CN110437099B - 芳香酰肼类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芳香酰肼类化合物及其制备方法和应用，属于技术农药技术领域。本发明要解决的第一个技术问题是提供一种芳香酰肼类化合物。该芳香酰肼类化合物的结构式如式I所示。本发明的化合物对草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、草莓灰霉病或猕猴桃褐斑病等有一定的预防或治疗效果。
Figure DDA0001647651440000011

Description

芳香酰肼类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种芳香酰肼类化合物及其制备方法和应用，属于技术农药技术领域。
背景技术
植物病害的种类多，病害往往会造成作物减产，影响农产品的品质。多种病害还有可能同时发生，造成更加严重的后果。当多种病害同时发生时，往往需要多种药物，多种药物之间可能相互影响，造成效果不佳，并且成本高。病菌也容易产生抗药性，因此开发新的光谱抗菌药具有十分重要的意义。
酰肼类化合物与生物环境接近，具有广泛的生物和药物活性，如抗炎症、止血、抗凝血及抗动脉粥样硬化、促进超氧离子自由基和羟基自由基的分解等。芳香酰肼类化合物具有十分广泛的生物活性，如：杀菌、除草、抗肿瘤、抗结核等，可被用在医药、农药、化工等领域。通常酰肼类抗菌药具有抗真菌活性高、毒副作用小等优点。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种芳香酰肼类化合物。
为解决本发明的第一个技术问题，本发明的芳香酰肼类化合物的结构式如下：
Figure BDA0001647651420000011
其中，所述R1为H或CH3COO；R2为H、NC或CH3；R3为H、NH2SO2或(CH3)2CH；R4为H或CH3；R5为H、NO2或HO；R6为H或Cl；R7为H或CH3O；R8为H、CH3O、NO2或Cl；R9为H或Cl；R10为H或NO2。
优选的，所述芳香酰肼类化合物的结构式为下列结构式中的一种：
Figure BDA0001647651420000021
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述芳香酰肼类化合物在农药中的应用。
优选的，所述应用为在预防或治疗草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、草莓灰霉病或猕猴桃褐斑病中的应用。
优选的，所述化合物为化合物3、化合物4、化合物5或化合物8，所述应用为在预防或治疗草莓灰霉病中的应用。
优选的，所述化合物为化合物3、化合物4或化合物5，，所述应用为在预防或治疗猕猴桃褐斑病中的应用。
本发明要解决的第三个技术问题是提供上述芳香酰肼类化合物的制备方法，所述制备方法的化学式为：
Figure BDA0001647651420000022
优选的，所述方法包括：将化合物A与EDCI、催化剂、溶剂混匀，加入化合物B，10～30℃反应6～8h，TLC检测反应完全，纯化得芳香酰肼类化合物；所述催化剂为DMAP、HOBt或DIEA中的至少一种；所述溶剂为TEA、DMF或DCM中的至少一种。
优选的，所述加入化合物B的方法为缓慢滴加或冰浴条件下加入。
优选的，所述EDCI、催化剂、化合物A、化合物B的摩尔比为：1～4:0.2～9.5:0.8～3.5:1.0～4.5。
有益效果：本发明提供新的芳香酰肼类化合物，该化合物对草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、草莓灰霉病或猕猴桃褐斑病等有一定的预防或治疗效果，具有广谱抗菌作用。
其中化合物3、4、5和8对草莓灰霉病菌抑制效果非常好，化合物3、4、5对猕猴桃褐斑病菌抑制效果非常好。
本发明的芳香酰肼类化合物合成工艺简单。
附图说明
图1为化合物2在猕猴桃白粉病田间防治效果图。
具体实施方式
为解决本发明的第一个技术问题，本发明的芳香酰肼类化合物的结构式如下：
Figure BDA0001647651420000031
其中，所述R1为H或CH3COO；R2为H、NC或CH3；R3为H、NH2SO2或(CH3)2CH；R4为H或CH3；R5为H、NO2或HO；R6为H或Cl；R7为H或CH3O；R8为H、CH3O、NO2或Cl；R9为H或Cl；R10为H或NO2。
优选的，所述芳香酰肼类化合物的结构式为下列结构式中的一种：
Figure BDA0001647651420000041
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述芳香酰肼类化合物在农药中的应用。
优选的，所述应用为在预防或治疗草莓炭疽病、马铃薯晚疫病、草莓灰霉病或猕猴桃褐斑病中的应用。
优选的，所述化合物为化合物3、化合物4、化合物5或化合物8，所述应用为在预防或治疗草莓灰霉病中的应用。
优选的，所述化合物为化合物3、化合物4或化合物5，，所述应用为在预防或治疗猕猴桃褐斑病中的应用。
本发明要解决的第三个技术问题是提供上述芳香酰肼类化合物的制备方法，所述制备方法的化学式为：
Figure BDA0001647651420000042
优选的，所述方法包括：将化合物A与EDCI、催化剂、溶剂混匀，加入化合物B，10～30℃反应6～8h，TLC检测反应完全，纯化得芳香酰肼类化合物；所述催化剂为DMAP、HOBt或DIEA中的至少一种；所述溶剂为TEA、DMF或DCM中的至少一种。
EDCI是碳化二亚胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶，TEA为三乙胺又称三乙基胺，HOBT为1-羟基苯并三唑，DCM为二氯甲烷，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，THF为四氢呋喃，DMF为二甲基甲酰胺。
优选的，所述加入化合物B的方法为缓慢滴加或冰浴条件下加入。
优选的，所述EDCI、催化剂、化合物A、化合物B的摩尔比为：1～4:0.2～9.5:0.8～3.5:1.0～4.5。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将564mg EDCI(2.94mmol)、64mg DMAP(0.52mmol)、728μL TEA(5.33mmol)、556mg4-甲氧基苯肼盐酸盐(3.19mmol)加入反应瓶中，冰浴下加入400mg 3,5-二甲基苯甲酸(2.66mmol)，室温下反应8h,TLC检测反应完全。将THF旋去，用乙酸乙酯提取3次，饱和氯化钠洗涤，干燥浓缩得粗品。经柱层析(PE:EA＝10：1→PE:EA＝5：1)纯化得淡黄色固体351mg，收率48.6％。将淡黄色固体核磁检测，1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.127(s,1H),7.447(s,1H),7.198(s,1H),6.922-6.892(m,2H),6.841-6.811(m,2H),3.772(s,3H),2.379(s,6H)ppm。实施例1合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000051
实施例2
将化合物200mg A1(0.994mmol))用2mLDMF溶解，室温搅拌下加入209.9mgEDCI(1.09mmol)、159.7mgHOBt(1.09mmol)，缓慢滴加117.6μL苯肼(1.19mmol)，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物3粗品，重结晶得白色固体产品230mg，收率79.4％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.547(d,J＝2.6Hz,1H),8.079(d,J＝8.28Hz,2H),8.001,(d,J＝2.52Hz,1H),7.949(d,J＝8.24Hz,2H),7.538(s,2H),7.177(t,J＝15.44Hz,2H),6.815(d,J＝8.12Hz,2H),6.748(t,J＝14.32Hz,1H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.91,149.72,147.11,136.46,129.27,128.53,126.27,119.28,112.83ppm。实施例2合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000052
实施例3
将500mg化合物A2(2.99mmol))用3mLDMF溶解，室温搅拌下加入631.49mgEDCI(3.289mmol)、480.194mgHOBt(3.289mmol)，缓慢滴加353.89μL苯肼(3.59mmol)，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物4粗品，重结晶得黄色固体产品246.9mg，收率32.09％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.443(d,J＝2.48Hz,1H),8.114(m,1H),8.058(d,J＝2.52Hz,1H),7.875(m,1H),7.773(m,2H)7.197(m,2H),6.880(d,J＝7.67Hz,2H),6.759,(t,J＝14.48Hz,1H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.90,149.47,147.69,134.30,131.75,131.40,129.91,129.23,124.81,119.23,112.78ppm。实施例3合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000061
实施例4
将500mg化合物A3(3.40mmol))用10mLDCM溶解，室温搅拌下加入717mgEDCI(3.74mmol)、545.78mgHOBt(3.74mmol)，缓慢滴加402μL苯肼(4.08mmol)，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物6粗品，不良溶剂洗脱法得淡黄色固体产品507mg，收率62.85％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.570(d,J＝2.48Hz,1H),8.356(d,J＝2.80Hz,1H)8.225(m,1H),8.079(m,1H),8.010(d,J＝2.64Hz,1H)7.754(t,J＝15.68Hz,1H)7.173(m,2H),6.823(m,2H),6.748(t,J＝14.56Hz,1H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.07,149.64,135.60,134.51,132.57,131.47,130.42,129.25,119.30,118.74,112.87,112.17.ppm。实施例4合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000062
实施例5
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDMF溶解，室温搅拌下加入643.12mgEDCI(3.35mmol)、489.04mgHOBt(3.05mmol)，724.02mgB1(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入A4，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物6粗品，柱层析得黄色产品115.3mg，收率10.98％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),7.999(d,J＝8.4Hz,1H),7.878(d,J＝8.24Hz,1H)7.737(d,J＝8.36Hz,1H),7.561(m,1H)7.374(d,J＝8.12Hz,2H),2.964(m,1H),1.224(d,J＝6.92Hz,6H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.19,157.80,143.26,131.34,129.76,128.07,126.97,125.85,122.24,120.35,109.89,34.27,23.82ppm。实施例5合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000071
实施例6
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDMF溶解，室温搅拌下加入643.12mgEDCI(3.35mmol)、489.04mgHOBt(3.05mmol)1004.6μL DIEA(6.09mmol)，690.6mg化合物B2(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物7粗品，柱层析得黄色产品195.6mg，收率21.50％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.748(s,1H),9.436(s,1H),8.140(dd,J＝9.92Hz,1H),7.904(d,J＝8.28Hz,2H)7.597(m,1H),7.422(d,J＝8.2Hz,1H),7.173(dd,J＝9.48Hz,1H),6.898,(m,1H)2.988(m,1H),1.249(d,J＝6.92Hz,1H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.48,153.27,146.03,136.96,132.27,130.37,128.16,126.97,126.31,118.35,115.36,33.93,24.09。实施例6合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000072
实施例7
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDCM溶解，室温搅拌下加入643.12mgEDCI(3.35mmol)、489.04mg HOBt(3.05mmol),1004.6μL DIEA(6.09mmol)，654.26mgB3(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物8粗品，柱层析得浅黄色产品223.5mg，收率25.46％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.465(d,J＝1.6Hz,1H),7.883(d,J＝8.32Hz,2H),7.623(s,1H),7.401(d,J＝8.24Hz,2H),7.334(dd,J＝9.2Hz,1H),7.162(m,1H),6.802(m,2H),2.981(m,1H),1.242(d,J＝6,88Hz,6H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.63,152.98,145.42,130.79,129.64,128.25,127.99,126.92,120.06,117.83,113.51,33.91,24.11ppm。实施例7合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000073
实施例8
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDCM溶解，室温搅拌下加入643.12mgEDCI(3.35mmol)、489.04mgHOBt(3.05mmol),1004.6μL DIEA(6.09mmol)，654.26mgB4(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物9粗品，柱层析得白色产品106.6mg，收率12.14％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.374,(d,J＝2.36Hz,1H),8.242(d,J＝2.36Hz,1H),7.871(d,J＝8.24Hz,2H)7.392,(d,J＝8.24Hz,2H),7.173(t,J＝15.84Hz,1H),6.742(t,J＝9.8Hz,3H),2.972,(m,1H)1.243(d,J＝6.92Hz,6H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.70,152.97,151.71,133.96,130.92,130.80,127.95,126.94,118.46,111.96,111.39,33.90,24.11。实施例8合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000081
实施例9
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDCM溶解，室温搅拌下加入643.12mgEDCI(3.35mmol)、489.04mgHOBt(3.05mmol),1004.6μL DIEA(6.09mmol)，0.867mg B5(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得粗品，柱层析得黄色产品144.5mg，收率15.83％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.598(s,1H),9.253(s,1H),8.096(d,J＝9.2Hz,2H),7.895(d,J＝8.24Hz,2H),7.409(d,J＝8.24Hz,2H)6.843(d,J＝9.2Hz,2H),3.010-2.975,(m1H)1.239(d,J＝6.92Hz,6H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.60,155.61,153.25,138.53,130.40,128.07,126.98,126.43,111.18,33.92,24.09。实施例9合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000082
实施例10
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDCM溶解，室温搅拌下加入654.26mgEDCI(3.35mmol、489.04mgHOBt(3.05mmol),1004.6μLDIEA(6.09mmol)，654.26mgB6(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物11粗品，柱层析得白色产品107.1mg，收率12.16％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.340(d,J＝2.68Hz,1H),8.109(d,J＝2.64Hz,1H),7.856(d,J＝8.32Hz,2H),7.382(d,J＝8.28Hz,2H),7.189(d,J＝8.80Hz,2H),6.780(d,J＝8.88Hz,2H),2.967(m,1H),1.235,(d,J＝6.88Hz,6H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.68,152.88,151.77,149.05,130.90,128.98,127.91,126.89,122.27,114.22,33.89,24.12ppm。实施例10合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000091
实施例11
将500mg化合物A4(3.05mmol))用5mLDCM溶解，室温搅拌下加入654.26mgEDCI(3.35mmol)、489.04mgHOBt(3.05mmol),1004.6μL DIEA(6.09mmol)，633mgB7(3.65mmol)溶于5mLDCM中缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物粗品，柱层析得白色产品600mg,收率49.8％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.307(s,1H),7.879(t,J＝28.4Hz,3H),7.384(d,J＝7.2Hz,2H),7.062(t,J＝15.92Hz,2H),6.348(m,3H),3.686(s,3H),2.966(m,1H),1.238(d,J＝6.8Hz,6H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.71,160.60,152.77,151.60,131.10,130.06,127.90,126.89,105.59,104.41,98.69,55.23,33.89,24.12。实施例11合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000092
实施例12
将500mg化合物A5(2.78mmol))用5mLDCM溶解，室温搅拌下加入586.15mgEDCI(3.05mmol)、445.71mgHOBt(3.05mmol)，苯肼328.3μL缓慢滴加入，室温下6h反应完全。反应液加水，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物粗品，柱层析得白色产品150mg。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.074(s,1H),10.550(s,1H),8.055(s,1H),7.954(dd,J＝9.48Hz,1H),7.455(td,J＝17.12Hz,1H),7.181(m,2H),6.963(m,2H),6.816,(dd,J＝9.56Hz,2H),6.753(t,J＝14.6Hz,1H)ppm。实施例12合成的方程式如下：
Figure BDA0001647651420000093
试验例1
将化合物1～14及咪鲜胺配置为100ppm的溶液，采用抑制病原真菌菌丝生长试验平皿法(参见《中华人民共和国农业行业标准NY/T1156.2-2006》)，试验步骤为：
1、将各药剂用乙酸乙酯溶解，用0.1％的吐温80水溶液进行稀释，配制为有效成分1000ppm母液备用；
2、在无菌操作条件下，根据试验处理将预先融化的灭菌培养基27ml加入无菌锥形瓶中，吸取3ml备用母液(1000ppm)加入锥形瓶，充分摇匀。然后等量倒入3个直径为9cm的培养皿中，制成相应100ppm的含药平板。试验设不含药剂的平板处理作空白对照。
3、将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径5mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面朝上，盖上皿盖，置于适宜温度的培养箱中培养
4、根据空白对照培养皿中病菌的生长情况调查病原菌菌丝生长情况。用卡尺测量菌落直径，单位为毫米mm。每个菌落用十字交叉法垂直测量直径各一次，取其平均值。
5、根据菌落生长情况，计算各药剂处理的抑菌效果。
测量结果详见表1。
表1目标化合物及阳性对照抑菌活性(％/ppm)
Figure BDA0001647651420000101
试验例2
将5％化合物2稀释500倍液施用后21天，白粉病的病指都没有明显的增高，白粉病病情基本得到了控制。说明在稀释500倍的情况下化合物2在白粉病发生初期能控制白粉病的病情不再蔓延，如图1及表2。
表2化合物2猕猴桃白粉病田间防治效果
药剂处理 调查叶片数 药前病指 药后病指
5％化合物2，稀释500倍 31 15.05％ 12.26％

Claims (7)

1.芳香酰肼类化合物，其特征在于，所述芳香酰肼类化合物的结构式为下列结构式中的一种：
Figure FDA0003634035690000011
2.芳香酰肼类化合物在农药中的应用，所述芳香酰肼类化合物的结构式为下列结构式中的一种：
Figure FDA0003634035690000012
所述应用为在预防或治疗草莓灰霉病或猕猴桃褐斑病中的应用。
3.根据权利要求2所述的芳香酰肼类化合物在农药中的应用，其特征在于，所述化合物为化合物3、化合物5或化合物8，所述应用为在预防或治疗草莓灰霉病中的应用。
4.根据权利要求2或3所述的芳香酰肼类化合物在农药中的应用，其特征在于，所述化合物为化合物3、或化合物5，所述应用为在预防或治疗猕猴桃褐斑病中的应用。
5.权利要求1所述芳香酰肼类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的化学式为：
Figure FDA0003634035690000013
所述芳香酰肼类化合物的制备方法包括：
将化合物A与EDCI、催化剂、溶剂混匀，加入化合物B，10～30℃反应6～8h，TLC检测反应完全，纯化得芳香酰肼类化合物；所述催化剂为DMAP、HOBt或DIEA中的至少一种；所述溶剂为TEA、DMF或DCM中的至少一种。
6.根据权利要求5所述芳香酰肼类化合物的制备方法，其特征在于，所述加入化合物B的方法为缓慢滴加或冰浴条件下加入。
7.根据权利要求5所述芳香酰肼类化合物的制备方法，其特征在于，所述EDCI、催化剂、化合物A、化合物B的摩尔比为：1～4:0.2～9.5:0.8～3.5:1.0～4.5。
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