CN111642504A - 一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物及其防治水稻稻瘟病菌的用途 - Google Patents

一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物及其防治水稻稻瘟病菌的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种喹啉4‑位羟基吡啶甲酸酯类化合物，所述化合物具有如下结构：
Figure DDA0002516540070000011
其中R＝F，Cl，OCH3。具体制备步骤如下，6‑三氟甲基‑4‑喹啉醇和7,8‑二甲氧基‑4‑喹啉醇分别与2‑取代吡啶‑3‑甲酸在催化剂，缩合剂和有机溶剂条件下反应制备一种喹啉4‑位羟基吡啶甲酸酯化合物(I)和(II)。所述化合物(I)和(II)对水稻稻瘟病菌有较好的防效。化合物(I)和(II)的制备方法操作简单，收率较高，产物性质稳定。

Description

一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物及其防治水稻稻瘟病 菌的用途
技术领域
本发明涉及一类新化合物及其用途，具体是一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物及其在防治水稻稻瘟病菌的应用。
背景技术
喹啉类化合物具有广泛的生物活性，如杀虫，杀菌和除草。在杀菌剂领域，已经有苯氧喹啉和tebufloquin两个品种上市。已经逐渐成为国内外各大农药公司研究热点。
喹啉类杀菌剂第一个品种即苯氧喹啉，英文名quioxyfen，由陶氏益农开发，其通过扰乱孢子萌发发挥药效，主要用于草莓白粉病和小麦白粉病，自从20世纪70年代推出以来，已经大面积应用于蔬菜和小麦等作物，其具有内吸性和保护性特点。
Figure RE-GDA0002606367530000011
2012年明治制果公司开发上市的Tebufloquin杀菌剂，为一种含氟喹啉类结构的新品种，对白粉病和水稻稻瘟病有较好防效，具有生产成本低和剂量低的特点。在国内，部分研究人员已开始设计并合成Tebufloquin的衍生物，浙江省化工研究院依据已有文献报道，引入七氟丙基，合成了多个系列的含七氟异丙基的喹啉类化合物，并从中筛选出比Tebufloquin活性更好的候选杀菌剂ZJ5337 (碳酸苄酯-2,3,8-三甲基-6-七氟异丙基-4-喹啉酯)，其在50mg/L-100mg/L浓度下对稻瘟病和白粉病的抑制率达80％，具有对水稻安全和耐雨水冲刷的特点；湖南化工研究院开发的化合物HNPC-A15269,对小麦白粉病的活体抑制 EC50＝1.48mg/L,优于tebufloquin，且对作物安全。
Figure RE-GDA0002606367530000021
陈龙等设计并合成了一系列化合物，6-(叔丁基)-8-氟-2,3-二甲基喹啉酯,如化合物1A，对水稻稻瘟病有较好的预防和治疗活性；刘幸海报道的化合物1B 在100mg/L浓度下对稻瘟病菌有很好的杀菌活性；戴陪等合成的化合物1C；对小麦白粉病菌有优异的防治效果。
Figure RE-GDA0002606367530000022
在本课题中，笔者以商品化品种tebufloquin为先导化合物，将吡啶甲酸酯基引入4-喹啉酚母核中，本发明的式I和式II化合物的合成与防治水稻稻瘟病菌的活性没有研发报道。
发明内容
本发明的目的之一是这样实现的：提供了一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物，具有如下结构式：
Figure RE-GDA0002606367530000031
其中R＝F，Cl，OCH3。
本发明的目的之二，即所选择的化合物如下：
Figure 2
本发明的目的之三是这样实现的：一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯的制备方法，包括如下步骤，6-三氟甲基-4-喹啉醇和7,8-二甲氧基-4-喹啉醇分别与2- 取代吡啶-3-甲酸在催化剂，缩合剂和有机溶剂条件下反应制备种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯化合物(I)和(II)。
本发明的目的提供的一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：
Figure RE-GDA0002606367530000041
Figure RE-GDA0002606367530000042
其中R＝F，Cl，OCH3。
优选的，所述反应物6-三氟甲基-4-喹啉醇或7,8-二甲氧基-4-喹啉醇分别与 2-取代吡啶甲酸的投料摩尔比为1.0-1.2:1，优选1:1.1。
优选的，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，三氯甲烷中的一种或几种。
优选的，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
优选的，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)。
本发明的目的之四是这样实现的：本发明提供的式(I)和式(II)的用途，可较低剂量下有效防治水稻稻瘟病菌植物真菌病害，既可单独使用，也可以与其他具有杀菌活性化合物联合使用。
本发明的目的之五是这样实现的：
一种农药组合物，其以式(I)和式(II)所示的喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯或其药物学上可接受的盐为活性组分，以及农业上可接受的载体。
本发明制备得喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯，其对农业上水稻田常见的稻瘟病具有杀菌活性，既可以单独使用，也可以与其他具有杀菌活性的活性物质组合使用，提高产品的综合性能；由于其含有吡啶-3-甲酸基团，即烟酸基团，对有益生物低毒性、易降解、环境相容性好，为创制性杀菌剂新品种提供新的选择，具有潜在的产业化应用前景。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
6-(三氟甲基)-喹啉-4-基(2-氟吡啶)甲酸酯(I-a)的制备
2-氟吡啶-3-甲酸(1.1mol)和中间体6-三氟甲基-4-喹啉醇(1.0mmol)溶于 3mLofCH2Cl2溶剂，搅拌下降温至于0℃，EDCI(1.2mmol)和DMAP(1.2 mmol)加入上述体系中.氮气保护下于40℃反应15h-20h。反应完毕，反应液以饱和食盐水洗涤(2×2mL),and水洗(2×2mL)，硫酸钠干燥，抽滤，粗品得快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯,v/v＝10:1–1:1)得化合物6-(三氟甲基)-喹啉 -4-基(2-氟吡啶)甲酸酯，白色粉末，收率51％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08 (d,J＝4.8Hz,1H),8.62–8.67(m,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J1＝8.8Hz,1H),7.95(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.4Hz,1H),7.68(d,J＝4.8Hz,1H), 7.47–7.50(m,1H)。
实施例2
6-(三氟甲基)-喹啉-4-基(2-氯吡啶)甲酸酯(I-b)的制备
白色粉末，收率37％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.11(d,J＝4.8Hz,1H), 8.70(dd,J1＝4.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.51(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.41(s, 1H),8.31(d,J1＝8.8Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.8Hz,J1＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝4.8 Hz,1H),7.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.8Hz,1H)。
实施例3
6-(三氟甲基)-喹啉-4-基(2-甲氧基吡啶)甲酸酯(I-c)的制备
白色粉末,收率26％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.07(d,J＝4.6Hz,1H), 8.63(s,1H),8.48(dd,J1＝4.8Hz,J2＝1.7Hz,1H),8.44(dd,J1＝7.5Hz,J21.7 Hz, 1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝4.9Hz,1H),7.11 (dd,J1＝7.5Hz,J2＝4.9Hz,1H),4.19(s,3H)。
实施例4
7,8-(二甲氧基)-喹啉-4-基(2-氟吡啶)甲酸酯(II-a)的制备
白色粉末，收率61％,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(d,J＝4.8Hz,1H), 8.60-8.65(m,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.45–7.48(m,3H),7.38(s,1H),4.06(s, 3H),4.02(s,3H)。
实施例5
7,8-(二甲氧基)-喹啉-4-基(2-氯吡啶)甲酸酯(II-b)的制备
白色粉末,收率9％,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(d,J＝4.6Hz,1H), 8.68(dd,J1＝4.7Hz,J2＝1.8Hz,1H),8.47(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.49– 7.52(m,1H),7.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.33(s,1H),4.07(s,3H),3.99(s,3H)。
实施例6
7,8-(二甲氧基)-喹啉-4-基(2-氯吡啶)甲酸酯(II-c)的制备
白色粉末,收率37％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(d,J＝4.7Hz,1H), 8.47–8.44(m,2H),7.49(s,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(dd,J1＝7.4Hz,J2＝ 5.0Hz,1H),4.14(s,3H),4.06(s,3H),4.00(s,3H)。
实施例7
试验目的
在室内普筛新化合物在供试浓度离体条件下对稻瘟病菌的毒力，评价其杀菌活性。
靶标为水稻稻瘟病菌
试验设计
试验药剂，式I和式II化合物，试验浓度普筛设两个剂量200mg/L和100 mg/L。
试验方法(离体)
化合物的配置：用分析天平(0.0001g)称取一定质量的原药，用1％的吐温-80 乳化剂的DMF配制成1.0％～5.0％的母液，然后用蒸馏水稀释备用。
测定方法如下：采用高通量筛选方法，即将待测化合物样品用适合的溶剂(溶剂的种类如丙酮、甲醇、DMF等，并且依据其对样品的溶解能力而选择)溶解，配制成所需浓度待测液。在超净工作环境下，将待测液加入到96孔培养板的微孔中，再将病原菌繁殖体悬浮液加入其中，处理后的培养板放置在恒温培养箱中培养。24小时后进行调查，调查时目测病原菌繁殖体萌发或生长情况，并根据对照处理的萌发或生长情况，评价化合物抑菌活性。Tebufloquin商品化杀菌剂作为阳性对照。
化合物的离体抑菌活性(以抑制率％表示)测试结果如下：
表1化合物I和化合物II对水稻稻瘟病菌抑制活性
Figure RE-GDA0002606367530000071
Figure RE-GDA0002606367530000081
在200mg/L浓度下，式I和式II化合物对水稻稻瘟病菌有较好的抑制活性，化合物I-b和化合物II-c对水稻稻瘟病菌抑制率达100％，其他化合物如I-c抑制率达80％，可作为水稻田杀菌剂候选化合物。

Claims (8)

1.一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物及其防治水稻稻瘟病菌的用途，所述一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物具有如下结构式：
Figure FDA0002516540050000011
其中R＝F，Cl，OCH3。
2.根据权利要求1所述一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物，其特征在于，6-三氟甲基-4-喹啉醇和7,8-二甲氧基-4-喹啉醇分别与2-取代吡啶-3-甲酸在催化剂，缩合剂和有机溶剂条件下反应制备种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯化合物(I)和(II)。
3.根据权利要求2所述一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应物6-三氟甲基-4-喹啉醇和7,8-二甲氧基-4-喹啉醇分别与2-取代吡啶甲酸的投料摩尔比为1.0-1.2:1，优选1:1.1。
4.根据权利要求2所述一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，三氯甲烷中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
6.根据权利要求2所述一种喹啉4-位羟基吡啶甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
7.权利要求1～6中任一项所述化合物或其药物学上可接受的盐在制备防治水稻稻瘟病菌药物方面的应用。
8.一种农药组合物，其特征在于，其包括有效成分为权利要求1～7中任一项所述化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
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