CN114716451B - 一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用。该Frutinone类化合物具有以下结构：其中，X1、X2、X3和X4分别独立的选自C、CH或N；虚键‑‑‑为化学键或不存在；Z分别独立的选自O、NH或N；R和R’分别独立的为H、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基；Y为烷基、烷基氨基、烯基、炔基、酯基、的酰胺基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、醛基、酮基、苯基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、噻吩基；n为0～10；且该Frutinone类化合物为除Frutinone A、Frutinone B和Frutinone C以外的结构；本发明的Frutinone类化合物具有良好的抗真菌活性，能够用于防治真菌引起的农作物病虫害。

Description

一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，特别涉及一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
灌木远志酮(Frutinones)属于色酮类天然产物，是1989年Paolo等人首次从灌丛远志属植物金露梅中分离发现的，其后又陆续从P.gazensis、P.teretifolia和P.fruticosa等灌木植物中被分离。目前为止已有三种天然产物FrutinoneA、Frutinone B和Frutinone C被分离和报道。研究表明，FrutinoneA具有抗黄瓜黑星病菌和白色念珠菌、抗氧化、抑制细胞色素P4501A2(CYP1A2)等生物活性，是一个潜在的杀菌剂药物分子和先导化合物；但Frutinone B和Frutinone C没有突出的抗菌活性。
目前为止，关于Frutinone类化合物的结构改造和农业应用方面的研究还很少，进一步寻找具有良好抗真菌菌活性的Frutinone类化合物是该项技术发展面临的重要问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有良好的抗真菌活性，可应用于防治农作物上的真菌病害。
本发明的第一方面提供一种Frutinone类化合物，该Frutinone类化合物具有通式(Ⅰ)所示结构：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立的选自C、CH或N；虚键---为化学键或不存在；Z分别独立的选自O、NH或N；R和R’分别独立的为H、卤素、硝基、氰基、C1-10的烷基、C2-10的烯基、C1-10烷基氨基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、取代或未取代的含氮五元杂环基、取代或未取代的含氮六元杂环基；Y为C1-10的烷基、C1-10的烷基氨基、C2-10的烯基、C3-10的炔基、C2-10的酯基、C1-10的酰胺基、C1-10的烷氧基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、氰基、硝基、醛基、酮基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的吡唑基、取代或非取代的噻唑基、取代或非取代的噻吩基；n为0～10的任一数值；且该Frutinone类化合物为除Frutinone A、Frutinone B和Frutinone C以外的结构。
本发明的第二方面提供一种Frutinone类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S11、将式(1)所示化合物与式(2)所示化合物反应，得到式(3)所示化合物；
S12、将式(3)所示化合物进行水解反应，得到式(4)所示化合物；
S13、将式(4)所示化合物进行氧化反应，得到式(5)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S21、将式(6)所示化合物与式(7)所示化合物反应，得到式(8)所示化合物；
S22、将式(8)所示化合物进行水解反应，得到式(9)所示化合物；
S23、将式(9)所示化合物进行氧化反应，得到式(10)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S31、将式(11)所示化合物与式(12)所示化合物反应，得到式(13)所示化合物；
S32、将式(13)所示化合物进行水解反应，得到式(14)所示化合物；
S33、将式(14)所示化合物进行还原反应，得到式(15)所示化合物；
S34、将式(15)所示化合物进行缩合反应，得到式(16)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S4、将Frutinone A与甲醛、式(17)所示化合物反应，得到式(18)所示化合物。
具体反应式如下：
其中，W1和W2分别独立地选自H、C1-10的烷基，或者，W1、W2基团形成一个环状结构。
本发明的第三方面提供一种Frutinone类化合物的应用，该Frutinone类化合物应用于防治由真菌引起的农作物病虫害。
本发明的第四方面提供一种杀菌剂组合物，包括本发明第一方面提供的Frutinone类化合物和载体。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明以取代苯甲酸、取代2-氯苯甲酸、草酰氯、Cs2CO3、氢氧化锂和过硫酸钾等为主要原料合成Frutinone类化合物，原料价廉、易得，避免了现有方法中所涉及的昂贵的原材料或贵金属催化剂；且该合成方法操作简单，反应条件温和，对环境友好、溶剂易回收套用。通过设计的合成方法可以实现在Frutinone环上引入不同的取代基和杂环，并且本发明也可以实现Frutinone骨架改造，如将苯环替换为喹啉环、嘧啶环和吡啶环等，而这些化合物通过一些简单反应可以进一步转换为酰胺和曼希尼碱等新化合物，丰富了Frutinone类化合物结构，可能使其具有更优良的生物活性；本发明提供的Frutinone类化合物具有良好的抗真菌活性，能够用于防治真菌引起的农作物病虫害。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的第一方面提供一种Frutinone类化合物，该Frutinone类化合物具有通式(Ⅰ)所示结构：
其中，X1、X2、X3和X4分别独立的选自C、CH或N；虚键---为化学键或不存在；Z分别独立的选自O、NH或N；R和R’分别独立的为H、卤素、硝基、氰基、C1-10的烷基、C2-10的烯基、C1-10烷基氨基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、取代或未取代的含氮五元杂环基、取代或未取代的含氮六元杂环基；Y为C1-10的烷基、C1-10的烷基氨基、C2-10的烯基、C3-10的炔基、C2-10的酯基、C1-10的酰胺基、C1-10的烷氧基、卤代C1-10烷基、卤代C1-10烷氧基、氰基、硝基、醛基、酮基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的吡唑基、取代或非取代的噻唑基、取代或非取代的噻吩基；n为0～10的任一数值；且该Frutinone类化合物为除Frutinone A、Frutinone B和Frutinone C以外的结构。
优选情况下：通式(Ⅰ)中Z为O，X1、X2、X3和X4均为C，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自H、卤素、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、C1-5的烷基胺基、C1-3烷基取代或非取代的吡咯基、C1-3烷基取代或非取代的吡咯烷基、C1-3烷基取代或非取代的哌嗪基、C1-3烷基取代或非取代的吗啉基、C2-6的烯基；所述结构如下：
或，通式(Ⅰ)中Z为N，X1、X2、X3和X4均为C，R和R’均为氢：n＝0-3，Y选自C1-10的烷基、C1-10的烷基氨基、C2-5的酯基、C1-5的酰胺基、C1-5的烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、硝基、氰基、取代或非取代的苯基(A)、取代或非取代的吡啶基(B)、取代或非取代的噁唑基(C)；所述结构如下：
所述的A、B、C的结构如下：
其中，R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自H、卤素、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、硝基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氰基、苯基、苯氧基。
进一步地，通式(Ⅰ-1)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、叔丁基、硝基、三氟甲基、氰基、二甲胺基、三甲胺基、1-甲基吡咯烷、1-甲基-1H-吡咯、1-甲基哌嗪基、4-甲基吗啉基、2-甲基-2-丁烯基。
进一步地，通式(Ⅰ-2)中，n＝0-3，Y选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基、乙酰胺基、N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基、N-丙基乙酰氨基、甲氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、取代或非取代的苯基(A)、取代或非取代的吡啶基(B)、取代或非取代的噁唑基(C)；
其中，H、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯氧基。
可以用下列表1(Z＝O)和表2(Z＝N)中列出的化合物来说明本发明的Frutinone类化合物，但不限定本发明。
表2化合物表
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本发明的第二方面提供一种Frutinone类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S11、将式(1)所示化合物与式(2)所示化合物反应，得到式(3)所示化合物；
S12、将式(3)所示化合物进行水解反应，得到式(4)所示化合物；
S13、将式(4)所示化合物进行氧化反应，得到式(5)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S21、将式(6)所示化合物与式(7)所示化合物反应，得到式(8)所示化合物；
S22、将式(8)所示化合物进行水解反应，得到式(9)所示化合物；
S23、将式(9)所示化合物进行氧化反应，得到式(10)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S31、将式(11)所示化合物与式(12)所示化合物反应，得到式(13)所示化合物；
S32、将式(13)所示化合物进行水解反应，得到式(14)所示化合物；
S33、将式(14)所示化合物进行还原反应，得到式(15)所示化合物；
S34、将式(15)所示化合物进行缩合反应，得到式(16)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S4、将Frutinone A与甲醛、式(17)所示化合物反应，得到式(18)所示化合物。
具体反应式如下：
其中，W1和W2分别独立地选自H、C1-10的烷基，或者，W1、W2基团形成一个环状结构。
优选地，本发明的步骤S11、S21或S31为：将t-BuONa、Cs2CO3和第一溶剂混合均匀，在0～5℃下向混合液中加入式(1)所示化合物、式(6)所示化合物或式(11)所示化合物中的一种和第一溶剂形成的混合物，混合均匀后，再加入式(2)所示化合物、式(7)所示化合物或式(12)所示化合物中的一种和第一溶剂形成的混合物，在0℃下搅拌均匀，将混合液在80～130℃下反应6～24h，反应产物经过分离纯化后，得到式(3)所示化合物、式(8)所示化合物或式(13)所示化合物。
进一步地，式(1)所示化合物、式(6)所示化合物或式(11)所示化合物中的一种与式(2)所示化合物、式(7)所示化合物、或式(12)所示化合物中的一种、t-BuONa、Cs2CO3的摩尔比为1：1.2～1.3：0.9～1.1：0.9～1.1。
进一步地，第一溶剂为DMAc(二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的至少一种。
进一步地，分离纯化的步骤为：将反应产物的温度降至室温后，加入盐酸，调节pH为7左右，反应液加水萃取，将分离的水层用甲苯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得到式(3)所示化合物、式(8)所示化合物或式(13)所示化合物。
优选地，本发明的步骤S12、S22或S32为：将式(3)所示化合物、式(8)所示化合物或式(13)所示化合物中的一种加入甲醇溶解，随后加入水，搅拌均匀加入氢氧化锂，室温下继续搅拌3～6h，反应产物经过分离纯化后，得到式(4)所示化合物、式(9)所示化合物或式(14)所示化合物。
进一步地，式(3)所示化合物、式(8)所示化合物、式(9)所示化合物中的一种与氢氧化锂的摩尔比为1：(1～10)。
进一步地，甲醇与水的体积比为1:1。
进一步地，分离纯化的步骤为：反应结束后60～80℃下减压蒸馏脱甲醇，加入水，过滤，水层加盐酸调pH至2-3，抽滤，得到式(4)所示化合物、式(9)所示化合物或式(14)所示化合物。
优选地，本发明的步骤S13、S23为：将式(4)所示化合物或式(9)所示化合物中的一种、第二溶剂和过硫酸钾混合后，在50～80℃下反应10～24h，反应产物经分离纯化后，得到式(5)所示化合物或式(10)所示化合物。
进一步地，式(4)所示化合物或式(9)所示化合物与过硫酸钾的摩尔比为1：3～5。
进一步地，第二溶剂为乙腈与水混合溶剂，且乙腈和水的体积比为1：1～2。
进一步地，分离纯化的步骤为：反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼水洗2-3次，旋干，二氯甲烷溶解，加水萃取，合并有机层，过滤，旋干，然后经层析柱纯化后，得到式(5)所示化合物或式(10)所示化合物。
优选地，本发明的步骤S33为：将盐酸、铁粉混合均匀后回流10～20min，将式(14)所示化合物和第三有机溶剂的混合物加入反应体系，回流3～6h，反应产物经分离纯化后，得到式(15)所示化合物。
进一步地，式(14)所示化合物与盐酸、铁粉的摩尔比为1：(3～5)：(3～5)。
进一步地，第三有机溶剂为乙醇。
进一步地，分离纯化的步骤为：反应结束后，过滤，减压蒸馏脱溶剂，加入乙酸乙酯，抽滤，固体溶于乙酸乙酯，滴加三乙胺至不再产生固体，搅拌，抽滤，滤液用饱和食盐水萃取，乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，除水干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得到式(15)所示化合物。
优选地，本发明的步骤S34为：将式(15)所示化合物溶于第四溶剂，搅拌10～20min，加入三乙胺，随后缓慢滴加N,N-二环己基碳二亚胺和第四溶剂的混合物，室温搅拌5～6h，反应产物经分离纯化后，得到式(16)所示化合物。
进一步地，式(15)所示化合物与三乙胺、N,N-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(1.5～2)：(1～1.5)。
进一步地，第四有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，分离纯化的步骤为：反应结束后，过滤，加水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得粗品，二氯甲烷/乙醇重结晶得到式(16)所示化合物。
优选地，上述步骤S4为：将Frutinone A溶于第五有机溶剂中，加入37％甲醛水溶液，加热至60～80℃，反应20～40min后，加入式(17)所示化合物，反应1～5h，反应产物经分离纯化后，得到式(18)所示化合物。
进一步地，Frutinone A与甲醛、式(17)所示化合物的摩尔比为1：(2～3)：(1～1.2)。
进一步地，第五有机溶剂为乙醇。
进一步地，分离纯化的步骤为：反应结束后，过滤，二氯甲烷溶解，加水萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经无水乙醇重结晶或经层析柱分离得式(18)所示化合物。
优选地，上述Frutinone类化合物的制备方法，还包括以下步骤：
S25、将式(16)所示化合物与(19)所示化合物进行反应，得到式(20)所示化合物。具体反应式为：
优选地，步骤S25为：将式(16)所示化合物和第六有机溶剂混合，冰水浴冷却至0～5℃，滴加式(19)所示化合物和第六有机溶剂的混合物，滴加完毕后，保温0～5℃反应1～2h，反应产物经过分离纯化后，得到式(20)所示化合物。
进一步地，式(16)所示化合物与式(19)所示化合物的摩尔比为1：(1～1.5)。
进一步地，第六有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，分离纯化的步骤为：反应结束后，旋干，加入二氯甲烷溶解，用盐酸水溶液充分洗涤有机层，分出有机层，再用氢氧化钠水溶液洗涤有机层，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液脱溶剂得式(20)所示化合物。
本发明的第三方面提供一种Frutinone类化合物的应用，该Frutinone类化合物应用于防治由真菌引起的农作物病虫害。
优选地，上述Frutinone类化合物应用于防治由子囊菌和半知菌真菌引起的农作物病病害。例如，可以用于防治草立枯病、水稻恶苗病、高粱炭疽病、小麦茎基腐病、棉花黄萎病。
本发明的第四方面提供一种杀菌组合物，包括本发明第一方面提供的Frutinone类化合物和载体。
本发明杀菌组合物中的载体系满足下述条件的物质：它与活性成分配制后便于施用于待处理的位点，例如可以是植物、种子或土壤；或者有利于贮存、运输或操作。载体可以是固体或液体，包括通常为气体但已压缩成液体的物质，通常在配制杀虫、杀菌组合物中所用的载体均可使用。
合适的固体载体包括：天然或合成的粘土和硅酸盐，例如硅藻土、滑石、硅镁土、高岭土、蒙脱石和云母；碳酸钙；硫酸钙；合成的氧化硅、硅酸钙和硅酸铝；元素如碳或硫；天然的或合成的树脂如苯并呋喃树脂；聚氯乙烯和苯乙烯聚合物或共聚物；固体多氯苯酚；沥青；蜡如蜂蜡或石蜡。
合适的液体载体包括：水；醇如乙醇或异丙醇；酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或环己酮；醚；芳烃如苯、甲苯、二甲苯或溶剂油；石油馏分如煤油或矿物油；生物材油；通常，这些液体的混合物也是合适的。
杀虫杀菌组合物通常加工成浓缩物的形式并以此用于运输，在施用之前由使用者将其稀释。少量表面活性剂的存在有助于稀释过程。这样，本发明的组合物中至少有一种载体优选是表面活性剂。例如组合物可含有至少两种载体，其中至少一种是表面活性剂。
下面以部分Frutinone类化合物为例，阐述本发明的Frutinone类化合物的合成方法。
实施例1：FrutinoneA的合成。
(1)于100ml单口瓶中加入苯甲酸(10mmol)、5滴DMF和50ml二氯甲烷，室温下缓慢加入草酰氯(12mmol)，加热回流反应3h。反应结束后，70℃下水泵减压蒸馏脱溶剂，即为苯甲酰氯(1a)，密闭保存，立即用于下步反应。
(2)于250ml双口瓶中加入t-BuONa(16.6mmol)和甲苯(50ml)，在0℃下，缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(8.3mmol)和甲苯(5mL)配成的溶液，搅拌15min后，0℃下，将苯甲酰氯(10mmol)和甲苯(10mL)配成的溶液滴加到上述混合物中。加完后，将所得混合物在0℃至室温下搅拌0.5-3h。反应结束后，加入1.5倍盐酸(12mol/L)，调节pH为7左右，反应液加水萃取，将分离的水层用甲苯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得到中间体1b。
(3)于100ml单口瓶中加入2-氯苯甲酸(10mmol)、50ml二氯甲烷和5滴DMF，室温下缓慢加草酰氯(12mmol)，加热回流反应3h。反应结束后，70℃下减压蒸馏脱溶剂得2-氯-苯甲酰氯(1c)，密闭保存，立即用于下步反应。
(4)于100ml双口瓶中加入t-BuONa(8.3mmol)、Cs2CO3(8.3mmol)和DMAC(10mL)，在0℃下，缓慢滴加苯甲酰乙酸乙酯(8.3mmol)和DMAC(2.5mL)配成的溶液，搅拌15min后，0℃下，将2-氯-苯甲酰氯(10mmol)和DMAC(5mL)配成的溶液滴加到上述混合物中。加完后，将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后加热至110℃，保温反应16h。反应结束后，降温至室温，加入1.5倍盐酸(12mol/L)，调节pH为7左右，反应液加水萃取，将分离的水层用甲苯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得到中间体1d(粗品混合物)。
(5)室温下在50ml单口瓶中，加入中间体1d，加入15ml甲醇溶解，搅拌均匀，加入15ml水，搅拌均匀加入氢氧化锂(83mmol),室温下搅拌4h，反应结束后60℃下减压蒸馏脱甲醇，加入25ml水，过滤，水层加盐酸调pH至2-3，抽滤，得白色固体，中间体1e。
(6)于50ml单口瓶中加入中间体1e(5mmol)和10ml乙腈与水的混合溶剂(体积比为1﹕1)，加入过硫酸钾(20mmol)，搅拌，将混合液升温至70℃，保温反应15h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼水洗2-3次，旋干，二氯甲烷溶解，加水萃取，合并有机层，过滤，旋干，然后经层析柱纯化后，得到目标产物Frutinone A。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(m,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(m,J＝18.4,8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(m,J＝12.0,8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ172.96(1C),164.93(1C),156.28(1C),154.36(1C),154.23(1C),135.62(1C),134.87(1C),126.84(1C),126.62(1C),124.87(1C),124.44(1C),124.22(1C),117.86(1C),117.37(1C),113.19(1C),105.02(1C).HR-MS(ESI+)m/z Calcd for C16H8O4(M+H)+265.0495,found 265.0494.
实施例2～实施例5参照实施例1的合成步骤，区别仅在于，化合物b和c不同，具体合成路线如下。
实施例2：11-甲基6A,12A-二氢6H,7H-色烯并[4,3-b]苯并吡喃-6,7-二酮(2f)的合成。
目标产物2f的测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),8.18(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.8,7.2,1.6Hz,1H),7.65–7.58(m,1H),7.46(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),2.68(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ173.32(1C),164.52(1C),156.36(1C),154.28(1C),152.79(1C),135.94(1C),135.51(1C),127.39(1C),126.16(1C),124.85(1C),124.55(1C),124.47(1C),123.98(1C),117.48(1C),113.51(1C),104.83(1C),15.51(1C).HR-MS(ESI+)m/z Calcdfor C17H10O4(M+H)+279.0652,found 279.0651.
实施例3：3-氟-11-甲基-6H，7H-铬烯[4,3-b]铬烯-6，7-二酮(3f)的合成。
目标产物3f的测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(m,J＝8.8,6.0Hz,2H),7.62(m,J＝7.6,2.0,0.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.8,8.0,2.4Hz,1H),7.13(m,J＝8.8,2.4Hz,1H),2.67(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.14(1C),164.07(1C),156.01(1C),152.75(1C),136.08(1C),132.91(1C),127.32(1C),126.29(1C),124.58(1C),115.83(1C),115.61(1C),113.63(1C),113.39(1C),110.13(1C),105.13(1C),104.88(1C),15.54(1C).
实施例4：3-甲氧基-6H，7H-铬烯[4,3-b]铬烯-6，7-二酮(4f)的合成
目标产物4f的测试结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.2,7.2,1.1Hz,1H),7.00(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ173.07(1C),165.94(1C),165.24(1C),156.57(1C),154.40(1C),134.55(1C),126.93(1C),126.39(1C),125.49(1C),124.44(1C),117.65(1C),113.89(1C),106.13(1C),103.05(1C),100.64(1C),77.06(1C),76.86(1C),56.11(1C).HR-MS(ESI+)m/z Calcd for C17H10O5(M+H)+295.0601,found 295.0600.
实施例5：8-氯6H，7H-色烯并[4,3-b]苯并吡喃-6，7-二酮(5f)的合成
目标产物5f的测试结果为：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.18(m,J＝8.4,1.8,0.6Hz,1H),7.78(m,J＝8.4,7.2,1.2Hz,1H),7.66(m,J＝8.4,8.0Hz,1H),7.57(m,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.48(m,J＝8.0,7.3,1.2Hz,1H),7.43(m,J＝8.4,1.2,0.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ171.58(1C),163.85(1C),155.92(1C),155.89(1C),154.39(1C),135.71(1C),134.91(1C),133.79(1C),129.83(1C),124.85(1C),124.03(1C),121.57(1C),117.48(1C),116.91(1C),112.75(1C),105.68(1C).HR-MS(ESI+)m/z Calcd for C16H7ClO4(M+H)+299.0106,found 299.0105.
实施例6：6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(6i)的合成
(1)于100ml双口瓶中加入t-BuONa(8.3mmol)、Cs2CO3(8.3mmol)和DMAC(10mL)，在0℃下，缓慢滴加2-氯苯甲酰乙酸乙酯(8.3mmol)和DMAC(2.5mL)配成的溶液，搅拌15min后，0℃下，将2-硝基苯甲酰氯(10mmol)和DMAC(5mL)配成的溶液滴加到上述混合物中。加完后，将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后加热至110℃，保温反应16h。降温至室温，加入1.5倍盐酸(12mol/L)，调节pH为7左右，加水萃取，将分离的水层用甲苯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得到中间体6d(粗品混合物)。
(2)室温下在50ml单口瓶中，加入中间体6d，加入15ml甲醇溶解，搅拌均匀，加入15ml水，搅拌均匀加入氢氧化锂(83mmol),搅拌4h。反应结束后，60℃下减压蒸馏脱甲醇，加入25ml水，抽滤，水层加盐酸调pH至2-3，抽滤，得白色固体，中间体6e。
(3)室温下于100ml双口瓶中，加入40ml HCl(0.1mol/L)，铁粉(50mmol)，机械搅拌，回流10min，将中间体6e(10mmol)溶于20ml乙醇中滴加入反应体系，回流4h。反应结束后，过滤，减压蒸馏脱溶剂，加入20ml乙酸乙酯，抽滤，固体溶于20ml乙酸乙酯，滴加三乙胺至不再产生固体，搅拌10min，抽滤，滤液用饱和食盐水萃取，乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，除水干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得黄色固体，中间体6h。
(4)室温下于100ml单口瓶中，加入6h(5mmol)，溶于二氯甲烷，室温下搅拌10min，加入三乙胺(10mmol)，将N,N-二环己基碳二亚胺(6mmol)溶于二氯甲烷，缓慢滴加至反应体系，室温搅拌5-6h。过滤，加水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏脱溶剂，得粗品，二氯甲烷/乙醇重结晶得产品6i。
实施例7～实施例8参照实施例6的合成步骤，区别仅在于，化合物b和c不同，具体合成路线如下。
实施例7：11-甲基-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(7i)的合成
实施例8：11-甲基-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(i)的合成
2-氯-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(8i)的合成
实施例9：5-异丁酰基-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(9j)的合成
(1)于100ml单口瓶中加入异丁酸(10mmol)、5滴DMF和50ml二氯甲烷，室温下缓慢加入草酰氯(12mmol)，加热回流反应3h。反应结束后，35℃下旋干，再加入少量二氯甲烷溶解，再旋干，尽量将过量的草酰氯带走干净，然后加入一定量的二氯甲烷溶解，用于下步使用。
(2)于100mL三口瓶中加入9i(8.3mmol)，二氯甲烷30ml，冰水浴冷却至0～5℃，滴加1)步中制备好的异丁酰氯(10mmol)和二氯甲烷(5ml)配成的溶液，滴加完毕后，保温0～5℃反应1h，反应结束后，旋干，加入50ml二氯甲烷溶解，用5％的盐酸水溶液充分洗涤有机层，分出有机层，再用5％的氢氧化钠水溶液洗涤有机层，分出有机层，无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，滤液脱溶剂得产物9j
实施例10～13参照实施例9的合成步骤，区别仅在于，化合物b和c不同，具体合成路线如下。
实施例10：5–(4-甲基苯基)-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(10j)的合成
实施例11：5-异烟酰基-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(11j)的合成
实施例12：5–(异恶唑-4-羰基)-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(12j)的合成
实施例13：5-(3-苯丙酰基)-6H-色烯并[3,2-c]喹啉-6，7(5H)-二酮(13j)的合成
实施例14：11-((二甲氨基)甲基)-6H，7H-铬烯[4,3-b]苯并吡喃-6，7-二酮(14k)的合成
将Frutinone A(10mmol)溶于乙醇中，加入37％甲醛水溶液(20mmol)，加热至65℃，反应30min后，加入二甲胺(11mmol)，反应1～5h，过滤，二氯甲烷溶解，加水萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经无水乙醇重结晶或经层析柱分离得产物1k。
实施例15～16参照实施例14的合成步骤，区别仅在于，化合物b和c不同，具体合成路线如下。
实施例15：11-(Pyrrolidin-1-Ylmethyl)-6H，7H-色烯并[4,3-b]苯并吡喃-6，7-二酮(15k)的合成
实施例16：11-(吗啉亚甲基)-6H，7H-色烯并[4,3-b]苯并吡喃-6，7-二酮(16k)的合成
实施例17：2，4–二(3-甲基丁烯-2–丁烯基)-6H，7H-色烯[4,3-b]苯并吡喃-6，7-二酮(17f)的合成
2-氯苯甲酰乙酸乙酯的合成如实施例1所示。
(1)在三颈烧瓶中加入苯甲酸(10mmol)，碳酸钾(11.5mmol)，40ml丙酮及少量的相转移催化剂四丁基溴化铵，逐滴加入异戊烯基溴(20mmol)，回流反应8h，反应结束后，过滤，旋干，加水溶解，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经柱层析分离得3,5-二异戊烯基苯甲酸。
(2)于100ml单口瓶中加入3,5-二异戊烯基苯甲酸(10mmol)、50ml二氯甲烷和5滴DMF，室温下缓慢加草酰氯(12mmol)，加热回流反应3h。反应结束后，70℃下减压蒸馏脱溶剂得3,5-二异戊烯基苯甲酰氯，密闭保存，立即用于下步反应。
(3)于100ml双口瓶中加入t-BuONa(8.3mmol)、Cs2CO3(8.3mmol)和DMAC(10mL)，在0℃下，缓慢滴加2-氯苯甲酰乙酸乙酯(8.3mmol)和DMAC(2.5mL)配成的溶液，搅拌15min后，0℃下，将3,5-二异戊烯基苯甲酰氯(10mmol)和DMAC(5mL)配成的溶液滴加到上述混合物中。加完后，将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后加热至110℃，保温反应16h。降温至室温，加入1.5倍盐酸(12mol/L)，调节pH为7左右，加水萃取，将分离的水层用甲苯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，得到中间体17d(粗品混合物)。
(4)室温下在50ml单口瓶中，加入中间体17d，加入15ml甲醇溶解，搅拌均匀，加入15ml水，搅拌均匀加入氢氧化锂(83mmol),搅拌4h。反应结束后，60℃下减压脱甲醇，加入25ml水，抽滤，水层加盐酸调pH至2-3，抽滤，得白色固体，中间体17e。
(5)于50ml单口瓶中加入中间体17e(5mmol)和10ml乙腈与水的混合溶剂(体积比为1﹕1)，加入过硫酸钾(20mmol)，搅拌，将混合液升温至70℃，保温反应15h。反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼水洗2～3次，旋干，二氯甲烷溶解，加水萃取，合并有机层，过滤，旋干，然后经层析柱纯化后，得到目标产物17f。
实施例18～20参照实施例1的合成步骤，区别仅在于，化合物b和c不同，具体合成路线如下。
实施例18：6H，7H-色烯并[3',4':5,6]吡喃并[2,3-b]吡啶-6，7-二酮(18f)的合成
实施例19：9-氟-6H，7H-色烯并[3',4':5,6]吡喃并[2,3-b]吡啶-6，7-二酮(19f)的合成
实施例20：8，10-二甲基-6H，7H-色烯并[3',4':5,6]吡喃并[2,3-b]吡啶-6，7-二酮(20f)的合成
其他化合物参照上述方法合成。
试验组
用本发明合成的化合物对多种真菌病害进行了杀菌活性测试。实验方法如下：化合物用丙酮或二氯甲烷或DMSO溶解制备成2000μM的母液。在无菌操作条件下，把配制好的2000μM母液用培养基稀释成200μM的含毒培养基平板，实验设不含药剂处理的空白对照，各重复3次。
按照中华人民共和国农业行业标准(NY/T 1156.2-2006)，采用菌丝生长速率法进行测定。将培养好的各种病原菌，在无菌操作条件下用直径5mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面向下，盖上皿盖，置于25℃培养箱中培养。
根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，采用下面公式计算菌落增长直径，取其平均值。
菌落增长直径＝菌落直径-菌饼直径
测定结果用下列方法计算，以空白对照菌落增长直径和药剂处理的菌落增长直径计算各药剂处理对各种病原菌的菌丝增长抑制率(参见下面公式)。
菌丝生长抑制率(％)＝[(对照菌落增长直径-药剂处理菌落增长直径)/空白对照菌落增长直径]×100
部分化合物测试结果如表3所示(其中化合物编号对应表1-2中的编号)。
表3：部分化合物的杀菌活性测试结果
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通过表3可以看出，本发明制备的Frutinone类化合物对防治草立枯病、水稻恶苗病、高粱炭疽病、小麦茎基腐病、棉花黄萎病具有良好的效果。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种Frutinone类化合物，其特征在于，所述Frutinone类化合物具有通式(Ⅰ)所示结构：
其中，
Z分别独立的选自O或N；n为0-3的任一数值；并且，
所述通式(Ⅰ)中Z为O时，X1、X2、X3和X4均为C，通式(Ⅰ)具有式(Ⅰ-1)所示结构，且R1、R2、R3、R4、R6、R8均为H，R5、R7分别选自C2-10的烯基；
所述通式(Ⅰ)中Z为N时，X1、X2、X3和X4均为C，R和R’均为氢，通式(Ⅰ)具有式(Ⅰ-2)所示结构：Y选自C1-10的烷基、卤代C1-10烷基、取代或非取代的苯基(A)、取代或非取代的吡啶基(B)；
所述的A、B的结构如下：
其中，虚键---为化学键；R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自H、卤素、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、硝基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、氰基。
2.根据权利要求1所述Frutinone类化合物，其特征在于，所述通式(Ⅰ-2)中，n＝0-3，Y选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、三氟甲基、三氯甲基、取代或非取代的苯基(A)、取代或非取代的吡啶基(B)；
其中，R9、R10、R11、R12、R13分别独立地选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基。
3.一种如权利要求1所述Frutinone类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S11、将式(1)所示化合物与式(2)所示化合物反应，得到式(3)所示化合物；
S12、将式(3)所示化合物进行水解反应，得到式(4)所示化合物；
S13、将式(4)所示化合物进行氧化反应，得到式(5)所示化合物；
具体反应式如下：
或，
S21、将式(6)所示化合物与式(7)所示化合物反应，得到式(8)所示化合物；
S22、将式(8)所示化合物进行水解反应，得到式(9)所示化合物；
S23、将式(9)所示化合物进行氧化反应，得到式(10)所示化合物；
具体反应式如下：
其中，所述X1、X2、X3、X4、R和R’均如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述Frutinone类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S31、将式(11)所示化合物与式(12)所示化合物反应，得到式(13)所示化合物；
S32、将式(13)所示化合物进行水解反应，得到式(14)所示化合物；
S33、将式(14)所示化合物进行还原反应，得到式(15)所示化合物；
S34、将式(15)所示化合物进行缩合反应，得到式(16)所示化合物；
S35、将式(16)所示化合物与(19)所示化合物进行反应，得到式(20)所示化合物；具体反应式为：
其中，所述X1、X2、X3、X4、Y、R和R’均如权利要求1所述。
5.一种如权利要求1所述Frutinone类化合物的应用，其特征在于，所述Frutinone类化合物应用于防治由真菌引起的农作物病虫害。
6.根据权利要求5所述Frutinone类化合物的应用，其特征在于，所述Frutinone类化合物应用于防治草立枯病、水稻恶苗病、高粱炭疽病、小麦茎基腐病、棉花黄萎病。
7.一种杀菌剂组合物，其特征在于，包括权利要求1所述Frutinone类化合物和载体。
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