CN105924397A - 一种1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,5‑二芳基‑3‑甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用途，其结构通式如下：其中芳香基Ar选自2‑菲基、3‑菲基或取代苯环，所述的取代苯环为卤素取代苯基或甲基苯基；所述的R1为‑O(Ra)，其中Ra为具有1～3个碳原子的烷基。本发明制备的该类化合物具有合成路线短、收率高、工艺简单的优势，且能够有效防治农业真菌病害，对小麦全蚀病菌显示出较强的杀菌效果。
Description
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一种1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物、制备方法及用途。
技术背景
作为农业大国，农药是防治农业病害不可缺少的工具。传统化学农药在使用过程中存在农药残留严重、危害人畜健康、污染环境等不良现象，随着有害生物抗性的逐渐增强，药量增大，农药残留、环境污染现象越来越严重。因此，开发高效、低毒、环境友好的绿色农药已成为农药发展的必然趋势。
吡唑类衍生物是一种具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，吡唑结构已遍及医药、农药、兽药等各种领域用的化学品中。而其中的吡唑甲酰类化合物，由于其含有吡唑基和羰基两种高活性的基团结构，具有高效广谱的生物活性，比如很好的杀虫、杀菌和除草活性。吡唑甲酰类化合物由于其高效、低毒以及吡唑环上取代基的多方位变换使其在新农药的研发中具有越来越重要的作用。但是，作为具有优秀生物活性的合成片段，吡唑-3-甲酰类化合物在农业上还没有得到广泛的应用。只有为数不多的几篇报道提到含有该片段的化合物具有一定的杀菌(J.Agri.Food.Chem.,2007,55,10331)和除草活性(专利CA2025932，DE102004054666)。
本发明通过优化吡唑-3-甲酸酯骨架中1位和5位上的两个芳基上的取代基，同时优化和甲酰基相连的烷氧基，设计并合成了一种结构新颖的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，该类化合物具有较好的杀菌活性，具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种新型农药1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，该化合物对于农业真菌病害具有较好的防治作用，采用不同的取代基得到的化合物，能够各自针对不同的真菌病害发挥较好的杀菌作用，针对性强且对农作物没有影响；
本发明还提供了1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，该方法合成路线短、工艺简单，收率高。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，如通式Ⅰ所示：
所述的芳香基Ar选自2-菲基，3-菲基或者取代苯环，所述的取代苯环为卤素取代苯基或甲基苯基；所述的R1为-O(Ra)，其中Ra为具有1～3个碳原子的烷基。
所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，所述的Ar选自2-菲基、4’-氟苯基或4’-甲基苯基，所述的R1选自-OEt或-OMe，含有如下结构式：
所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，所述的Ar为4’-氟苯基，所述的R1为OMe。
所述1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)向无水甲醇中分批加入金属钠，搅拌、溶解，然后加入草酸二乙酯与对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲，混合后在室温下搅拌反应2～3小时，反应结束，将反应液酸化至中性，过滤抽干，得到中间产物a；
该步骤加入反应物的用量，无水甲醇：金属钠：草酸二乙酯：对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲的用量比为800～1200ml：0.15～0.25mol：0.15～0.25mol：0.1mol；
(2)取步骤(1)反应得到的中间产物a与4-氰基苯肼混合，然后将混合物加入到无水乙醇中反应回流5±0.5小时，反应停止冷却至室温，将生成物倒入于冰水混合物中，析出固体，将固体重结晶，即得到1,5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物；
该步骤所用反应物的用量，中间产物a：4-氰基苯肼：无水乙醇的用量比为0.1mol：0.1～0.15mol：480～520ml；
(3)将步骤(2)得到的1,5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物溶于无水乙醇或无水丙醇中，然后加入乙醇钠或丙醇钠进行混合，在室温下搅拌反应3.5～4.5小时，停止反应；将反应生成物倒入水中有固体析出，过滤即得到1,5-二芳基-3-甲酸乙酯吡唑类化合物或者1,5-二芳基-3-甲酸丙酯吡唑类化合物；
该步骤所用反应物的用量，1,5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物：无水乙醇或无水丙醇：乙醇钠或丙醇钠的用量比为0.08～0.12mol：800～1200ml：0.007～0.01mol。
所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，步骤(1)所述的无水甲醇：金属钠：草酸二乙酯：对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲的用量比为1000ml：0.2mol：0.2mol：0.1mol。
所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，步骤(1)所述反应液酸化，所用的酸化液为2mol/L的盐酸；步骤(2)所述的将固体重结晶，结晶所用的溶剂为无水乙醇。
所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，步骤(2)所述的中间产物a：4-氰基苯肼：无水乙醇的用量比为0.1mol：0.12mol：500ml。
所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，所述的对位取代芳基苯乙酮类有机物为4-氟苯乙酮或对甲基苯乙酮。
上述1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物在防治农业真菌病害中的应用。
上述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的应用，所述的农业真菌病害为小麦赤霉病、小麦全蚀病、西瓜枯萎病或棉花黄萎病。
上述化合物中，化合物(1)对于小麦全蚀病的防治效果最好，化学结构式如下：
该类化合物的一般合成路线如下：
反应条件：a为Na，MeOH；
b为NCC6H4NHNH2，HCl，EtOH，reflux；
c为Ra-OH，Ra-ONa
本发明化合物可以制备杀菌剂，对小麦全蚀病、小麦赤霉病、西瓜枯萎病、棉花黄萎病等多种病菌引起的病害具有较好的防治效果。
与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果
(1)本发明提供一种结构新颖的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，该类新化合物具有广谱高效的杀菌活性。本发明的产物对小麦全蚀病、小麦赤霉病、西瓜枯萎病和棉花黄萎病都具有较好的防治作用，特别对小麦全蚀病具有很好的抑制效果；
(2)该发明提供的化合物与防治小麦全蚀病的专用药剂硅噻菌胺相比，具有合成路线短，收率高，工艺简单的优势，且最终产品的杀菌效果明显优于硅噻菌胺。
附图说明
图1为化合物1a的HNMR图谱；
图2为化合物(1)的HNMR图谱；
图3为化合物2a的HNMR图谱；
图4为化合物(2)的HNMR图谱；
图5为化合物3a的HNMR图谱；
图6为化合物(3)的HNMR图谱。
具体实施例
本发明制备的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物对农业真菌病害具有较好的防治作用，下面通过实施例进行更加详细的说明，但是本发明的保护范围并不限于以下实施例。
实施例1：化合物(1)的合成
(1)化合物1a的合成过程：
向装有100ml无水甲醇的烧瓶中分批次加入金属钠(0.46g,0.02mol)，搅拌，待金属钠溶解后分别加入草酸二乙酯(2.92g,0.02mol)和4’-氟苯乙酮(1.38g,0.01mol)混合，混合物室温下搅拌反应2～3小时。反应完成后酸化至中性，有大量固体析出，过滤抽干后即可得到产物1a，不需要进一步纯化，即可用于下一步反应用于制备化合物(1)。所得化合物1a的纯度为90％，产率为90％。对化合物1a进行检测结果如下：
1HNMRδ:8.05(q,2H,J1＝8.4Hz,J2＝5.2Hz,Ar-H)；7.19(t,2H,J＝
8.4Hz,Ar-H)；7.04(s,1H,CH)；3.94(s,3H)；ESI-MS:m/z 247.1[M+Na]+，如图1所示。
(2)化合物(1)的合成过程：
化合物1a(2.38g,0.01mol)和4’-氰基苯肼(0.012mol)的混合物在乙醇中(50mL)反应回流5个小时，反应停止然后冷却至室温，将反应生成物直接倒入冰水混合物中，析出固体，然后经无水乙醇重结晶得到化合物(1)，其产率为80％，纯度大于95％。对化合物(1)进行检测，结果如下：1HNMRδ:7.71(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.47(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.26(q,2H,J1＝8.4Hz,J2＝5.2Hz,Ar-H)；7.19(t,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.04(s,1H,pyrazole-H)；3.94(s,3H)；ESI-MS:m/z 344.1[M+Na]+.如图2所示。
实施例2：化合物(2)的合成
(1)化合物2a的合成过程
化合物2a的合成过程与化合物1a的合成过程相同，不同之处在于所用原料为无水甲醇100ml，金属钠0.02mol，草酸二乙酯0.02mol，对甲基苯乙酮0.01mol。所得化合物2a的纯度为90％，产率为95％。对化合物2a进行检测结果如下：
1HNMRδ:7.91(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.31(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.06(s,1H,CH)；3.94(s,3H,-OCH3)；2.37(s,3H,-CH3)；ESI-MS:m/z 243.1[M+Na]+.如图3所示。
(2)化合物(2)的合成过程
化合物(2)的合成过程与化合物(1)的合成过程相同，不同之处在于，采用的原料反应物为化合物2a与4’-氰基苯肼，其产率为85％,纯度为95％。对化合物(2)进行检测结果如下：
1HNMRδ:7.64(s,2H,J＝8.4Hz，Ar-H)；7.47(s,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.17(s,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.09(s,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.01(s,H,CH)；3.97(s,3H,-OCH3)；2.37(s,3H,-CH3)；ESI-MS:m/z 340.2[M+Na]+。如图4所示。
实施例3：化合物(3)的合成
(1)化合物3a的合成过程
化合物3a的合成过程与化合物1a的合成过程相同，不同之处在于所用原料为无水甲醇100ml，金属钠0.02mol，草酸二乙酯0.02mol，2-乙酰基菲0.01mol。所得化合物3a的纯度是90％，产率为85％。对化合物3a进行检测结果如下：1HNMRδ:9.3(s,1H)；8.80(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H)；8.13-7.65(m,7H,Ar-H)；7.30(s,1H,pyrazole-H)；3.99(s,3H,-OCH3)；ESI-MS:m/z 329.1[M+Na]+.如图5所示。
(2)化合物(3)的合成过程
化合物(3)的合成过程与化合物(1)的合成过程相同，不同之处在于，采用的原料反应物为化合物3a与4’-氰基苯肼，所得化合物(3)的产率为80％,纯度为95％。对化合物(3)进行检测结果如下：
1HNMRδ:8.66(s,1H)；8.48(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H)；7.99-7.29(m,13H,Ar-H)；7.21(s,1H,pyrazole-H)；4.05(s,3H,-OCH3)；ESI-MS:m/z 426.2[M+Na]+。如图6所示。
实施例4：化合物(4)的合成
(1)化合物(4)的合成过程
取实施例2得到的化合物(2)0.1mol溶于100ml无水乙醇中，然后加入0.01mol的乙醇钠混合，在室温下搅拌反应4小时，停止反应；将反应生成物倒入水中有固体析出，过滤即得到化合物(4)。所得化合物(4)的产率为90％，纯度为95％，对化合物(4)进行检测结果如下：
1HNMRδ:7.80(s,2H,J＝8.4Hz，Ar-H)；7.67(s,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.64(s,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；7.35(s,H,CH)；7.29(s,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)；4.30(dd,2H,J＝15Hz,CH2)；2.34(s,3H,CH3)；1.29(t,3H,J＝6.9Hz,CH3)；ESI-MS:m/z 331[M+H]+。
实施例5：化合物(1)～(4)生物活性测定
所得化合物室内对小麦全蚀病病菌的抑制作用测定：采用琼脂平板培养法进行测定。
用二甲基亚砜(DMSO)将本发明所制备的化合物(1)、(2)、(3)、(4)分别稀释成浓度为10000、1000、100、10、1、0.1μg/ml的母液。
取7个培养皿，编号为1、2、3、4、5、6、7，分别加入10ml琼脂培养基(PDA)，然后取0.1ml浓度为10000μg/ml、0.5ml浓度为1000μg/ml、0.1ml浓度为1000μg/ml、0.1ml浓度为100μg/ml、0.1ml浓度为10μg/ml、0.1ml浓度为1μg/ml的化合物(1)的母液依次加入1～6号培养皿中，平行震荡，使母液与培养基混合均匀，得到本发明化合物(1)浓度分别为100、50、10、1、0.1、0.01μg/ml的培养基平板；在7号培养皿中加入不含有本发明化合物(1)的二甲亚砜(DMSO)作为对照。
取已经活化的小麦全蚀病病原菌菌饼，分别放入上述培养皿中已经制备好的培养基平板的中央，每个培养皿中放入1个菌饼，在25℃恒温培养箱中倒置培养，培养5天后，采用十字交叉法测量菌落的直径，计算菌落的平均增长直径和菌丝生长抑制率。其中，
菌落增长直径＝菌落直径-菌饼直径；
菌丝生长抑制率＝(对照菌落增长直径-药剂处理菌落增长直径)/对照菌落增长直径×100％；
针对上述7个含有不同浓度的化合物(1)分别进行3次重复测定，得出化合物(1)对小麦全蚀病菌的平均生长抑制率。
然后对化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)进行与化合物(1)同样的实验测定，得到化合物(2)、化合物(3)及化合物(4)对病菌的平均生长抑制率。化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)对病菌的平均生长抑制率结果如表1所示。
表1 本发明所得化合物对小麦全蚀病菌生长抑制率的测定结果
由上述结果可知，化合物(1)，(2)，(3)，(4)浓度为100/μg/ml时，对小麦全蚀病菌的抑制率均能达到100％；浓度为10μg/ml时，化合物(1)、化合物(3)的抑制率仍能够达到95％以上，化合物(2)、化合物(4)的抑制率有所下降；浓度为1μg/ml时，化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)的抑制率大幅度下降，化合物(1)仍有较高的抑制率。因此，在本实验中，化合物(1)的杀菌效果相对较好。
由表1可以看出，以硅噻菌胺进行实验时，硅噻菌胺浓度为100、50μg/ml时，其对小麦全是病菌的抑制率效果比较好；浓度为10抑制率有所下降，浓度为1μg/ml时硅噻菌胺对小麦全蚀病菌的抑制率明显下降。即在浓度为1μg/ml时，硅噻菌胺的抑制率明显低于化合物(1)对于小麦全蚀病菌的抑制率，且本发明的制备化合物的合成路线短、收率高、工艺简单，制备的化合物对病菌的抑制效率高、对环境无污染。
Claims (10)
1.一种1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，如通式Ⅰ所示：
所述的芳香基Ar选自2-菲基，3-菲基或者取代苯环，所述的取代苯环为卤素取代苯基或甲基苯基；所述的R1为-O(Ra)，其中Ra为具有1～3个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，其特征在于，所述的Ar选自2-菲基、4’-氟苯基或4’-甲基苯基，所述的R1选自-OEt或-OMe。
3.根据权利要求1或2所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物，其特征在于，所述的Ar为4’-氟苯基，所述的R1为OMe。
4.一种权利要求1所述1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向无水甲醇中分批加入金属钠，搅拌、溶解，然后加入草酸二乙酯与对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲，混合后在室温下搅拌反应2～3小时，反应结束，将反应液酸化至中性，过滤抽干，得到中间产物a；
该步骤加入反应物的用量，无水甲醇：金属钠：草酸二乙酯：对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲的用量比为800～1200ml：0.15～0.25mol：0.15～0.25mol：0.1mol；
(2)取步骤(1)反应得到的中间产物a与4-氰基苯肼混合，然后将混合物加入到无水乙醇中回流5±0.5小时，反应停止冷却至室温，将生成物倒入冰水混合物中，析出固体，将固体重结晶，即得到1,5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物；
该步骤所用反应物的用量，中间产物a：4-氰基苯肼：无水乙醇的用量比为0.1mol：0.1～0.15mol：480～520ml；
(3)将步骤(2)得到的1,5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物溶于无水乙醇或无水丙醇中，然后加入乙醇钠或丙醇钠进行混合，在室温下搅拌反应3.5～4.5小时，停止反应；将反应生成物倒入水中有固体析出，过滤即得到1,5-二芳基-3-甲酸乙酯吡唑类化合物或者1,5-二芳基-3-甲酸丙酯吡唑类化合物；
该步骤所用反应物的用量，1,5-二芳基-3-甲酸甲酯吡唑类化合物：无水乙醇或无水丙醇：乙醇钠或丙醇钠的用量比为0.08～0.12mol：800～1200ml：0.007～0.01mol。
5.根据权利要求4所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的无水甲醇：金属钠：草酸二乙酯：对位取代芳基苯乙酮类有机物或2-乙酰基菲的用量比为1000ml：0.2mol：0.2mol：0.1mol。
6.根据权利要求4所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应液酸化，所用的酸化液为2mol/L的盐酸；步骤(2)所述的将固体重结晶，结晶所用的溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求4所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的中间产物a：4-氰基苯肼：无水乙醇的用量比为0.1mol：0.12mol：500ml。
8.根据权利要求4所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的对位取代芳基苯乙酮类有机物均为4-氟苯乙酮或对甲基苯乙酮。
9.权利要求1所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物在防治农业真菌病害中的应用。
10.根据权利要求9所述的1,5-二芳基-3-甲酸酯吡唑类化合物的应用，其特征在于：所述的农业真菌病害为小麦赤霉病、小麦全蚀病、西瓜枯萎病或棉花黄萎病。
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