CN115124463A - 取代喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代喹啉类化合物及其制备方法和应用，由对氯苯酚与邻氯硝基苯反应制得4'‑氯‑2‑硝基二苯醚，之后4'‑氯‑2‑硝基二苯醚与氯化铵反应制得2‑(4‑氯苯氧)苯胺，之后2‑(4‑氯苯氧)苯胺再与2‑甲基乙酰乙酸乙酯反应制得8‑(4‑氯苯氧基)‑2,3‑二甲基喹啉‑4‑醇，最后8‑(4‑氯苯氧基)‑2,3‑二甲基喹啉‑4‑醇与甲酸类化合物反应制得取代喹啉类化合物。本发明制备方法简单、操作方便，制得的化合物在50ppm的浓度下对各种菌都具有一定的杀菌效果。
Description
技术领域
本发明属于化学合成与药物应用技术领域，具体涉及一种取代喹啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
杂环化合物广泛存在于自然界中，是数目最庞大的一类有机化合物，杂环结构的杂原子最常见的有氮原子、硫原子、氧原子，因其具有广泛的生物活性，且易于结构修饰，往往可以带来新的功能。特别是结构新颖的含氮杂环化合物已经成为农药研究和开发的热点。以活性天然产物作为先导化合物开发结构新颖的化合物，促使其有高效广谱的生物活性也已成为近年来发展最为活跃的领域之一。
喹啉是含氮化合物重要结构之一，在杂环农药的开发中，喹啉类化合物作为一类具有喹啉骨架的杂环化合物，在新型农药研制方面有重要作用。目前国内外已研发出很多含喹啉杂环的杀虫剂、杀菌剂以及除草剂新品种，例如新喹啉类杀虫剂Flometoquin和喹啉类杀菌剂Ipflufenoquin等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种取代喹啉类化合物及其制备方法和应用，本发明以Tebufloquin为先导化合物，保持Tebufloquin的喹啉环与环上2，3号位的甲基不变，进行结构衍生，设计并合成了新颖的取代喹啉类化合物。
所述的取代喹啉类化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式(I)中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基为烷基、烷氧基、硝基、卤素或卤代烷基。
优选地，取代苯基的取代基为4-叔丁基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-氟、3-氟、4-氟、2,4-二氯、4-氯、3-氯、2-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基或4-硝基。
所述的取代喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤；
1)以DMF为溶剂，将对氯苯酚与邻氯硝基苯反应，生成如式(Ⅱ)所示的化合物；
2)以甲醇和水为溶剂，还原铁粉作为还原剂，将步骤1)得到的如式(Ⅱ)所示的化合物与氯化铵反应生成如式(Ⅲ)所示的化合物；
3)以多聚磷酸作为环化剂，将步骤2)得到的如式(Ⅲ)所示的化合物与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应生成如式(Ⅳ)所示的化合物；
4)最后以DMF为溶剂，DMAP为催化剂，EDC·HCl为活化试剂，将步骤3)得到的如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的化合物反应得如(I)所示的取代喹啉类化合物；
其反应过程如下：
式(I)和式(Ⅴ)中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基为烷基、烷氧基、硝基、卤素或卤代烷基，优选地，取代苯基的取代基为4-叔丁基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-氟、3-氟、4-氟、2,4-二氯、4-氯、3-氯、2-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基或4-硝基。
进一步地，步骤1)中合成如式(Ⅱ)所示的化合物时，对氯苯酚与邻氯硝基苯的物质的量比为1:1-1:1.5。
进一步地，步骤2)中合成如式(Ⅲ)所示的化合物时，如式(Ⅱ)所示的化合物与氯化铵的物质的量比为1:1.2-1:4。
进一步地，步骤3)中合成如式(Ⅳ)所示的化合物时，如式(Ⅲ)所示的化合物与2-甲基乙酰乙酸乙酯物质的量比为1:1-1:1.5。
进一步地，步骤4)中合成取代喹啉类化合物时，如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1:5-1:10。
所述的取代喹啉类化合物在制备杀菌剂中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明制备方法简单、操作方便，所得产物的结构经核磁氢谱进行了确认，并对所得的15个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：所有化合物均具有一定的抑菌活性，在取代喹啉类化合物中，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-9和Ⅰ-10在50ppm的浓度下对番茄早疫病菌的杀菌活性超过30.0％；化合物Ⅰ-8和Ⅰ-9在50ppm的浓度下对油菜菌核病毒的杀菌活性达到30.3％，化合物Ⅰ-10在50ppm的浓度下有着不错的杀菌活性且达到了68.2％；化合物Ⅰ-12和Ⅰ-13在50ppm的浓度下对黄瓜灰霉病菌的杀菌活性超过了30.0％；化合物Ⅰ-9在50ppm的浓度下对苹果轮纹病菌的杀菌活性达到了36.1％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
反应过程如下：
本发明实施例中，R为苯基或取代苯基，取代苯基的取代基为4-叔丁基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-氟、3-氟、4-氟、2,4-二氯、4-氯、3-氯、2-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基或4-硝基。
实施例1如式(Ⅱ)所示化合物的制备
在100mL三口瓶中依次加入对氯苯酚(6.43g,50.00mmol)、氢氧化钠(3.00g,75.00mmol)和DMF(30mL)，室温搅拌反应半小时后加入邻氯硝基苯(7.88g,50.00mmol)，升温至回流，TLC(EA/PE＝1/10)跟踪反应进程，待反应结束后，转移至分液漏斗，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL×3)，经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干溶剂，经柱层析提纯得到如式(Ⅱ)所示化合物，淡黄色固体，收率：85.6％。
实施例2如式(Ⅲ)所示的化合物的制备
在100mL三口瓶中加入通过实施例1制备得到的如式(Ⅱ)所示的化合物(10.00g,40.00mmol)，甲醇(40mL)、水(10mL)、氯化铵(8.56g,160.00mmol)，加热回流反应，并分批加入还原铁粉(3g×3,160.00mmol)，TLC(EA/PE＝1/10)跟踪反应进程，待反应结束后，抽滤去铁泥，滤液减压旋去反应液中的甲醇，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干溶剂，经柱层析提纯得到如式(Ⅲ)所示的化合物，淡红色液体，收率：79.2％。
实施例3如式(Ⅳ)所示的化合物的制备
在100mL三口瓶中依次加入通过实施例2制备得到的如式(Ⅲ)所示的化合物(6.60g,30.00mmol)、2-甲基乙酰乙酸乙酯(4.33g,30.00mmol)、多聚磷酸(20g)，控温在150℃下加热搅拌反应，TLC(EA/PE＝1/1)跟踪反应进程，5小时后停止反应，待冷却至室温，将反应瓶放入冰浴中，用质量浓度为10％的氢氧化钠调节pH至7，有大量固体析出，抽滤，取滤饼，烘干，即得如式(Ⅳ)所示的化合物，白色固体，收率：75.2％。
实施例4化合物Ⅰ-1～Ⅰ-15的制备
在15个50mL圆底烧瓶中分别依次加入如式(Ⅳ)所示的化合物(0.2g,0.67mmol)、如式(Ⅴ)所示的化合物(0.08mmol)、EDC·HCl(0.13g,0.67mmol)、DMAP(0.04g,0.34mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌反应，TLC(EA/PE＝1/4)跟踪反应进程，待反应结束后，转移至分液漏斗，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL×3)，经无水硫酸钠干燥后过滤，旋干溶剂，经柱层析提纯得到目标化合物Ⅰ-1～Ⅰ-15。具体数据见表1和表2。
表1取代喹啉类化合物理化数据
| 目标化合物 | 取代基团R | 外观 | 收率％ |
| Ⅰ-1 | Ph | 白色固体 | 71.1 |
| Ⅰ-2 | 4-t-BuPh | 白色固体 | 69.3 |
| Ⅰ-3 | 2-MePh | 白色固体 | 66.1 |
| Ⅰ-4 | 3-MePh | 白色固体 | 72.9 |
| Ⅰ-5 | 4-MePh | 白色固体 | 66.6 |
| Ⅰ-6 | 2-FPh | 白色固体 | 70.7 |
| Ⅰ-7 | 3-FPh | 白色固体 | 69.4 |
| Ⅰ-8 | 4-FPh | 白色固体 | 63.1 |
| Ⅰ-9 | 2,4-diClPh | 白色固体 | 68.1 |
| Ⅰ-10 | 4-ClPh | 白色固体 | 66.8 |
| Ⅰ-11 | 3-ClPh | 白色固体 | 63.2 |
| Ⅰ-12 | 2-MeOPh | 白色固体 | 58.3 |
| Ⅰ-13 | 4-MeOPh | 白色固体 | 56.7 |
| Ⅰ-14 | 2-CF<sub>3</sub>Ph | 白色固体 | 45.1 |
| Ⅰ-15 | 4-NO<sub>2</sub>Ph | 白色固体 | 41.9 |
表2取代喹啉类化合物氢谱数据
实施例5杀菌活性测试
试验方法
(1)试验对象：番茄早疫病菌(Alternariasolani)、小麦赤霉病菌(FusaHumgraminearum Sehw)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia Grisea)、辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici Leonian)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum(Lib.)de Bary)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、水稻纹枯病菌(Thanatephoruscucumeris)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum.sp.cucumebrium Owen)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicolaHori)、苹果轮纹病菌(Botryosphaeria dothidea)。
(2)试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成1％EC母液备用。采用抑菌圈法，评价待测化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设清水对照(QCK)。
(3)试验方法：用移液枪吸取150微升上述配置的EC母液，溶于2.85mL的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
活性测试结果如表3所示：
表3取代喹啉类化合物杀菌活性
取代喹啉类化合物(15个)杀菌活性结果表明(表3)，在50ppm浓度下，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-9和Ⅰ-10对番茄早疫病菌的杀菌活性超过30.0％；化合物Ⅰ-8和Ⅰ-9对油菜菌核病毒的杀菌活性达到30.3％，化合物Ⅰ-10有着不错的杀菌活性且达到了68.2％；化合物Ⅰ-12和Ⅰ-13对黄瓜灰霉病菌的杀菌活性超过了30.0％；化合物Ⅰ-9对苹果轮纹病菌的杀菌活性达到了36.1％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。
Claims (8)
1.取代喹啉类化合物，其特征在于结构式如式(Ⅰ)所示：
式(I)中，取代基R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基为烷基、烷氧基、硝基、卤素或卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的取代喹啉类化合物，其特征在于取代苯基的取代基为4-叔丁基、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-氟、3-氟、4-氟、2,4-二氯、4-氯、3-氯、2-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基或4-硝基。
3.一种如权利要求1所述的取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤；
1)以DMF为溶剂，将对氯苯酚与邻氯硝基苯反应，生成如式(Ⅱ)所示的化合物；
2)以甲醇和水为溶剂，还原铁粉作为还原剂，将步骤1)得到的如式(Ⅱ)所示的化合物与氯化铵反应生成如式(Ⅲ)所示的化合物；
3)以多聚磷酸作为环化剂，将步骤2)得到的如式(Ⅲ)所示的化合物与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应生成如式(Ⅳ)所示的化合物；
4)最后以DMF为溶剂，DMAP为催化剂，EDC·HCl为活化试剂，将步骤3)得到的如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的化合物反应得如(I)所示的取代喹啉类化合物；
式(I)和式(Ⅴ)中，R为烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基为烷基、烷氧基、硝基、卤素或卤代烷基。
4.根据权利要求3所述的取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中合成如式(Ⅱ)所示的化合物时，对氯苯酚与邻氯硝基苯的物质的量比为1:1-1:1.5。
5.根据权利要求3所述的取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中合成如式(Ⅲ)所示的化合物时，如式(Ⅱ)所示的化合物与氯化铵的物质的量比为1:1.2-1:4。
6.根据权利要求3所述的取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中合成如式(Ⅳ)所示的化合物时，如式(Ⅲ)所示的化合物与2-甲基乙酰乙酸乙酯物质的量比为1:1-1:1.5。
7.根据权利要求3所述的取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中合成取代喹啉类化合物时，如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1:5-1:10。
8.一种根据权利要求1所述的取代喹啉类化合物在制备杀菌剂中的应用。
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