CN109721519B - 一种芳基取代缩氨基硫脲化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳基取代缩氨基硫脲化合物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式I所示。它的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将式II所示化合物和式III所示化合物混合，进行缩合反应，得到式I所示化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳基取代缩氨基硫脲化合物及其制备方法与应用，属于病原菌控制技术领域。
背景技术
农药的广泛使用，减少了农产品由病虫草害造成的损失，为保障农产品的质量与安全，减轻农民的劳动强度，做出了卓越的贡献。然而，农药的大范围使用，不可避免地产生了抗药性及生态环境污染等一系列问题。因此，亟待开发高效、广谱、环境友好的新型绿色农药来替代现有农药品种。缩氨基硫脲类化合物是一种重要的有机合成药物中间体，其本身具有广泛的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、杀虫、除草等生理活性。
专利CN103694155A公开了如下式1、式2所示化合物通式及具体化合物作为杀菌剂防治植物病害，对水稻纹枯病菌、番茄灰霉病菌及油菜菌核病菌均有很好的防治效果，优于对照药剂多氧霉素。
专利DD286286A5公开了如下式3、式4所示化合物结构具有抗植物病毒活性。
文献European Journal of Medicinal Chemistry 100(2015)162-175报道了如下式5、式6所示化合物结构通式具有杀埃及伊蚊卵活性。
文献European Journal of Medicinal Chemistry 146(2018)423-43报道了如下式7、式8所示化合物结构具有抗锥虫感染活性。
文献European Journal of Medicinal Chemistry 44(2009)1773-1778报道了如下式9所示化合物具有酪氨酸酶抑制活性。
但是，具有上述活性的缩氨基硫脲类化合物的种类较少，因此，开发一种效果好的缩氨基硫脲类化合物很有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种芳基取代缩氨基硫脲化合物及其制备方法与应用，本发明化合物结构新颖，制备方法简单；其且具有广谱的杀菌活性。
本发明提供的一种芳基取代缩氨基硫脲化合物，该化合物的结构通式如式I所示：
式I中，A选自氧或硫；
X可选自氧、氮、硫或碳；
R1、R5为相同或不同，均选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C1-C12烷基氨基、卤代C1-C12烷基氨基、二(C1-C12烷基)氨基、卤代二(C1-C12烷基氨基)、C1-C12烷硫基、卤代C1-C12烷硫基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、卤代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、卤代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺酰基、卤代C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、卤代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、卤代C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷基氨基羰基氧基、卤代C1-C12烷基氨基羰基氧基、C1-C12烷基磺酰基氧基或卤代C1-C12烷基磺酰基氧基；
m、n为0至4的整数；
R2选自氢、氰基、卤素、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；
R3选自氢、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；
R4选自氢、羟基、甲酰基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、卤代C1-C12烷硫基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、卤代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、卤代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺酰基、卤代C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、卤代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基或卤代C1-C12烷氧基羰基。
上述的化合物中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘；
R1、R5均选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤代二(C1-C6烷基氨基)、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基氧基、卤代C1-C6烷基氨基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基和卤代C1-C6烷基磺酰基氧基中的一种或多种；
R2选自氢、氰基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4选自氢、羟基、甲酰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或卤代C1-C6烷氧基羰基。
本发明还提供了上述的芳基取代缩氨基硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将式II所示化合物和式III所示化合物混合，进行缩合反应，得到式I所示化合物；
式II中R1～R5、m、n、X和式III中A分别与式I中的R1～R5、m、n、X和A相同。
上述的制备方法中，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比可为1:1～5，具体可为1:1、1:1～3或1:1～4；
所述有机溶剂为醇。
上述的制备方法中，所述缩合反应温度可为0～90℃，反应时间可为0.5～24小时，具体可为12小时、0.5～12小时、12～24小时或5～20小时；
所述缩合反应中加入催化剂；所述催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸、硝酸、硼酸或三氟化硼乙醚，优选冰醋酸。
上述的制备方法中，所述醇选自甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种。
本发明还提供了一种芳基取代缩氨基硫脲化合物的盐，该盐为所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物与酸反应制得；
所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸草酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苹果酸和柠檬酸中的至少一种。
上述芳基取代缩氨基硫脲化合物的盐的制备方法，包括如下步骤：摩尔比为1:1～10的所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物与酸，在反应温度0℃～100℃，反应0.5～24小时即得到所述芳基取代缩氨基硫脲化合物的盐。
本发明所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物或所述的盐应用于制备防治对农业生产造成危害的植物病原菌的药物或防治对农业生产造成危害的植物病原菌中。
上述的应用中，所述植物病原菌为苹果腐烂病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦白粉病菌、小麦全蚀病菌和油菜菌核病菌中的至少一种。
本发明进一步提供了一种杀菌剂，该杀菌剂的活性成分为所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物或所述芳基取代缩氨基硫脲化合物的盐；
所述杀菌剂的活性成分浓度为0.1μg/mL～100μg/mL。当所述杀菌剂的活性成分为所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物时，配置所述杀菌剂的溶剂为本领域常见的溶剂，优选二甲基亚砜，所述杀菌剂对多种病原菌抑制率在90％以上。
本发明具有以下优点：
本发明苯基取代肉桂醛缩氨基硫脲化合物结构新颖，制备方法操作简单、原料易得、不产生有害副产物；其且具有广谱的杀菌活性，尤其对苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、油菜菌核病菌具有明显的抑制效果，能作为杀菌剂用于上述植物病害的防治。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、芳基取代缩氨基硫脲化合物I-07的制备
称取醛(0.33g，1.19mmol)溶于10mL无水乙醇，将氨基硫脲(0.11g，1.19mmol)加入到醛中，并加入2滴冰醋酸作催化剂，室温(25℃)搅拌至原料反应完全(反应12小时)。过滤纯化，乙醇洗涤，收集固体，烘干后得0.37克白色固体。收率90.4％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.19(s,1H),7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.33–7.20(m,4H),6.80(d,J＝9.8Hz,1H)。
按照与上述制备化合物I-07相同的方法，仅将式I中的R1和R5替换成按照如表1中所示的相应的取代基，即可得产物I-01～I-11，I-15～I-20。
实施例2、芳基取代缩氨基硫脲化合物I-14的制备
将醛(0.94g，2mmol)溶于10mL无水乙醇加入50mL三口瓶中，将氨基硫脲(0.19g，2mmol)加入到反应液中，滴加3滴冰醋酸，室温(25℃)搅拌12小时。过滤，烘干后的白色固体0.95克，收率88％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.19–7.11(m,2H),7.09–7.01(m,2H),6.94–6.86(m,2H),6.85–6.77(m,2H),6.59(d,J＝9.8Hz,1H),0.94(d,18H),0.20(d,12H).
实施例3、化合物I-12的制备
中间体1的制备：
将TBS醛(1.11g，2.36mmol)溶于10mL四氢呋喃，冰盐浴中搅拌。将四丁基氟化铵(5mL，5mmol，1M)在冰盐浴条件下逐滴加入到反应液中。随着四丁基氟化铵的加入，反应液开始变黑，后颜色变为棕黄色。在冰浴中反应2小时，后处理加入7mL水，再加入10mL 10％碳酸氢钠水溶液，后分液漏斗萃取，三氯甲烷(3×40mL)，收有机相。减压脱溶后过柱纯化，洗脱剂乙酸乙酯，得0.52克黄色液体，收率100％。
目标化合物I-12的制备：
将中间体1(0.52g，2.36mmol)溶于5mL乙醇加入到25mL三口瓶中，加入氨基硫脲(0.22g，2.36mmol)，滴加2滴冰醋酸，立即有固体产生，继续室温搅拌，反应12小时。过滤，收液体，旋干溶剂后得黄色液体，放置一段时间后得黄色固体0.6克，收率88％。1H NMR(300MHz,DMSO):11.13(s,1H),9.70(d,J＝13.4Hz,2H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝9.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.17–7.05(m,2H),7.04–6.93(m,2H),6.88–6.70(m,4H),6.51(d,J＝9.8Hz,1H).
实施例4、化合物I-13的制备
中间体2的制备：
将中间体1(0.26g，1,18mmol)，三乙胺(0.354g，3.54mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.09g，0.774mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴搅拌。将乙酸酐(0.36g，3.54mmol)溶于10mL二氯甲烷，于常压滴液漏斗中逐滴加入到反应体系中，溶于逐渐由红色变为无色。滴加完毕后继续冰水浴中搅拌。原料反应完全后加入30mL水，50mL乙酸乙酯萃取，收有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗有机相，无水硫酸镁干燥。减压洗脱溶剂，直接投入下一步。
目标化合物I-13的制备：
将中间体9(0.36g，1.18mmol)溶于5mL无水乙醇，称取氨基硫脲(0.107g，1.18mmol)加入到反应液中，滴加2滴冰醋酸，室温搅拌反应12小时。后处理，过柱纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝2:1，得黄色固体0.26克，收率59％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),8.13(s,1H),7.76(d,J＝9.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.31–7.20(m,6H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝9.8Hz,1H),2.27(d,J＝12.2Hz,6H).
本发明部分式I化合物的外观、熔点及收率列于表1中，1H NMR谱数据列于表2中。
表1式I部分化合物的熔点、外观和收率
表2式I部分化合物核磁氢谱数据
实施例5、芳基取代缩氨基硫脲化合物对植物病原菌的抑制活性
用本发明部分化合物(如表3所示)对植物多种真菌进行了离体抑菌活性测试。供试菌种为苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌和小麦全蚀病菌。本发明对农药领域多种病原真菌表现出很好的活性，可以作为杀菌剂用于上述植物病原菌的防治。
将本发明化合物溶于二甲基亚砜，配制成10000μg/ml的药液备用。取1ml备用药液与199ml PDA培养基混匀，制备成浓度为50μg/ml的含毒培养基。将其倒入直径为90cm的培养皿中，每皿大约15ml，待其固化后，接入活化好的病原真菌菌饼，置于25℃培养箱中培养，二甲基亚砜为溶剂对照，无菌水为空白对照，每个样品重复3次，以上操作为严格的无菌操作，待空白对照菌落充分生长后，以十字交叉法量取个处理的菌落直径，取其平均值。按照以下公式计算菌丝生长抑制率：
本发明部分化合物对水稻纹枯病菌、小麦全蚀病菌和苹果腐烂病菌离体杀菌活性数据见表3，对油菜菌核病菌抑制中浓度测试结果见表4。
表3式I部分化合物的离体杀菌活性数据(50μg/mL)
从表3可以看出，本发明提供的部分式Ⅰ化合物对所测试的3种植物病原菌均具有一定的抑制活性。在50μg/mL浓度下，多个化合物对小麦全蚀病菌和苹果腐烂病菌的抑制率超过80％。化合物I-01、I-02、I-07、I-10、I-11、I-15、I-16、I-18、I-19和I-20对小麦全蚀病菌抑制率为100％；化合物I-10、I-15、I-16、I-17、I-19和I-20对苹果腐烂病菌的抑制率为100％。
表4式I部分化合物对油菜菌核病菌的抑制浓度(μg/mL)
从表4可以看出，离体水平多数化合物对油菜菌核病菌表现出明显的抑制效果。其中化合物I-03、I-09、I-10、I-18对油菜菌核病菌的抑制中浓度在0.1μg/mL以下。尤其化合物I-09、I-10、I-18抑制中浓度优于商品化对照药剂啶酰菌胺(EC50＝0.09μg/mL)，而啶酰菌胺是目前市场上防治油菜菌核病菌的特效药剂。
通过上述实验证明本发明化合物对对苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、油菜菌核病菌具有明显的抑制效果。
Claims (11)
1.一种芳基取代缩氨基硫脲化合物，其特征在于，该化合物的结构通式如式I所示：
式I中，A选自硫；
X为CH；
R1、R5为相同或不同，均选自氢、卤素、羟基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C1-C12烷氧基羰基；
m、n为0至4的整数；
R2选自氢；
R3选自氢；
R4选自氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述卤素选自氟、氯、溴或碘；
R1、R5均选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基。
3.权利要求1或2所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将式II所示化合物和式III所示化合物混合，进行缩合反应，即得到式I所示化合物；
式II、式III中，R1～R5、m、n、X和A分别与式I中的R1～R5、m、n、X和A相同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:1～5；
所述有机溶剂为醇。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应温度为0～90℃，反应时间为0.5～24小时；
所述缩合反应中加入催化剂；所述催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸、硝酸、硼酸或三氟化硼乙醚。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂为冰醋酸。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种。
8.一种芳基取代缩氨基硫脲化合物的盐，其特征在于：该盐为权利要求1或2所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物与酸反应制得；
所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苹果酸和柠檬酸中的至少一种。
9.权利要求1或2所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物或权利要求8所述的盐在制备防治对农业生产造成危害的植物病原菌的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述植物病原菌为苹果腐烂病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、小麦白粉病菌、小麦全蚀病菌和油菜菌核病菌中的至少一种。
11.一种杀菌剂，其特征在于：该杀菌剂的活性成分为权利要求1或2所述的芳基取代缩氨基硫脲化合物或权利要求8所述的盐；
所述杀菌剂的活性成分浓度为0.1μg/mL～100μg/mL。
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