CN110447651B - 一种喹唑啉酮类化合物及在制备或防治农业植物病害中的应用 - Google Patents
一种喹唑啉酮类化合物及在制备或防治农业植物病害中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉酮类化合物KZL‑01～KZL‑34在防治或抗农业植物真菌病害中的应用。抗菌活性测试结果表明，本发明所述化合物对油菜菌核病菌，立枯丝核病菌，小麦赤霉病菌及番茄灰霉病菌四种植物真菌病害均具有抑制活性，尤其对立枯丝核菌表现出较强的抑制活性，且部分化合物对病菌的抑制活性优于嘧菌酯，可作为农用杀菌剂的先导化合物来开发。
Description
技术领域
本发明属于化学农药技术领域，公开了一种喹唑啉酮类化合物的新用途，具体涉及喹唑啉酮类化合物及在制备防治油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌的药物中的应用。
背景技术
21世纪是农业发展的重要阶段，种植业灾害的频繁发生使农民遭受了巨大经济损失。据调查，全世界导致种植业灾害的病原微生物有8万种以上；其中，由植物病原真菌造成的病害约占植物病害的70％。使用杀菌剂是防治植物病害的一种经济有效的方法，但在杀菌剂的长期使用中，农用抗菌剂面临着严重的“3R”问题。因此，新型杀菌剂的发现迫在眉睫；开发高效、低毒、低残留的新型农药是目前农药研发的重要任务之一。
含氮杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，且具有广泛的生物活性。其中含氮杂环喹唑啉酮是多种生物碱和药物的基本结构，如生物碱常山碱、色胺酮和骆驼宁碱A以及商业化药物氟喹唑、丙氧喹啉和甲喹酮骨架均为喹唑啉酮。据报道，该类结构具有抑菌、抗炎、抗肿瘤、降压等生物活性；同时对温血动物、鸟类、鱼类等毒性较低。由于其结构简单、易于改造，喹唑啉酮结构是新型农药创制和医药合成的重要中间体。因此，喹唑啉酮结构的修饰改造成为近年来药学、化学及材料工程等学科，尤其是农药化学学科研究的重点。
肼类结构具有广泛的生物活性，是医药和农药领域常用的活性官能团，如商业化杀菌剂恶霜灵、杀螨剂联苯肼酯均含肼的结构。除此之外，肼结构的引入在开发抗菌剂中也有广泛应用，如朴虎日课题组和杨春龙课题组就通过亚结构拼接法将肼与其它杂环分子进行拼接得到了较强抗菌活性的化合物。
据此，本发明以喹唑啉酮骨架为基础，合成了多种不同取代的先导化合物，通过活性测定筛选出活性较优的化合物；再以活性为导向，采取亚结构拼接的方法将喹唑啉酮与肼进行拼接，设计合成一系列化合物。通过抑菌活性测试，其结果表明合成化合物对油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、立枯丝核病菌(Rhizoctonia solani)、小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum Sehw.)和番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)具有较好抑制作用，尤其对立枯丝核菌活性最优。可作为农业杀菌先导化合物来开发。
发明内容
本发明目的是针对现有技术存在的缺陷，为农业生产提供一种喹唑啉酮类化合物杀菌剂，即该类衍生物在防治油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌中的应用。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方法：一种抗油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌的药物，其中含有治疗有效量的KZL-01～KZL-34中的任一取代喹唑啉酮类化合物，如化学式I和II所示。
进一步地，本发明所述的一种喹唑啉酮类化合物及的制备方法按照文献J.Med.Chem.2015,58,3548-3571；Orient.J.Chem.2017,33,562-574；Tetrahedron.2010,66,6806-6813的报道合成方法获得，合成路线见化学式III。经多次硅胶柱层析等常规方法分离获得纯品，经核磁共振波谱技术，确定了权利要求一种喹唑啉酮类化合物KZL-01～KZL-34，其结构式如化学式I和II所示。经活性筛选结果表明，本发明所述的一种喹唑啉酮类化合物对油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌具有抑制作用，尤其对立枯丝核菌表现出较强的抑制作用，可用于制备农用抗真菌药物来开发。
与现有商业化的抗菌剂相比，本发明所述的抗油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌药物其优点在于：
1)杀菌活性高，细胞毒性低，具有抑制油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌生长的作用，可作为新的杀菌先导进行进一步开发。
2)以本发明的一种喹唑啉酮类化合物合成工艺简单、产品纯度高。
为了更好地理解本发明，以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：KZL-01的合成
其具体合成操作如下：
喹唑啉酮KZL-01的合成：将甲酰胺(101mmol)加入盛有2-氨基苯甲酸(7.29mmol)的烧瓶中，在150℃条件下反应约7h，TLC检测，完全反应后将反应液冷却至室温，有沉淀析出，过滤，用水洗涤滤饼除去过量的甲酰胺并干燥，得化合物KZL-01。
KZL-01白色固体，产率71.23％，熔点:217.28-217.88℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26(s,1H),8.13(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.82(t,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.56-7.50(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.21,149.19,145.86,134.75,127.64,127.18,126.28,123.08.
实施例2：KZL-02的合成
其具体合成操作如下：
中间体1的合成：将乙酸酐加入盛有2-氨基苯甲酸的烧瓶中，回流约4h，TLC检测，完全反应后，通过减压蒸发溶剂，向烧瓶中加入石油醚，过滤，通过减压蒸发滤液，得中间体1。喹唑啉酮衍生物KZL-02的合成：将中间体1与乙酸铵在150℃下发生熔融反应约30min，冷却至室温，加入冰水，有沉淀析出，过滤，用水洗涤滤饼，干燥，得化合物KZL-02。
白色固体，产率68.21％，熔点：239.51–240.61℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19(s,1H),8.07(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.16,154.69,149.43,134.69,127.03,126.27,126.12,121.09,21.89.
实施例3：KZL-03的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐。
白色固体，产率67.12％，熔点247.20-249.22℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.10,148.08-143.38(m),135.06,128.82,128.28,126.53,123.00,120.04,117.29.
实施例4：KZL-04的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以5-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
棕色固体，产率74.52％，熔点：258.28-259.18℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.65-7.63(m,1H),2.35(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.39(d,J＝39.4Hz),158.76,154.19,146.24,129.77(d,J＝8.3Hz),123.11(d,J＝24.0Hz),122.21(d,J＝8.3Hz),110.68(d,J＝23.1Hz),21.80.
实施例5：KZL-05的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以3-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
深棕色固体，产率71.12％，熔点：287.81-291.81℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.64(t,J＝10.8Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.28(d,J＝3.3Hz),157.82,155.60,138.57(d,J＝11.7Hz),126.41(d,J＝7.7Hz),123.21,121.87(d,J＝4.1Hz),120.12(d,J＝19.0Hz),22.08.
实施例6：KZL-06的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以3-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
淡黄色晶体，产率70.54％，熔点：250.14-250.84℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.13(s,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),2.51(d,J＝3.5Hz,3H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.49,153.60,147.84,135.10,135.06,125.73,123.78,120.93,22.21,17.75.
实施例7：KZL-07的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；5-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
灰色固体，产率66.82％，熔点：247.70-248.50℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.45(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.02,161.28(d,J＝3.4Hz),160.55,144.49-139.05(m),131.53(d,J＝8.8Hz),124.10,123.86,111.66,111.42.
实施例8：KZL-08的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；3-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
灰色固体，产率73.34％，熔点：255.99-257.29℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.81(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(t,J＝10.1Hz,1H),7.75-7.57(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.05,158.53,155.98,145.15-134.79(m),129.96(d,J＝8.0Hz),124.95,122.35(d,J＝4.1Hz),121.20,121.01.
实施例9：KZL-09的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；6-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率76.75％，熔点：251.86-252.66℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.63(s,1H),7.91(m,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.04,159.42,159.21,148.95-143.36(m),136.25(d,J＝10.5Hz),124.64(d,J＝4.1Hz),119.49,116.74,115.88(d,J＝20.4Hz),112.47.
实施例10：KZL-10的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；4-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率75.03％，熔点：219.09-220.19℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.73(s,1H),8.26(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),7.69(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.60-7.53(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.54,165.03,161.20,149.96-141.98(m),129.69(d,J＝10.8Hz),118.04,117.80,114.05,113.83.
实施例11：KZL-11的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；6-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
灰色固体，产率66.62％，240.55-241.55℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.35(s,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),2.80(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.43,148.30,143.53-140.10(m),134.59,131.72,126.66,121.21,119.55,116.80,22.81.
实施例12：KZL-12的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；5-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
灰白色固体，产率77.03％，熔点：268.22-269.12℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.48(s,1H),8.06-7.94(m,1H),7.82-7.65(m,2H),2.50(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.66,145.75-141.27(m),139.57,136.77,128.36,125.98,122.64,119.72,116.98,21.38.
实施例13：KZL-13的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；4-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
棕色固体，产率67.72％，熔点：253.04-255.84℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.47(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),2.49(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.72,146.95,146.58-142.55(m),130.78,128.15,126.39,120.43,119.68,116.93,21.74.
实施例14：KZL-14的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；3-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色晶体，产率72.23％，熔点：232.20-233.20℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.58(s,1H),8.03(d,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.07,145.34,136.93,135.99,128.92,124.18,122.92,119.70,116.95,17.25.
实施例15：KZL-15的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以三氟乙酸酐代替乙酸酐；3-三氟甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率67.31％，熔点：199.41-200.51℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.98(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.19,144.33,132.96(d,J＝5.3Hz),131.15,128.83,126.92-124.84(m),124.36,122.35,119.40,116.65.
实施例16：KZL-16的合成
实验步骤与实施例2相同，仅以3-三氟甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
灰色固体，产率68.79％，231.57-233.47℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.51(s,1H),8.45–8.24(m,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.28,156.43,146.87,132.33(d,J＝5.5Hz),130.87,125.56,124.82(d,J＝29.5Hz),122.79,122.35,22.44.
实施例17：KZL-17的合成
其具体合成操作如下：喹唑啉酮衍生物KZL-17的合成：向中间体1(2.12mmol)的乙醇溶液中缓慢滴加80％水合肼(2.55mmol)，回流约7h后，TLC检测，减压蒸馏溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗。将有机层浓缩，经柱层析石油醚:乙酸乙酯＝9:1纯化，得化合物KZL-17。白色固体，产率61.14％，熔点：151.49-151.99℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(d,J＝8.0,1H),7.95(t,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),5.76(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.54,145.97-141.98(m),135.50,129.73,128.78,126.75,122.12,119.75,117.01.
实施例18：KZL-18的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以4-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率30.43％，熔点：95.14-96.64℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),7.70(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.7Hz,1H),5.76(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.47,164.96,160.94,147.86-143.04(m),129.92(d,J＝10.9Hz),119.23(d,J＝2.1Hz),118.35(d,J＝23.8Hz),114.25,114.03.
实施例19：KZL-19的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以5-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率80.97％，熔点：163.52–164.82℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97-7.93(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.86-7.77(m,1H),5.77(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:163.11,160.98(d,J＝3.5Hz),160.63,145.07-140.33(m),131.89(d,J＝9.0Hz),124.11,123.92-123.68(m),111.72,111.49.
实施例20：KZL-20的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以3-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率32.88％，熔点：138.52-139.42℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08–7.99(m,1H),7.89-7.79(m,1H),7.72(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.79(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.85(d,J＝3.3Hz),158.55,156.00,146.43-133.02(m),130.51(d,J＝8.0Hz),124.11,122.55(d,J＝4.2Hz),120.98(d,J＝18.6Hz),116.85.
实施例21：KZL-21的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以6-氟-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率28.65％，熔点：182.64-184.24℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(t,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),5.67(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.56,158.93,158.46,148.83-141.76(m),136.34,136.24,124.94(d,J＝4.2Hz),116.09,115.89.
实施例22：KZL-22的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以3-三氟甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率67.28％，熔点：120.42-122.02℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59–8.45(m,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),5.81(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.98,146.20-141.31(m),133.30-130.89(m),129.25,126.55,126.25,125.03,123.63,122.31,119.46.
实施例23：KZL-23的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以3-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率54.87％，熔点：134.34-134.84℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.11-8.01(m,1H),7.85-7.74(m,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),5.75(s,2H),2.57(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.73,144.77-141.53(m),137.23,135.84,129.34,124.39,122.14,119.75,117.01,17.08.
实施例24：KZL-24的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以4-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
淡黄色固体，产率37.72％，熔点：111.84-113.24℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.72(s,2H),2.50(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.38,146.32,145.61-142.56(m),131.11,128.34,126.56,119.75,119.65,117.01,21.70.
实施例25：KZL-25的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以5-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率40.15％，熔点：126.67-127.27℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(s,1H),7.81–7.69(m,2H),5.74(s,2H),2.50(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.43,143.54-142.59(m),139.96,136.77,128.61,126.01,121.84,119.80,117.05,21.39.
实施例26：KZL-26的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以6-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率45.26％，熔点：153.94-155.94℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),5.64(s,2H),2.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.93,147.40-141.98(m),140.71,134.56,131.80,126.92,120.35,119.68,116.93,22.71.
实施例27：KZL-27的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以3-氯-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率31.27％，熔点：148.92-150.52℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),5.78(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.16,146.43-139.65(m),135.56,132.30,130.21,125.91,124.00,119.59,116.84.
实施例28：KZL-28的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以4-氯-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率40.56％，熔点：124.12-127.42℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.76(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.08,147.40-143.64(m),140.11,129.97,128.77,127.97,121.01,119.59,116.85.
实施例29：KZL-29的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以5-氯-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率38.69％，熔点：170.22-171.32℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),5.78(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.68,146.26-141.50(m),135.60,134.08,131.02,125.70,123.48,119.65,116.90.
实施例30：KZL-30的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以6-氯-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率52.62％，熔点：180.64-181.74℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),5.67(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:159.63,148.53-140.33(m),135.30,133.03,131.84,128.36,119.51,119.16,116.76.
实施例31：KZL-31的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以4-甲氧基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率37.56％，熔点：137.04-137.64℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22–8.00(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),5.70(s,2H),3.93(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:164.84,161.00,147.69-143.32(m),128.31,119.74,119.26,116.99,115.37,109.83,56.48.
实施例32：KZL-32的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以5-甲氧基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率62.14％，熔点：135.17-136.27；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.75(s,2H),3.92(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.23,160.02,143.08-135.52(m),130.60,124.82,123.29,119.87,117.13,106.74,56.39.
实施例33：KZL-33的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率46.57％，熔点：167.69-168.59℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),5.78(s,2H),2.56(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:167.44,160.90,143.72-142.18(m),140.24,135.55,133.60,129.11,123.46,123.22,16.93.
实施例34：KZL-34的合成
实验步骤与实施例17相同，仅以5-氯-3-溴-2-氨基苯甲酸代替2-氨基苯甲酸。
白色固体，产率42.89％，熔点：211.84-212.24℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.39(dd,J＝2.4,1.4Hz,1H),8.17(dd,J＝2.4,1.3Hz,1H),5.83-5.78(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.38,146.20-140.55(m),138.19,134.11,125.56,124.74,124.55,119.49,116.74.
实施例35：室内抑菌活性测定及结果
1)实验材料：
化学式KZL-01～KZL-34的喹啉衍生物由本实验室合成。
本实验中所用的植物病原菌为实验室4℃保存的菌种，采用的培养基为马铃薯培养基(简称PDA)。
PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，自来水1000mL，自然PH。
配制方法:将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却补足水至1000mL，分装后121℃灭菌20分钟，冷却后备用。
2)实验方法
采用生长速率法。
1、先将4种植物病原菌在PDA平板上25℃培养6d左右待用。
2、将PDA培养基加热溶化，冷却至45-50℃，分别加入不同浓度的喹唑啉及其肼类衍生物制成含50和25ppm药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却。
3、以无菌操作手续，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(25℃)中培养。
4、于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率。
5、抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/对照菌丝直径×100
6、每个处理重复3次。
3)一种喹唑啉酮类化合物对油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌菌丝生长的抑菌效果。
油菜菌核病、立枯丝核病菌、小麦赤霉病和番茄灰霉病参照生测标准方法，采用生长速率法进行室内生物活性测定，明确了喹唑啉酮类衍生物KZL-01～KZL-34对这四种病菌的抑制活性。表1为喹唑啉酮类衍生物KZL-01～KZL-34对油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病菌的抑制活性测试结果。
表1喹唑啉酮类衍生物对植物病原真菌的抑制活性试验结果
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
由表1活性测试结果可知，本发明制备的喹唑啉酮类化合物KZL-01～KZL-34对立枯丝核病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌和番茄灰霉病病菌表现出较好的抑制活性，其中化合物KZL-14、KZL-23、KZL-26及KZL-29选择性较强，在100ppm和50ppm下对立枯丝核病病菌抑制活性高达90％以上，因而本发明所述的化合物可用于制备农用抗菌剂。综上所述，本发明所述的喹唑啉酮类衍生物结构简单，易于合成，且部分化合物对立枯丝核病菌表现出显著的抑制活性，具有进一步研究的价值，有望开发成为新型农用杀菌剂。
Claims (4)
1.一种喹唑啉酮类化合物在制备防治或抗番茄灰霉病菌的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自：
2.一种喹唑啉酮类化合物在制备防治或抗油菜菌核病菌引起的病害的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自：
3.一种喹唑啉酮类化合物在制备防治或抗立枯丝核病菌引起的病害的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自：
4.一种喹唑啉酮类化合物在制备防治或抗小麦赤霉病菌的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自：
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