CN110476994B - 一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，所述含噻唑环的二苯乙烯类化合物的结构如式（I）所示：
式（I）中，取代基R1为Br或H；苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代；n为0~5的整数，优选为1~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2~5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1~C4的烷基、C1~C3的烷氧基或卤素。本申请提供的含噻唑环的二苯乙烯类化合物，特别于对小麦赤霉病菌、黄瓜蔓枯病菌、番茄灰霉病菌及水稻纹枯病菌等真菌有较好的抑制效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用。
背景技术
二苯乙烯类化合物，即芪类化合物，是一类以二苯乙烯为结构母核的化合物的总称。天然二苯乙烯化合物是植物受到害虫病害或其他不利刺激时产生的应激产物，广泛存在于自然界中，如蓼科植物毛藜芦、何首乌、虎杖，百合科菝葜属植物穿鞘菝葜、决明、桑树根等。二苯乙烯化合物具有良好的诸如抗肿瘤(Nutr.Cancer,2001,39:102-107)、抗白血病(Phytochemistry,1993,33:813-816)、抗血小板聚集(Chem.Pharm.Bull.,1987,35:887-890)、抗炎(J.Immunol.,2005,175:3339-3346)、抗菌(World.J.Microb.Biot.,2010,26(8):1533-1538)和抗氧化(J.Biol.Chem.,2001,276:22586-22594)等医药及生理活性，因此在医药保健品领域受到广泛的关注。相对而言，有关其农药活性的研究较少，据文献报道其具有杀菌(J.Agric.Food Chem.,2003,51:1464-1468)、杀虫(J.Pest.Sci.,2018,91(2):897-906)、杀藻(J.Agric.Food Chem.,2008,56:9140-9145)等活性；本申请人的前期工作还表明二苯乙烯类化合物具有杀蚊(Chem.Biodiversity 2016,13,1165-1177)等活性。可见，二苯乙烯化合物的农药活性也值得进一步开发，因其结构简单，且为天然源骨架结构，是一类理想的潜在农药先导结构。
杂环农药是新农药发展的主流，而在杂环化合物中，以含氮杂环为主。噻唑类化合物作为一种重要的含氮杂环，因为其所具有的优良生物活性以及对人体低毒的特点，在当前绿色农药研究中受到广泛关注。据文献报道，噻唑类化合物在农药领域具有杀虫(J.Agric.Food Chem,2011,59(9):2932–2937)、杀菌(J.Enzym.Inhib.Med.CH,2019,34(1):898-908)、除草(有机化学,2009,29(6):924-928)、抗病毒(Bioorg Med Chem,2011,19(12):3845-3854)、植物生长调节(Chin Chem Lett,2010,21(3):283-286)等活性。目前，许多商品化的农药都含有噻唑环结构，比如杀虫剂蛾虫腈、噻虫胺；杀菌剂灭瘟唑、稻可丰；除草剂噻草啶、草除灵等。本申请人在前期研究中，设计合成了一类含氟苯基噻唑丙烯腈类化合物(有机化学,2009,29(12):2000-2004；农药学学报,2010,12(4):463-467)，实验证明其也具有较好的杀虫和杀菌活性。
鉴于二苯乙烯类化合物和噻唑杂环类化合物均具有良好的生物活性，本发明利用活性亚结构拼接和生物等排体取代的方法，设计合成了一类新型含噻唑环的二苯乙烯化合物，有望具有较好的生物活性。
鉴于二苯乙烯化合物和噻唑杂环类化合物均具有良好的农药等活性，为寻找新型的农药先导结构，本发明利用活性亚结构拼接的方法，将二苯乙烯骨架和含氟苯基噻唑结构相拼接，设计合成了一类新型含噻唑环的二苯乙烯化合物，并旨在发现其新的生物活性。
本发明设计并合成的系列含噻唑环的二苯乙烯化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述含噻唑环的二苯乙烯类化合物的结构如式(I)所示：
式(I)中，取代基R1为Br或H；式(I)中，苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代；n为0～5的整数，优选为1～2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n＝0时，表示苯环上的H不被取代；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1～C4的烷基、C1～C3的烷氧基或卤素。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述取代基R为氢、C1～C4的烷基、甲氧基或溴。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于式(I)中，R(n)为氢、邻甲基、间甲基、对甲基、邻甲氧基、间甲氧基、对叔丁基、邻溴或3,4-二甲氧基。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述含噻唑环的二苯乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)如式(Ⅱ)所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑与如式(Ⅲ)所示的亚磷酸三乙酯于加热下进行反应，TLC监测至反应结束后，将反应液浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；
2)在步骤1)所得浓缩液中加入溶剂DMF、氢氧化钠和如式(IV)所示的取代苯甲醛，在室温下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得如式(I)所示的含噻唑环的二苯乙烯类化合物；
式(IV)中，苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不被取代；n为0～5的整数，优选为1～2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n＝0时，表示苯环上的H不被取代；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为氢、C1～C4的烷基、C1～C3的烷氧基或卤素。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑、如式(III)所示的亚磷酸三乙酯、如式(IV)所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1:1.0～30.0:1.0～8.0:1.0～20.0，优选为1:1.5～20.0:1.0～3.0:1.0～5.0。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式(Ⅱ)所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的质量比为1:2.0～20，优选为1:4.0～10。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤1)中，加热反应的温度为120～155℃，加热反应的时间为1～5小时；步骤2)中的反应时间为1.5～4小时。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2)中，反应液经后处理的步骤为：反应结束后，反应液中加入大量冰水，搅拌，若有固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂重结晶提纯得到如式(I)所示的含噻唑环的二苯乙烯类化合物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶后的残余液体用柱层析分离得到如式(I)所示的含噻唑环的二苯乙烯类化合物；其中，冰水的加入质量与步骤2)中加入的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑的质量之比为33～50:1。
所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于重结晶提纯采用的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或两种以上的混合液；柱层析分离所用的洗脱剂为体积比为1:1～10的乙酸乙酯与石油醚的混合液。
在合成含噻唑环的二苯乙烯类化合物的过程中，本发明在实验中发现：若亚磷酸三乙酯用量较少(亚磷酸三乙酯用量是5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑的摩尔量的5倍之内)且反应温度较低(120℃)时，式(I)所示化合物结构式中的取代基R1基本为Br；若亚磷酸三乙酯用量较多(亚磷酸三乙酯用量是5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑的摩尔量的10倍以外)且反应温度较高(回流温度)时，式(I)所示化合物结构式中的取代基R1基本为H，这是因为亚磷酸三乙酯具有一定的还原性，可以将噻唑环5-位的溴脱去。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，特别适用于对小麦赤霉病菌、黄瓜蔓枯病菌、番茄灰霉病菌及水稻纹枯病菌等真菌的杀菌应用，从本发明的实施例的抗菌活性测试结果表明，在100mg/L浓度下，本发明的含噻唑环的二苯乙烯类化合物对供试靶标均表现出一定的抑制活性，其中化合物Ic、Id、If、Ih对小麦赤霉病菌抑制率表现出中等抑制活性，化合物Ic、Ih对其抑制率均在65％以上；化合物Id和化合物Ih对黄瓜蔓枯病菌的抑制率在50％以上，其中化合物Id对其抑制率为70.7％，表现出较好的抑制活性。此外本发明的含噻唑环的二苯乙烯类化合物对番茄灰霉病菌和水稻纹枯病菌也有一定抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例中，化合物Ia-Ii的结构式如式(I)所示，
并在表1中公开了相应取代基R1和R(n)的具体类型。
实施例1化合物Ia(R1＝Br,R(n)＝H)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(2.6mL,15mmol)中，加热至120℃进行反应，TLC检测反应进程，约1h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(20mL,19.0g)、苯甲醛(1.3g,12mmol)和氢氧化钠(0.9g,22mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入139g冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得黄色固体2.4g，即为(E)-5-溴-2-(4-氟苯基)-4-(4-苯乙烯基苯基)噻唑(标记为化合物Ia)，计算其收率为54.5％。m.p.:208-210℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(ddt,J＝8.0,5.0,3.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝7.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.16(m,3H),7.15(d,J＝16.0Hz,1H)；
HRMS(ESI)calcd C23H16BrFNS[M+H]+436.0165,found 436.0185。
实施例2化合物Ib(R1＝Br,R(n)＝4-CH3)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(5.1mL,30.0mmol)中，加热至120℃进行反应，TLC检测反应进程，约1.5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(18mL,17.1g)、对甲基苯甲醛(1.2g,10mmol)和氢氧化钠(1.5g,36.9mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3.5个小时反应结束，将反应液倒入160g冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶得黄色固体2.7g，即为(E)-5-溴-2-(4-氟苯基)-4-(4-(4-甲基苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物Ib)，计算其收率为60.5％。m.p.:196-198℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.09–8.04(m,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.23–7.16(m,5H),7.10(d,J＝16.0Hz,1H),2.39(s,3H)；
HRMS(ESI)calcd C24H18BrFNS[M+H]+450.0322,found 450.0319。
实施例3化合物Ic(R1＝Br,R(n)＝4-叔丁基)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(6.9mL,40mmol)中，加热至120℃进行反应，TLC检测反应进程，约2h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(30mL,28.4g)、对叔丁基苯甲醛(3.2g,20mmol)和氢氧化钠(2.0g,50mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约2.5个小时反应结束，将反应液倒入180g冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷重结晶得黄色固体2.8g，即为(E)-5-溴-4-(4-(4-(叔丁基)苯乙烯基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(标记为化合物Ic)，计算其收率为56.8％。m.p.:183-185℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(ddd,J＝6.5,5.5,2.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.16(m,3H),7.11(d,J＝16.5Hz,1H),1.36(s,9H)；
HRMS(ESI)calcd C27H24BrFNS[M+H]+492.0791,found 492.0801。
实施例4化合物Id(R1＝Br,R(n)＝3-CH3)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(5.1mL,30mmol)中，加热至120℃进行反应，TLC检测反应进程，约2h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(44mL,42.0g)、间甲基苯甲醛(3.6g,30mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约2.5个小时反应结束，将反应液倒入200g冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷混合液(V乙酸乙酯:V正己烷＝1:1)重结晶得黄色固体2.4g，即为(E)-5-溴-2-(4-氟苯基)-4-(4-(3-甲基苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物Id)，计算其收率为52.4％。m.p.:163-165℃；
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(ddd,J＝8.5,5.5,2.5Hz,2H),7.93–7.89(m,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.40–7.34(m,2H),7.29(d,J＝15.0Hz,1H),7.22–7.16(m,3H),7.13(d,J＝16.5Hz,1H),2.41(s,3H).
HRMS(ESI)calcd C24H18BrFNS[M+H]+450.0322,found 450.0334。
实施例5化合物Ie(R1＝H,R(n)＝2-CH3)的合成：
5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(34.3mL,200mmol)中，加热至回流反应，TLC检测反应进程，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(40mL,37.9g)、邻甲基苯甲醛(3.0g,25mmol)和氢氧化钠(1.6g,40mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约1.5个小时反应结束，将反应液倒入210g冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶得黄色固体2.2g，即为(E)-2-(4-氟苯基)-4-(4-(2-甲基苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物Ie)，计算其收率为58.9％。m.p.:130-133℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝8.5Hz,2H),8.03–7.97(m,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,3H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(dt,J＝5.1,2.5Hz,2H),7.20–7.11(m,1H),7.06(d,J＝16.2Hz,1H),2.49(s,2H)；
HRMS(ESI)calcd C24H19FNS[M+H]+372.1217,found 372.1228。
实施例6化合物If(R1＝H,R(n)＝3-OCH3)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(25.7mL,150mmol)中，加热至回流反应，TLC检测反应进程，约4h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(25mL,23.7g)、间甲氧基氯苯甲醛(3.4g,25mmol)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约4个小时反应结束，将反应液倒入200g冰水中，搅拌，有固体析出，过滤，然后用正己烷重结晶得黄色固体2.5g，即为(E)-2-(4-氟苯基)-4-(4-(3-甲氧基苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物If)，计算其收率为65.3％。m.p.:143-145℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(ddd,J＝8.5,5.5,3.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.12(m,5H),7.11–7.09(m,1H),6.87(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),
3.88(s,3H).；
HRMS(ESI)calcd C24H19FNOS[M+H]+388.1166,found 388.1145。
实施例7化合物Ig(R1＝H,R(n)＝2-OCH3)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(34.3mL,200mmol)中，加热至回流反应，TLC检测反应进程，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(20mL,19.0g)、邻甲氧基苯甲醛(1.6g,12mmol)和氢氧化钠(0.4g,10mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入210g冰水中，搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶后，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂为体积比1:10的乙酸乙酯/石油醚)得黄色固体2.7g，即为(E)-2-(4-氟苯基)-4-(4-(2-甲氧基苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物Ig)，收率68.9％。m.p.:115-116℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07–7.97(m,4H),7.63(q,J＝8.5Hz,4H),7.37(s,1H),7.33–7.29(m,1H),7.21–7.15(m,3H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H).；
HRMS(ESI)calcd C24H19FNOS[M+H]+388.1166,found 388.1176。
实施例8化合物Ih(R1＝H,R(n)＝2-Br)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(17.1mL,100mmol)中，加热至回流反应，TLC检测反应进程，约5h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(20mL,19.0g)、邻溴苯甲醛(2.8g,15mmol)和氢氧化钠(0.8g,20mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3.5个小时反应结束，将反应液倒入180g冰水中，搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶后，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂为体积比1:1的乙酸乙酯/石油醚)得黄色固体2.5g，即为(E)-2-(4-氟苯基)-4-(4-(2-溴苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物Ih)，收率58.6％。m.p.:134-135℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),8.11(ddd,J＝8.5,5.0,2.5Hz,2H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.51(d,J＝16.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),7.26(td,J＝8.0,1.5Hz,1H).；
HRMS(ESI)calcd C23H16BrFNS[M+H]+436.0165,found 436.0169。
实施例9化合物Ii(R1＝H,R(n)＝3,4-二甲氧基)的合成：
将5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑(4.2g,10mmol)加入亚磷酸三乙酯(25.7mL,150mmol)中，加热至回流反应，TLC检测反应进程，约3h后反应完毕。浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；在所得浓缩液中加入DMF(28mL,26.5g)、3,4-二甲氧基苯甲醛(3.0g,18mmol)和氢氧化钠(1.2g,30mmol)在室温下反应。TLC检测反应过程，约3个小时反应结束，将反应液倒入150g冰水中，搅拌，无固体析出，用乙酸乙酯萃取、脱溶后，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂为体积比1:5的乙酸乙酯/石油醚)得黄色固体2.8g，即为(E)-2-(4-氟苯基)-4-(4-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)苯基)噻唑(标记为化合物Ii)，收率67.7％。m.p.:147-150℃；
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.05–7.96(m,4H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.18–7.06(m,5H),7.00(d,J＝16.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H)；
HRMS(ESI)calcd C25H21FNO2S[M+H]+418.1272,found 418.1266。
实施例10抗真菌活性测试
试验靶标：小麦赤霉病菌FusaHum graminearum，黄瓜蔓枯病菌Mycosphaerellamelonis，番茄灰霉病菌Botrytis cinerea，水稻纹枯病菌Thanatephorus cucumeris。
将实施例1～9合成的含噻唑环的二苯乙烯类化合物标记为待测化合物。采用含药马铃薯琼脂培养基(PDA)法对待测化合物和蒸馏水空白进行了上述靶标病菌的杀菌活性测定，待测化合物普筛浓度为100mg/L。
具体的，测试方法参照《农药生物活性评价SOP》。取含1000mg/L浓度的待测化合物的药液1mL，加入冷却至45℃的9mL的PDA培养基中，制成待测化合物的终浓度为100mg/L的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5mm直径菌丝块，移至含药培养基平板上，每处理4次重复(每个样品同样程序测试4次，最后计算平均抑制率)。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
上述含药培养基法采用蒸馏水按照同样的方法得到空白对照组结果。
生长抑制率(％)＝[(空白对照菌落直径–处理菌落直径)/空白对照菌落直径]×100％
测试结果见表1。
表1 100mg/L浓度下化合物Ia-Ii的杀菌活性
注：CK为空白对照。
表1杀菌活性测试结果表明，在100mg/L浓度下，本发明的新型含噻唑环的二苯乙烯类化合物，对供试靶标均表现出一定的抑制活性，其中化合物Ic、Id、If、Ih对小麦赤霉病菌抑制率表现出中等抑制活性，化合物Ic、Ih对小麦赤霉病菌抑制率均在65％以上；化合物Id和化合物Ih对黄瓜蔓枯病菌的抑制率在50％以上，其中化合物Id对黄瓜蔓枯病菌抑制率为70.7％，表现出较好抑制活性。此外本发明的新型含噻唑环的二苯乙烯类化合物对番茄灰霉病菌和水稻纹枯病菌也有一定抑制活性。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述含噻唑环的二苯乙烯类化合物的结构如式（I）所示：
取代基R(n)为4-CH3、4-叔丁基、3-CH3、3-OCH3或2-Br；
取代基R1为Br或H；
所述含噻唑环的二苯乙烯类化合物用作抑制小麦赤霉病菌或黄瓜蔓枯病菌的杀菌剂。
2.如权利要求1所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述含噻唑环的二苯乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1）如式（Ⅱ）所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑与如式（Ⅲ）所示的亚磷酸三乙酯于加热下进行反应，TLC监测至反应结束后，将反应液浓缩脱去多余的亚磷酸三乙酯，得浓缩液；
2）在步骤1）所得浓缩液中加入溶剂DMF、氢氧化钠和如式（IV）所示的取代苯甲醛，在室温下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得如式（I）所示的含噻唑环的二苯乙烯类化合物；
式（IV）中，取代基R(n)为4-CH3、4-叔丁基、3-CH3、3-OCH3或2-Br。
3.如权利要求2所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑、如式（III）所示的亚磷酸三乙酯、如式（IV）所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1 : 1.0～30.0 : 1.0～8.0 : 1.0～20.0。
4.如权利要求3所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑、如式（III）所示的亚磷酸三乙酯、如式（IV）所示的取代苯甲醛以及氢氧化钠的投料物质的量之比为1 : 1.5～20.0 : 1.0～3.0 : 1.0～5.0。
5.如权利要求2所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的质量比为1 : 2.0～20。
6.如权利要求5所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（Ⅱ）所示的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑与溶剂DMF的质量比为1 : 4.0～10。
7.如权利要求2所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤1）中，加热反应的温度为120~155℃（回流温度），加热反应的时间为1~5小时；步骤2）中的反应时间为1.5~4小时。
8.如权利要求2所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，反应液经后处理的步骤为：反应结束后，反应液中加入大量冰水，搅拌，若有固体析出，过滤，滤饼用有机溶剂重结晶提纯得到如式（I）所示的含噻唑环的二苯乙烯类化合物；若无固体析出，则用乙酸乙酯萃取、脱溶后，脱溶后的残余液体用柱层析分离得到如式（I）所示的含噻唑环的二苯乙烯类化合物；其中，冰水的加入质量与步骤2）中加入的5-溴-4-(4-(溴甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑的质量之比为33~50:1。
9.如权利要求8所述的一种含噻唑环的二苯乙烯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于重结晶提纯采用的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或两种以上的混合液；柱层析分离所用的洗脱剂为体积比为1 : 1~10的乙酸乙酯与石油醚的混合液。
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