CN104447614B - 4‑羟基‑3‑苯甲酰基‑1‑烷基‑2，1‑苯并噻嗪‑2，2‑二氧化物衍生物及应用 - Google Patents

4‑羟基‑3‑苯甲酰基‑1‑烷基‑2，1‑苯并噻嗪‑2，2‑二氧化物衍生物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4‑羟基‑3‑苯甲酰基‑1‑烷基‑2，1‑苯并噻嗪‑2，2‑二氧化物衍生物及应用。该类化合物的结构通式为(I)，R1、R2如权利要求所定义。以2‑氨基苯甲酸甲酯为原料，通过磺酰胺化，烷基化，关环，缩合和Fries重排反应，合成得到了4‑羟基‑3‑苯甲酰基‑1‑烷基‑2，1‑苯并噻嗪‑2，2‑二氧化物类化合物，对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯等农作物真菌具有显著抑菌效果。本发明还涉及1‑甲基‑4‑羟基‑3‑苯甲酰基‑2，1‑苯并噻嗪‑2，2‑二氧化物衍生物在杀菌方面应用。测试结果显示这类化合物具有良好的广谱杀菌活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的杀菌剂。

Description

4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍 生物及应用
技术领域
本发明涉及一种4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物及其用途，尤其在农业上杀菌方面的用途。
技术背景
4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物属于磺酰胺类化合物。众所周知，磺胺类化合物在医药和农药上具有广泛的应用，如：杀菌、除草、杀虫、抗癌、抗糖尿病等。近年来对磺酰胺类化合物的研究比较多，先后开发出了磺菌胺、甲磺菌胺等高效低毒的杀菌剂；大量具有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物被报道，其中一些化合物已进入临床试验阶段；还有大量报道具有抗糖尿病活性的磺酰胺类化合物的文献。就4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍生物在农用杀菌方面的用途未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍生物及其在农用杀菌方面的用途。以2-氨基苯甲酸甲酯为原料，通过磺酰胺化，烷基化，关环，缩合和Fries重排反应，合成得到了4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物类化合物，并且测试该类化合物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯等十四种农作物真菌具有十分显著的抑菌效果，其结果显示该类化合物具有广谱杀菌活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的杀菌剂。
本发明提供的4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍生物的结构通式为(I)：
其中：R1代表：C1～C5的烷基；
R2代表：H，2-NO2，3-NO2，4-NO2，2-F，3-F，4-F，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2-Br，3-Br，4-Br，2-OMe，3-OMe，4-OMe，2-F-4-F，2-Cl-4-Cl，2-Br-4-Br，2-Cl-3-Cl，2-Cl-5-Cl，3-Cl-4-Cl，3-Cl-5-Cl，2-Cl-4-F，2-Cl-4-Br，2-F-4-Cl，2-Br-4-F，2-Br-4-Cl，2-Cl-4-NO2，2-NO2-4-SO2Me，2-NO2-4-CF3，2-NO2-4-F，2-OMe-3-OMe，2-OMe-4-OMe，3，4-OCH2O-，4-CF3，4-CN，4-OCF3，4-SO2Me，3，4-Ph-。
本发明提供的4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍生物合成方法包括的步骤：
以2-氨基苯甲酸甲酯为原料，通过与甲基磺酰氯和吡啶反应12小时得到磺酰胺化的化合物，再与碳酸铯和碘甲烷反应4小时，得到烷基化的化合物，烷基化的化合物在钠氢作用下得到关环产物。最后，再与酰氯进行缩合反应得到中间体化合物，然后将中间化合物与氰化钾，三乙胺和18-冠-6进行Fries重排反应，合成得到了4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物类化合物。
本发明还提供了4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍生物及其可以接受的盐在农业上用作杀菌剂。
本发明进一步提供了上述化合物及其在农业上可以接受的盐还可以作为有效成分与其他成分混合作为农药组合物，用做杀菌剂。
本发明提供的4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物衍生物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯等十四种农作物真菌具有十分显著的抑菌效果，其结果显示该类化合物具有广谱杀菌活性，是一类结构新颖、应用前景广阔的杀菌剂。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明，所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将15.1g的2-氨基苯甲酸甲酯溶于200mL二氯甲烷中，分别加入17.1g甲基磺酰氯和12g的吡啶。反应体系室温搅拌12h，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入300mL冰水中，分离出二氯甲烷层。有机层用200mL水洗，200mL 1mol/L HCl溶液洗涤和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。旋蒸旋干溶剂后，将残余物经过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5∶1)得到20.4g白色固体2。收率89.1％。熔点89～90℃。
将20.4g的化合物2溶于200mL DMF中，加入31.9g的碳酸铯和13.9g的碘甲烷。反应体系室温搅拌4h，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入300mL冰水中，用300mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，用200mL水洗和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。旋蒸旋干溶剂后，将残余物经过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝9∶1)得到19.6g白色固体3。收率90.7％。熔点55～56℃。
将19.6g的化合物3溶于200mL的DMF中，冰浴冷却至0。℃，加入6.5g的(60％)NaH，控温0℃搅拌2h。TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入300mL冰水中，有白色固体析出。过滤，收集固体，干燥后得到15.1g白色固体4，收率88.6％。熔点118～119℃。
将2.11g的化合物4溶于20mL的DMF中，冰浴冷却至0℃，加入0.6g的(60％)NaH，控温0℃搅拌5min。然后加入2.8g的苯甲酰氯，反应体系室温搅拌4h，TLC跟踪反应，反应结束后，将反应体系加入30mL冰水中，用30mL乙酸乙酯萃取水相2次，合并有机相，用20mL水洗和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。旋蒸旋干溶剂后的3.7g淡黄色固体5，不经分离提纯直接用于下步反应。
将上步制得的3.7g固体5溶入40mL二氯甲烷中，分别加入1.8g的三乙胺，0.38g的氰化钾和0.31g的18-冠-6(C12H24O6，1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷)。反应体系室温搅拌48h之后，加入硫酸亚铁(2.0g)的1mol/L HCl溶液(40mL)，搅拌10min。分液，有机相用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，用无水硫酸镁干燥。硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷和1％冰乙酸，v/v)，得到1.51g目标化合物I-1，淡黄色固体，收率48.0％。熔点208～210℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.2，3.3Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.53(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，3.39(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ193.18，177.38，142.08，137.18，135.63，132.46，128.18，123.97，120.27，117.88，32.12；HRMS(ESI，m/z)calcd for[C16H13NO4S+H]+315.0565，found 315.0562.
化合物I-2～I-20按照与I-1相似的方法合成，相关数据列于表1中。表1：
化合物 外形 收率 熔点/℃
I-2 Me 黄色固体 50.6％ 226～228
I-3 Me 黄色固体 46.9％ 223～226
I-4 Me 黄色固体 54.2％ 162-164
I-5 Me 2-F 淡黄色固体 46.7％ 190～192
I-6 Me 3-F 黄色固体 41.9％ 159～160
I-7 Me 4-F 黄色固体 54.7％ 138～140
I-8 Me 2-Cl 淡黄色固体 54.2％ 209～211
I-9 Me 3-Cl 黄色固体 47.5％ 157-158
I-10 Me 4-Cl 橘黄色 55.1％ 170～172
I-11 Me 2-Br 黄色固体 51.9％ 208～210
I-12 Me 4-Br 黄色固体 32.6％ 178～180
I-13 Me 3-OMe 淡黄色固体 43.5％ 123～124
I-14 Me 4-OMe 淡黄色固体 45.1％ 135～136
I-15 Me 2-F-4-F 淡黄色固体 50.0％ 203～205
I-16 Me 2-Cl-4-Cl 黄色固体 56.4％ 161～163
I-17 Me 2-Cl-4-F 黄色固体 45.4％ 209～211
I-18 Me 黄色固体 52.3％ 209～211
I-19 Me 淡黄色固体 46.1％ 191～193
I-20 Me 黄色固体 67.3％ 168～170
I-21 Me 黄色固体 59.7％ 200～204
I-22 Me 2-OMe-3-OMe 淡黄色固体 41.2％ 200～203
I-23 Me 2-OMe-4-OMe 黄色固体 46.2％ 199～202
I-24 Me 黄色固体 41.1％ 158～160
I-25 Me 土黄色固体 59.1％ 137～138
I-26 Me 4-CN 黄色固体 41.8％ 200～202
I-27 Me 淡黄色固体 44.0％ 80～82
I-28 Me 黄色固体 49.0％ 195～197
I-29 Me 3.4-Ph- 土黄色固体 27.5％ 168～170
实施例2
通过菌丝生长法评价了化合物(I-1～I-40)在50μg/mL下对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯等十四种真菌的离体抑制活性。计算公式如下：
I＝(D1-D2)/D1×100％
其中I为抑制率，D1为空白对照样菌斑平均直径，D2为待测样菌斑的平均直径。
化合物I-1～I-40对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗七种真菌的杀菌活性列于表2中。表2：
化合物I-1～I-40对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯七种真菌的杀菌活性列于表3中。表3：
实施例3
通过Scatchard法测试并计算了I-29对花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、番茄早疫、油菜菌核和黄瓜灰霉六种真菌的EC50值。每个样品的每个浓度重复三次，取平均值。I-29对花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、番茄早疫、油菜菌核和黄瓜灰霉六种真菌的EC50值列于表4中。表4目标化合物I-29的EC50值：
真菌 Y＝b+ax EC50(μg/mL) R
花生褐斑 y＝1.2599x+3.6059 12.8 0.9926
苹果轮纹 y＝1.0787x+3.9817 8.82 0.9977
小麦纹枯 y＝1.4088x+4.0657 4.64 0.9785
番茄早疫 y＝0.9590x+3.9919 11.2 0.9683
油菜菌核 y＝0.8389x+5.2947 0.44 0.9885
黄瓜灰霉 y＝1.0814x+4.2325 5.12 0.9378
。

Claims (5)

1.一种4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物，其特征在于其结构通式为(I)：
其中：R1代表C1～C5的烷基；R2＝H；2-NO2；3-NO2；4-NO2；2-F；3-F；4-F；2-Cl；3-Cl；4-Cl；2-Br；3-Br；4-Br；2-OMe；3-OMe；4-OMe；2-F-4-F；2-Cl-4-Cl；2-Br-4-Br；2-Cl-3-Cl；2-Cl-5-Cl；3-Cl-4-Cl；3-Cl-5-Cl；2-Cl-4-F；2-Cl-4-Br；2-F-4-Cl；2-Br-4-F；2-Br-4-Cl；2-Cl-4-NO2；2-NO2-4-SO2Me；2-NO2-4-CF3；2-NO2-4-F；2-OMe-3-OMe；2-OMe-4-OMe；3，4-OCH2O-；4-CF3；4-CN；4-OCF3；4-SO2Me。
2.按照权利要求1所述的4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物，其特征在于R1代表甲基。
3.一种权利要求1或2所述的4-羟基-3-苯甲酰基-1-烷基-2，1-苯并噻嗪-2，2-二氧化物或其可接受的盐的应用，其特征在于用作农用杀菌剂。
4.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的菌为真菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯。
5.一种用于农业上杀菌方面的农药组合物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或者含有其在农业上可接受的盐。
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