.0.2%α-吡喃酮WP对植物病原真菌的防治效果[J].农药,2006,45(9):632-633.）。Tarun等合成了一系列4-甲基-6-烷基-α-吡喃酮衍生物，发现4-甲基-2-丁基-2-吡喃酮、4-甲基-6-戊基-2-吡喃酮、4-甲基-6-己基-2-吡喃酮对瓜果腐霉菌、立枯丝核菌、德巴利腐霉等病原真菌具有良好的抑制作用，其ED50约为15-50υg/ml（Tarun Kumar Chattapadhyay,Prem Dureja.Antifungal activity of4-methyl-6-alkyl-2H-pyran-2-ones,J.Agric.Food Chem.2006,54:2129-2133.）。
6-戊基-2H-吡喃-2-酮主要是通过使用木霉菌在土壤中实现其合成，但是由于活体菌剂在制剂形式下容易死亡，而且菌体在土壤中的生长繁殖受到各种理化与生态条件的影响，6-戊基-二氢吡喃-2-酮在植物根际等作用位点上不能稳定合成，因而菌剂往往不能稳定地表现对病害的防治活性。L.Serrano-Carreón等报道，通过培养Trichoderma harzianum得到6PP的浓度是有限的，原因是当6PP的浓度达到100mg/l时就会抑制生物量的增长，从而很难再产生6PP。他们利用液－液萃取发酵法培养Trichoderma harzianum，克服了6PP的毒性（即抑制生物量的增长）问题，提高了6PP的产量。他们研究了两种烷烃（正癸烷和正十六烷）和两种二羧基酯（邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯）对6PP产量的影响，研究发现，当使用正十六烷作为溶剂时，6PP的浓度可达到173ppm，这也是他们所做研究中6PP所能达到的最高浓度。
近年来，国内外对由该中间体所形成的衍生物的研究与应用，特别是在制药方面研究的报道已有不少，1984年J.Kang等报道了大量合成α-吡喃酮采用的丙二酸亚异丙酯法：在三乙胺存在下，丙二酸亚异丙酯与双乙烯酮反应得到化合物1-羟基-3-氧代亚丁基丙二酸亚异丙基酯，然后在对甲苯磺酸的催化下，在甲苯中回流，脱丙酮、环合生成3-乙酰基-4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(Kang J.,Kim Y.H.,Park M.et al.,Synthetic communication,1984,14(3):265)。Suzuki等报道，将3-乙酰基-4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮在155℃受热则脱羧生成6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮(Suzuki E.,Sekizaki E.,Inoue S.,Synthesis,1975,10:656)，张晓梅等将丙二酸亚异丙酯与双乙烯酮在三乙胺存在下的反应，改在氯仿中进行，直接得到6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮（张晓梅,花冬梅,王道全,等,6-甲基-4-羟基-2-吡喃酮及其3-羧酸衍生物的简便合成方法[J],农药学学报,1999,1(2):82～84）。目前，国内外所报道具有病原真菌抑菌活性的吡喃酮衍生物类型较少，针对该类活性化合物的研究有着很大的空间。基于6-戊基-2H-吡喃-2-酮已有的植物致病菌抑菌活性，以该化合物为先导化合物，对其进行构效分析，设计吡喃酮系列衍生物，对所得到的衍生物进行植物致病菌抑菌活性实验，通过生物活性筛选得到具有高抑菌活性、低生物毒性的吡喃酮类化合物，建立该类化合物的构效关系，能够为吡喃酮类生物抗生素的研发提供理论基础和高效的n°先导化合物，为安全、高效、经济和使用方便的农药品种的开发奠定基础。
发明内容
为了获得具有高效杀菌活性的化合物，本发明合成了一系列4-取代α-吡喃酮衍生物，该类化合物具有明显的抑菌活性，可用于防治立枯丝核菌、串珠镰刀菌等多种病原菌引起的植物病害。
本发明的目的之一，是提供4-取代α-吡喃酮衍生物：
一种4-取代α-吡喃酮衍生物，通式如（I）所示：
其中，R为OH，CH3O，CH3CH2O，CH3(CH2)3O,Cl,CH3(CH2)2NH,CH3(CH2)3NH,Ar或
本发明的目的之二，是提供上述α-吡喃酮类化合物的制备方法：
上述4-取代α-吡喃酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）取丙二酸与丙酮，在20～25℃、酸催化下条件下，关环反应1.5～2.5h，经纯化，制得6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮（式2）；
（2）将步骤（1）制得的6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与二氯甲烷、氯苯混合，降温至5℃以下，再加入三乙胺和双乙烯酮，升温至室温，经热脱羧反应1.5～2.5h，纯化，制得4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮（式3）；
（3）将步骤（2）制得的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与卤代烷烃与碱混合后，加入乙腈，搅拌溶解后，在35～45℃条件下，反应1.5～2.5h，经纯化，得α-吡喃酮类化合物（式5a-5c）；
或者
将步骤（2）制得的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与三氯氧磷混合，室温条件下反应22～26h，无机酸淬灭后，经萃取、干燥、抽滤后，制得4-氯-6-甲基-2-吡喃酮（式4）；然后，将4-氯-6-甲基-2-吡喃酮与苯代硼酸混合，在钯碳催化下，取代反应22～26h，制得α-吡喃酮类化合物（式5）；或者，将4-氯-6-甲基-2-吡喃酮在有机溶剂存在条件下与烷基胺混合，取代反应2.5～3.5h，经纯化，制得α-吡喃酮类化合物（式6a-6c）。
优选的，所述步骤（1）中，丙二酸与丙酮的摩尔比为1:1.25。
优选的，所述步骤（1）的纯化，为在3～5℃保持12h，结晶抽滤纯化。
优选的，所述步骤（2）中6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与二氯甲烷的摩尔比为1:5；二氯甲烷与氯苯的体积比为7:3；6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与三乙胺的摩尔比为1:1；6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与双乙烯酮的摩尔比为1:1.2。
优选的，所述步骤（2）的纯化，为用3～8℃质量浓度为5%盐酸洗涤，经干燥、过滤后，加热回流2小时，冷却结晶，抽滤干燥。
优选的，所述步骤（3）卤代烷烃选自一溴甲烷、一溴乙烷或一溴丁烷之一；碱选自醇钠、氢氧化钠或三乙胺之一；更优选的，所述碱为三乙胺。
优选的，所述步骤（3）中，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与卤代烷烃的摩尔比为1:1.5，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与碱的摩尔比为1:3，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与乙腈的摩尔比为1:10。
优选的，所述步骤（3）有机酸淬灭中的有机酸选自乙酸、丙酸、正丁酸或正戊酸之一；烷基胺选自正丙胺、正丁胺或1-甲基环己胺之一；有机溶剂选自乙醚、乙醇或二氯甲烷之一。
优选的，所述步骤（3）中，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与三氯氧磷的摩尔比为1:8；4-氯-6-甲基-2-吡喃酮与苯代硼酸的摩尔比为1:1；4-氯-6-甲基-2-吡喃酮与烷基胺的摩尔比为1:2。
优选的，所述步骤（3）中的纯化为柱层析纯化，柱层析的展开剂为正己烷和乙酸乙酯按体积比1:1比例混合的混合溶液。
本发明的目的之三，是提供上述4-取代α-吡喃酮衍生物的应用：
上述4-取代α-吡喃酮衍生物在抑制立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）与串珠镰刀菌（Fusarium moniliforme Sheld）中的应用。
有益效果
1、本发明所述的制备方法，原料易得，反应条件温和，工艺简便，成本低，易于工业化生产，为开发4-取代α-吡喃酮衍生物产品提供了广阔的市场发展空间；
2、本发明制得的4-取代α-吡喃酮衍生物对立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）与串珠镰刀菌（Fusarium moniliforme Sheld）的抑菌率高，具有明显的生物活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
4-取代α-吡喃酮衍生物合成第一步，先导化合物4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮的合成，以丙二酸与丙酮为原料，在酸催化下关环得到2（6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮），再经热脱羧反应得到3（4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮），反应方程式如式(1)所示：
化合物4（4-氯-6-甲基-2-吡喃酮）的合成，由化合物3与三氯氧磷在室温下反应得到，反应方程式如式（2）所示：
化合物5（4-取代苯基-6-甲基-2-吡喃酮）的合成，由化合物4与苯代硼酸在钯碳催化下反应得到，反应方程式如式（3）所示：
化合物5a-5c（4-烷氧基-6-甲基-2-吡喃酮）所示化合物合成方法，由化合物3在碱性条件下与对应的卤代烷烃反应得到，反应方程式如式（4）所示：
其中，5a:R1=CH3;5b:R1=CH3CH2;5c:R1=CH3(CH2)3.
化合物6a-6c（4-取代氨基-6-甲基-2-吡喃酮）所示化合物合成方法，由化合物4与对应的烷基胺在溶剂存在下反应得到，反应方程式如式（5）所示：
其中，6a:R2=CH3(CH2)2；5b:R2=CH3(CH2)3；6c:R2N=
实施例1 6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮（式2）的合成
将52克马来酸粉末悬浮于60毫升乙酸酐中，体系用水冷却，搅拌下加入1.5毫升浓硫酸，对以上溶液中缓慢滴加40毫升丙酮，温度保持在20～25度（需要冷却）。反应2小时后，反应瓶置于冰箱中在3～5℃过夜，抽滤，结晶用冰水充分洗涤3次，干燥得到化合物1粗品35克。采用70毫升丙酮溶解化合物，加入适量水（约140毫升）进行结晶，得6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮纯品25克，mp.95～96℃。结构式如下：
实施例24-羟基-6-甲基-2-吡喃酮（式3）的合成
将按实施例1方法制得的6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮14.4g(0.1mol)及35毫升二氯甲烷和15毫升氯苯置于反应瓶中，在搅拌下冷却至5℃以下，依次加入10.1g(0.1mol)三乙胺和10.1g(0.12mol)双乙烯酮，加完后缓慢升温至室温，继续搅拌2小时。反应液采用3～8℃质量浓度为5%盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤后，脱去大部分二氯甲烷。将剩余的溶液加热回流2小时，有黄色晶体析出。冷却结晶，抽滤并用少量乙醚洗涤结晶，晾干后得4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮10.1g，收率82%，mp.188～189℃。1H NMR(CDCl3)化学位移：2.245(s,3H,CH3),5.484(d,1H,CH),5.885(s,1H,CH),1.557(s,1,H2O,加重水消失)。HR-MS（ESI）m/z 127.0398(M+H+,100%)。结构式如下：
实施例3 4-甲氧基-6-甲基-2-吡喃酮(5a)的合成
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮3（0.8g,0.0063mol）固体，0.55ml的溴甲烷（0.0095mol）溶液和2ml的三乙胺(0.019mol)溶液加入50ml的圆底烧瓶中，加入20ml左右的乙腈溶液，搅拌溶解，在40℃油浴中反应2小时。采用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，直接柱色谱分离得到产品4-甲氧基-6-甲基-2-吡喃酮。流动相配比约E:P=1:5，在紫外灯下为单荧光点，原料有少量残余，在原点位置（基本无荧光）。脱除处理溶剂，产物为固体，产率约50-70%，mp.88-89℃.H-NMR（300MHz，CDCl3）:2.205（s,3H,CH3）,3.790（s,3H,CH3），
5.407(d,1H,CH),5.774(q,1H,CH).
HR-MS(ESI)m/z:141.0553(M+H+,100%)。结构式如下：
实施例4 4-乙氧基-6-甲基-2-吡喃酮(5b)的合成
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮3（0.8g,0.0063mol）固体，0.70ml的溴乙烷（0.0095mol）溶液和2ml的三乙胺(0.019mol)溶液加入50ml的圆底烧瓶中，加入20ml左右的乙腈溶液，搅拌溶解，在40℃油浴中反应2小时。采用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，直接柱色谱分离得到产品4-乙氧基-6-甲基-2-吡喃酮。流动相配比约E:P=1:5，在紫外灯下为单荧光点，原料有少量残余，在原点位置（基本无荧光）。脱除处理溶剂，产物为固体，产率约50-70%，H-NMR（300MHz，CDCl3）:1.385（m,3H,CH3）,2.205（s,3H,CH3）,4.052(m,2H,CH2),5.378(d,1H,CH),5.776(d,1H,CH).结构式如下：
实施例5 4-丁氧基-6-甲基-2-吡喃酮(5c)的合成
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮3（0.8g,0.0063mol）固体，1.00ml的溴丁烷（0.0095mol）溶液和2ml的三乙胺(0.019mol)溶液加入50ml的圆底烧瓶中，加入20ml左右的乙腈溶液，搅拌溶解，在40℃油浴中反应2小时。采用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，直接柱色谱分离得到产品4-丁氧基-6-甲基-2-吡喃酮。流动相配比约E:P=1:5，在紫外灯下为单荧光点，原料有少量残余，在原点位置（基本无荧光）。脱除处理溶剂，产物为固体，产率约50-70%，H-NMR（300MHz，CDCl3）:0.964（m,3H,CH3）,1.437（m,2H,CH2）,1.748（m,2H,CH2）,2.200(s,3H,CH3),3.936(m,2H,CH2),5.377(t,1H,CH),5.771(m,1H,CH).结构式如下：
实施例6 4-氯-6-甲基-2-吡喃酮(式4)的合成
将4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮3（2.5g,0.020mol）加入50ml的圆底烧瓶中，继续加入三氯氧磷15ml，室温搅拌反应24小时，用20%的HCl缓缓淬灭，然后用100ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩，最后柱色谱分离得到产品4-氯-6-甲基-2-吡喃酮。流动相E:P=1:8，产品的荧光点荧光较弱，产率80%，mp.85-86℃。H-NMR(300MHz,CDCl3)化学位移：2.267(s,3H,CH3),6.068(d,1H,CH),6.240(d,1H,CH);HR-MS(ESI)m/z 145.0045(M+H+,100%)。
结构式如下：
实施例7 4-苯基-6-甲基-2-吡喃酮(式5)的合成
将按实施例6方法制得的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮(0.35g,0.0024mol)加入到50ml的圆底烧瓶中，再加入苯代硼酸（0.3g,0.0024mol），碳酸钾（0.5g,0.0036mol）钯碳（0.45g,0.00024mol）加入30ml甲醇中，室温搅拌反应24小时，抽滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱分离得到产品4-苯基-6-甲基-2-吡喃酮。反应的荧光点较多，产物的荧光点靠上的一个主荧光点。收率45%，mp.92-94℃.
H-NMR（300MHz，CDCl3）:2.2328（s,3H,CH3）,6.309(s,1H,CH),6.359(s,1H,CH),7.499(m,5H,Ar-CH).
结构式如下：
实施例8 4-丙胺基-6-甲基-2-吡喃酮(6a)的合成
将按实施例6方法制得的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮（10mmol）,正丙胺(20mmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，继续加入30ml无水乙醇，加热回流3小时，冷却到室温，加入15ml水，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，最后柱色谱分离得到产品4-丙胺基-6-甲基-2-吡喃酮，收率65%。
H-NMR（300MHz，CDCl3）:0.978（t,3H,CH3）,1.628（m,2H,CH2）,2.144(s,3H,CH3),3.079（t,2H,CH2）,4.781(s,1H,CH),4.969(d,1H,CH),5.545(s,1H,NH).
结构式如下：
实施例9 4-丁胺基-6-甲基-2-吡喃酮(6b)的合成
将按实施例6方法制得的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮(10mmol),正丁胺（20mmol）加入到50ml的圆底烧瓶中，继续加入30ml无水乙醇，加热回流3小时，冷却到室温，加入15ml水，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，最后柱色谱分离得到产品4-丁胺基-6-甲基-2-吡喃酮。
H-NMR（300MHz，CDCl3）:0.951（t,3H,CH3）,1.380（m,2H,CH2）,2.92(s,3H,CH3),3.119（m,2H,CH2）,4.495(s,1H,CH),4.970(d,1H,CH),5.592(s,1H,NH).
结构式如下：
实施例10 4-(2-甲基)哌啶基-6-甲基-2-吡喃酮(6c)的合成
将按实施例6方法制得的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮（10mmol），2-甲基哌啶（20mmol）加入到50ml的圆底烧瓶中，继续加入30ml无水乙醇，加热回流3小时。冷却到室温，加入15ml水，用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发浓缩，最后柱色谱分离得到产品4-(2-甲基)哌啶基-6-甲基-2-吡喃酮。
H-NMR（300MHz，CDCl3）:1.200（d,3H,CH3）,1.534（m,1H）,1.702(m,5H),2.204（s,3H,CH3）,2.467(s,1H),3.029(t,1H),3.600(d,1H),4.131(t,1H),5.299(s,1H),5.891(s,1H).
结构式如下：
生物活性测定实施例
供试病原菌：立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）为无孢科、丝核菌属；串珠镰刀菌（Fusarium moniliforme Sheld）丝孢纲，瘤座孢目，瘤座孢科，镰刀菌属；二者均为本领域常用生物活性测定供试病原菌（如中国专利文献CN101503381A和CN101675766A中所记载）；
采用生长速率法，将待测药剂与冷却后的PDA培养基混合均匀倾倒平板，待测药剂浓度分别为：50、100μg/ml，接种供试病原菌，28℃培养3-5D，记录病原菌生长情况，以多菌灵为对照。
4-取代α-吡喃酮衍生物对植物病原真菌的抑菌效果结果见表1，表2。
由表1和表2可看出由实施例6制得的4-氯-6-甲基-2-吡喃酮(式4)在浓度50μg/ml处理时，对立枯丝核菌(R.solani)和串珠镰刀菌(F．moniliforme)的抑菌率分别为73.87%和83.33%，在浓度100μg/ml时，对上述两种病原真菌的抑菌率分别为100%和97.92%。
表1：浓度50μg/ml的吡喃酮衍生物对病原真菌的抑菌效果
浓度100μg/ml的吡喃酮衍生物对病原真菌的抑菌效果
Claims (10)
1.一种4-取代α-吡喃酮衍生物，通式如（I）所示：
其中，R为OH，CH3O，CH3CH2O，CH3(CH2)3O,Cl,CH3(CH2)2NH,CH3(CH2)3NH,Ar或
2.权利要求1所述4-取代α-吡喃酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）取丙二酸与丙酮，在20～25℃、酸催化下条件下，关环反应1.5～2.5h，经纯化，制得6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮；
（2）将步骤（1）制得的6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与二氯甲烷、氯苯混合，降温至5℃以下，再加入三乙胺和双乙烯酮，升温至室温，经热脱羧反应1.5～2.5h，纯化，制得4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮；
（3）将步骤（2）制得的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与卤代烷烃与碱混合后，加入乙腈，搅拌溶解后，在35～45℃条件下，反应1.5～2.5h，经纯化，得4-取代α-吡喃酮衍生物；
或者
将步骤（2）制得的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与三氯氧磷混合，室温条件下反应22～26h，无机酸淬灭后，经萃取、干燥、抽滤后，制得4-氯-6-甲基-2-吡喃酮；然后，将4-氯-6-甲基-2-吡喃酮与苯代硼酸混合，在钯碳催化下，取代反应22～26h，制得α-吡喃酮类化合物；或者，将4-氯-6-甲基-2-吡喃酮在有机溶剂存在条件下与烷基胺混合，取代反应2.5～3.5h，经纯化，制得4-取代α-吡喃酮衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，丙二酸与丙酮的摩尔比为1:1.25；优选的，所述步骤（1）的纯化，为在3～5℃保持12h，结晶抽滤纯化。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与二氯甲烷的摩尔比为1:5；二氯甲烷与氯苯的体积比为7:3；6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与三乙胺的摩尔比为1:1；6,6-二甲基二氢-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮与双乙烯酮的摩尔比为1:1.2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的纯化，为用3～8℃质量浓度为5%盐酸洗涤，经干燥、过滤后，加热回流2小时，冷却结晶，抽滤干燥。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）卤代烷烃选自一溴甲烷、一溴乙烷或一溴丁烷之一；碱选自醇钠、氢氧化钠或三乙胺之一；更优选的，所述碱为三乙胺。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与卤代烷烃的摩尔比为1:1.5，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与碱的摩尔比为1:3，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与乙腈的摩尔比为1:10；优选的，所述步骤（3）有机酸淬灭中的有机酸选自乙酸、丙酸、正丁酸或正戊酸之一；烷基胺选自正丙胺、正丁胺或1-甲基环己胺之一；有机溶剂选自乙醚、乙醇或二氯甲烷之一。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与三氯氧磷的摩尔比为1:8；4-氯-6-甲基-2-吡喃酮与苯代硼酸的摩尔比为1:1；4-氯-6-甲基-2-吡喃酮与烷基胺的摩尔比为1:2。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的纯化为柱层析纯化，柱层析的展开剂为正己烷和乙酸乙酯按体积比1:1比例混合的混合溶液。
10.权利要求1所述4-取代α-吡喃酮衍生物在抑制立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）与串珠镰刀菌（Fusarium moniliforme Sheld）中的应用。
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