CN110463704B - 一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑金刚烷甲酸‑2‑(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，1‑金刚烷甲酸‑2‑(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物的结构如式（I）所示：
Description
技术领域
本发明涉及一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用。
背景技术
金刚烷具有独特的化学性质和物理性质，目前已应用于农药(化学试剂, 2016,38(03): 224-230)、医药(Chemical Reviews, 2013, 113(5): 3516-3604)、光电材料(Tetrahedron, 2013, 69(48): 10357-10 360)等多个领域中。据文献报道，金刚烷衍生物具有杀菌(Journal of Organic Chemistry, 1999, 64(24): 8916-8921、有机化学,2014, 34(12): 2543-2550)、杀虫(Chinese Journal of Chemistry, 2011, 31(4): 486-489)、除草(含能材料, 2017, 25(01): 76-85、精细化工信息, 1986(10): 11-14)等农药活性，已引起农药研发者越来越多的关注。此外，金刚烷通常被认为能提供特殊的亲脂性，因此金刚烷结构的引入可增强化合物的亲脂性和稳定性，从而改善化合物的代谢动力学。
同时，羧酸酯是一种常见的化学结构，在农药和医药等领域中应用广泛。其中，在农药领域，据文献报道酯类化合物具有广泛的生物活性，比如杀虫(Chemosphere, 2013,90(11): 2705-2713)、杀菌(农药, 2009, 48(2): 150-152、应用化学, 2001(08): 640-642)、除草(Chem Industry Engin Prog, 2002, 21(3): 169-171, 185、粮食与油脂,2010(7): 41-43)等生物活性，因此在新农药创制中常常引入酯基结构。许多商品化的农药都含有羧酸酯结构，比如杀虫剂乙氰菊酯、氟氯氰菊酯；杀菌剂酞菌酯、精呋霜灵；除草剂联苯菊酯、氟丙嘧草酯等。
鉴于金刚烷类衍生物和酯类化合物均具有良好的农药活性，为发现潜在的农药先导化合物，本发明利用活性亚结构拼接的方法在金刚烷和羧酸酯结构相拼接，设计合成了一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物，并旨在发现其新的农药活性。
本发明设计并合成的系列1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物的结构如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，优选为1~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同；所述取代基R为氢、C1~C3的烷氧基、C1~C2的卤代烷基、卤素，优选为氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、F、Cl或Br。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，R(n)为氢、邻氟、对氟、邻氯、间氯、间溴、对甲氧基、邻乙氧基、邻三氟甲基、2,6-二氟、2,3-二氯或2,4-二氯。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（I）所示的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1）将式（III）所示的取代苯甲酰氯溶解于有机溶剂A中，配制得到取代苯甲酰氯溶液；
2）将如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯、有机溶剂B以及缚酸剂混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加步骤1）配制的取代苯甲酰氯溶液，滴加完毕后，室温反应，TLC监测至反应结束后，将反应液过滤，滤液经脱溶除去溶剂后，所得脱溶残余物经柱层析分离制得如式（I）所示的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物；
式（III）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，优选为1~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同；所述取代基R为氢、C1~C3的烷氧基、C1~C2的卤代烷基、卤素，优选为氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、F、Cl或Br。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与式（III）所示的取代苯甲酰氯的摩尔比为1 : 1～5.0，优选为1 : 1~1.5。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于有机溶剂A和有机溶剂B相同，所述有机溶剂B为四氢呋喃或乙腈，优选为四氢呋喃；步骤1）中，配制的取代苯甲酰氯溶液的浓度为0.25~0.5 mol/L。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述缚酸剂为三乙胺或吡啶，优选为三乙胺；步骤2）中，如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与缚酸剂的摩尔比为1 : 1～5，优选为1 :1.2～2。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与有机溶剂B的摩尔比为1 : 30～150，优选为1 : 70～120。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，室温下反应的时间为1~5小时，优选为2~4小时。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，柱层析分离采用的洗脱剂为体积比1: 3~8的乙酸乙酯与石油醚的混合液。
所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物用于制备抑制番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌或黄瓜灰霉病菌的杀菌剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，特别适用于对番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌以及黄瓜灰霉病菌等真菌进行抑制，从本发明实施例的抗菌活性测试结果表明，本发明的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物，对供试靶标均表现出一定的抑制活性。化合物Ia、Ib、Ic、Ig、Ii、Ij对番茄早疫病菌抑制率均达45%以上，其中化合物Ij对番茄早疫病菌的抑制率表现出高达71.7%的抑制活性；化合物Ib、Ic、Id、Ie、Ih对小麦赤霉病菌抑制率均达55%以上，其中化合物Ie对小麦赤霉病菌的抑制率可达64.5%；化合物Ih、Ii、Ij、Il对油菜菌核病菌抑制率达60%以上，其中化合物Il对油菜菌核病菌的抑制率表现出高达83.6%的抑制活性；化合物Ia、Ie、Ik、Il对黄瓜灰霉病菌抑制率达55%以上，其中化合物Ie对黄瓜灰霉病菌抑制率可达68.4%。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 衍生物Ia (R(n)=H)的合成：
将1.5 mmol苯甲酰氯溶解于5 mL四氢呋喃中，配制得到苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(5 mL)。
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(10 mL)以及缚酸剂三乙胺(1.8 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加苯甲酰氯(1.5mmol)的四氢呋喃溶液(5 mL)。滴加完毕后，室温反应2 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 5的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到淡黄色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为66.5%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07–8.01 (m, 2H), 7.59–7.54 (m, 1H), 7.47–7.42 (m, 2H), 4.52 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.99 (s,3H), 1.89 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.74–1.65 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H24O4 [M+H]+ 328.1741, found 328.1697。
实施例2 衍生物Ib (R(n)=邻氟)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(8.5 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.25 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加邻氟苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(4 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 3的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到白色蜡状固体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2-氟苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为64.9%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97–7.90 (m, 1H), 7.57–7.51 (m, 1H), 7.25–7.18 (m, 1H), 7.12–7.18 (m, 1H), 4.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.5Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.75–1.64 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23FO4 [M+H]+ 346.1627, found 346.1668。
实施例3 衍生物Ic (R(n)=对氟)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(8.5 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.0 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加对氟苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(4 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 3的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到白色蜡状固体，即为1-金刚烷甲酸-2-(4-氟苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为55.7%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09–8.04 (m, 2H), 7.16–7.10 (m, 2H), 4.52(t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (d, J = 3.0Hz, 6H), 1.74–1.66 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23FO4 [M+H]+ 346.1688, found 346.1598。
实施例4 衍生物Id (R(n)=邻氯)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(12 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.7 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加邻氯苯甲酰氯(2.0 mmol)的四氢呋喃溶液(6 mL)。滴加完毕后，室温反应4 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 3的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2-氯苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为57.6%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86–7.80 (m, 1H), 7.48–7.42 (m, 2H), 7.36–7.30 (m, 1H), 4.55 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.00 (s,3H), 1.89 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.75–1.64 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23ClO4 [M+H]+ 362.1385, found 362.1388。
实施例5 衍生物Ie (R(n)=间氯)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(12 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.7 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加间氯苯甲酰氯(2.0 mmol)的四氢呋喃溶液(6 mL)。滴加完毕后，室温反应4 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 4的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(3-氯苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为54.5%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05–7.99 (m, 1H), 7.96–7.91 (m, 1H), 7.58–7.52 (m, 1H), 7.43–7.37 (m, 1H), 4.53 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.76–1.66 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23ClO4 [M+H]+ 362.1398, found 362.1309。
实施例6 衍生物If (R(n)=间溴)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(10 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.4 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加间溴苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(5 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 4的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(3-溴苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为59.2%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22–8.15 (m, 1H), 8.01–7.94 (m, 1H), 7.74–7.66 (m, 1H), 7.37–7.31 (m, 1H), 4.53 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.76–1.66 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23BrO4 [M+H]+ 406.0834, found 406.1255。
实施例7 衍生物Ig (R(n)=对甲氧基)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(12 mL)以及缚酸剂三乙胺(3.0 mmol) 混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加对甲氧基苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(6 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 8的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到白色蜡状固体，即为1-金刚烷甲酸-2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为59.8%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02–7.98 (m, 2H), 6.95–6.92 (m, 2H), 4.49(t, J = 4.5 H, 2H), 4.39 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),1.89 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.75–1.66 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H26O5 [M+H]+ 358.1843, found 358.1888。
实施例8 衍生物Ih (R(n)=邻乙氧基)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(12 mL)以及缚酸剂三乙胺(3.0 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加邻乙氧基苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(6 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 6的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为67.4%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48–7.42(m, 1H), 7.01–6.94 (m, 2H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.0 Hz,2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.75–1.66 (m, 6H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H；
HRMS (ESI) calcd C22H28O5 [M+H]+ 372.1946, found 372.1973。
实施例9 衍生物Ii (R(n)=邻三氟甲基)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(9 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.7 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加邻三氟甲基苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(4.5 mL)。滴加完毕后，室温反应4 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 3的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为69.4%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85–7.77 (m, 1H), 7.79–7.73 (m, 1H), 7.67–7.61 (m, 2H), 4.55 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.01 (s,3H), 1.90 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.75–1.65 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H23F3O4 [M+H]+ 396.1577, found 196.1795。
实施例10 衍生物Ij (R(n)= 2,6-二氟)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(10 mL)以及缚酸剂三乙胺(2.5 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加2,6-二氟苯甲酰氯(1.5 mmol)的四氢呋喃溶液(5 mL)。滴加完毕后，室温反应2 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 5的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2,6-二氟苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为54.8%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47–7.41 (m, 1H), 7.01–6.94 (m, 2H), 4.58(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (d, J = 3.0Hz, 6H), 1.75–1.66 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22F2O4 [M+H]+ 364.1577, found 364.0917。
实施例11 衍生物Ik (R(n)= 2,3-二氯)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(14.6 mL)以及缚酸剂三乙胺(3.0 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加2,3-二氯苯甲酰氯(2.0 mmol)的四氢呋喃溶液(7.5 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 4的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到白色蜡状固体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2,3-二氯苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为66.6%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.40(t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.74–1.66 (m,6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22Cl2O4 [M+H]+ 396.0929, found 396.0900。
实施例12 衍生物Il (R(n)= 2,4-二氯)的合成：
将中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯(0.336 g，1.5 mmol)、四氢呋喃(14.6 mL)以及缚酸剂三乙胺(3.0 mmol)混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加2,4-二氯苯甲酰氯(2.0 mmol)的四氢呋喃溶液(7.5 mL)。滴加完毕后，室温反应3 h，随后过滤除去反应生成的三乙胺的盐酸盐，将过滤得到的滤液旋蒸除去溶剂四氢呋喃，所得旋蒸残余物经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 3的乙酸乙酯与石油醚的混合液）得到无色油状液体，即为1-金刚烷甲酸-2-(2,4-二氯苯甲酰氧基)乙酯，计算其收率为53.7%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.39 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.76–1.65 (m, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22Cl2O4 [M+H]+ 396.0925, found 396.0875。
实施例13 抗真菌活性测试：
试验靶标：番茄早疫病菌( Alternariasolani, AI )、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae, GZ )、油菜菌核病菌( Sclerotinia sclerotiorum, SS)、黄瓜灰霉病菌( Botrytis cinerea, BC)。
将实施例1~12制备的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物标记为待测化合物。
试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成浓度为30µg/µL的EC母液备用。采用抑菌圈法，测试待测化合物在50 mg/L剂量下对靶标病菌的室内杀菌活性，另设溶剂清水对照(CK)及有效含量为50 mg/L的氟唑菌酰胺对照(FP)。
试验方法：用移液枪吸取50 µL的EC母液，溶于2.95 mL的吐温水中，配成500 mg/L的药液。用移液枪吸取1 mL上述配制的500 mg/L的药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9mL的PDA培养基，摇匀，冷却，制成待测化合物的终浓度为50 mg/L的含药培养基的培养皿。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至含药培养基的培养皿中央，然后将含药培养基的培养皿置于培养箱27℃中培养，48~72 h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(%)计算方法参照如下公式。
上述含药培养基法采用清水按照同样的方法得到空白对照组结果，上述含药培养基法采用氟唑菌酰胺按照同样的方法得到药物对照组结果。
抑制率( % ) = [(空白对照菌落纯生长量 – 处理菌落纯生长量) / 空白对照菌落纯生长量] × 100 %
测试结果见表1。
表1 Ia~Il化合物在50mg/L浓度下杀菌活性( 抑菌率 % )
注：FP为对照药物，CK为空白对照。
表1杀菌活性测试结果表明，本发明的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物，对供试靶标均表现出一定的抑制活性。化合物Ia、Ib、Ic、Ig、Ii、Ij对番茄早疫病菌抑制率均达45%以上，其中化合物Ij对番茄早疫病菌抑制率表现出高达71.7%的抑制活性；化合物Ib、Ic、Id、Ie、Ih对小麦赤霉病菌抑制率均达55%以上，其中化合物Ie对小麦赤霉病菌抑制率可达64.5%；化合物Ih、Ii、Ij、Il对油菜菌核病菌抑制率达60%以上，其中化合物Il对油菜菌核病菌抑制率表现出高达83.6%的抑制活性；化合物Ia、Ie、Ik、Il对黄瓜灰霉病菌抑制率达55%以上，其中化合物Ie对黄瓜灰霉病菌抑制率可达68.4%。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (16)
1.一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物的结构如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同；所述取代基R为氢、C1~C3的烷氧基、C1~C2的卤代烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，n为1~2的整数；所述取代基R为氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、F、Cl或Br。
3.如权利要求1所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（I）中，R(n)为氢、邻氟、对氟、邻氯、间氯、间溴、对甲氧基、邻乙氧基、邻三氟甲基、2,6-二氟、2,3-二氯或2,4-二氯。
4.如权利要求1所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（I）所示的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1）将式（III）所示的取代苯甲酰氯溶解于有机溶剂A中，配制得到取代苯甲酰氯溶液；
2）将如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯、有机溶剂B以及缚酸剂混合，搅拌溶解，于冰浴条件下逐滴缓慢滴加步骤1）配制的取代苯甲酰氯溶液，滴加完毕后，室温反应，TLC监测至反应结束后，将反应液过滤，滤液经脱溶除去溶剂后，所得脱溶残余物经柱层析分离制得如式（I）所示的1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物；
式（III）中，苯环上的H被取代基R单取代、二取代或不被取代；n为0~2的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2时，表示苯环上的H被取代基R二取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同；所述取代基R为氢、C1~C3的烷氧基、C1~C2的卤代烷基或卤素；
其中，有机溶剂A和有机溶剂B相同，所述有机溶剂B为四氢呋喃或乙腈。
5.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于式（III）中，n为1~2的整数；所述取代基R为氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、F、Cl或Br。
6.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与式（III）所示的取代苯甲酰氯的摩尔比为1 : 1～5.0。
7.如权利要求6所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与式（III）所示的取代苯甲酰氯的摩尔比为1 : 1~1.5。
8.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述有机溶剂B为四氢呋喃；步骤1）中，配制的取代苯甲酰氯溶液的浓度为0.25~0.5 mol/L。
9.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述缚酸剂为三乙胺或吡啶；步骤2）中，如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与缚酸剂的摩尔比为1 : 1～5。
10.如权利要求9所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述缚酸剂为三乙胺；步骤2）中，如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与缚酸剂的摩尔比为1 :1.2～2。
11.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与有机溶剂B的摩尔比为1 : 30～150。
12.如权利要求11所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，如式（II）所示的中间体2-羟基乙基-1-金刚烷甲酸酯与有机溶剂B的摩尔比为1 : 70～120。
13.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，室温下反应的时间为1~5小时。
14.如权利要求13所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，室温下反应的时间为2~4小时。
15.如权利要求4所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于步骤2）中，柱层析分离采用的洗脱剂为体积比1: 3~8的乙酸乙酯与石油醚的混合液。
16.如权利要求1所述的一种1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述1-金刚烷甲酸-2-(取代苯甲酰氧基)乙酯类化合物用于制备抑制番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌或黄瓜灰霉病菌的杀菌剂。
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