CN109485602A - 一种2-氯-n-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2-氯-n-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑N‑(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物及其制备方法和应用，该化合物结构式如式（I）所示：

Description

一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
酰胺类杀菌剂是一类常见的杀菌剂，广泛应用于作物病害防治，国内外对酰胺类杀菌剂的合成及生物活性已有大量的研究杂环化合物因其具有选择性好、活性高、毒性低等特点，是近年来国内外农用杀菌剂研发的热点，许多含杂环结构的化合物已作为商品化杀菌剂，被广泛用于作物病害的防治。
且酰胺类化合物是天然生物活性分子和合成有机化合物中最常见的化合物之一。酰胺类化合物的合成在药物化学、生物化学和高分子合成等方面有着重要的应用。研究表明,超过四分之一的药物是酰胺类化合物。很多重要的天然产物，如蛋白质、多肽、维持生物各种日常生活的酶等均含有大量的酰胺键。另外，应用广泛的高分子材料，如尼龙等也是由大量酰胺键组成的聚酰胺高分子。
一般而言，合成酰胺的经典方法，主要包括有机酸和胺在偶联试剂如三苯基膦等作用下生成酰胺，或使用酰卤、酸酐和活泼酯等与有机胺发生亲核加成反应制备。然而，这些方法均存在明显的缺陷。例如使用活性高、价格较贵且较危险的试剂(如酰卤等)，反应产生卤化氢而导致酰胺化反应的原子经济性不高，且会腐蚀设备以及污染环境。后续发展起来的酶催化也是合成酰胺很好的方法，但是存在酶的活性受反应条件影响的缺点，另外酶从反应体系中的分离过程繁琐以及反应底物范围受限等问题也限制了该方法的应用。为了克服上述酰胺化过程中的缺点,近年来发展了许多新的合成酰胺的方法。在国内对啶酰菌胺类似物的合成及活性研究主要集中于其杀菌活性，但也有对其除草等生物活性的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物及其制备方法和应用。
一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：
式(I)中，苯环上的H被取代基R单取代或多取代；n为1～5的整数，表示苯环上取代基R的个数；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；所述取代基R为卤素、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、苯氧基、硝基、C1～C3的卤代烷基、C1～C3的卤代烷氧基、苯基或甲酯基。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，其特征在于所述取代基R为氯、甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、硝基或甲酯基。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，其特征在于所述取代基R(n)为2,6-二氯、3,5二甲基、对甲基、3-异丙基、2,5-二甲氧基、2-甲基-4-硝基、2,4-二氯、苯基、2-氯、3-叔丁基、2,6-二乙基、2-硝基-4-甲基、2-甲基-3-硝基、4-甲氧基羰基、3,5-二氯、2-甲基、3,4-二甲基、4-苯氧基、4-乙基、2,4,6-三甲基、2,5-二氯和4-氯。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将2-氯烟酸和有机溶剂加入到烧瓶中，加热搅拌回流反应，反应液由浑浊变为澄清后，继续回流反应20～40min，反应结束后，反应液进行旋蒸除去过量的有机溶剂，得到黄色透明液体，黄色透明液体冷却至室温后变为黄色晶体，即为如式(II)所示的化合物2-氯烟酰氯；
2)步骤1)所得2-氯烟酰氯用二氯甲烷稀释，配制成2-氯烟酰氯溶液备用；在冰浴条件下，将上述配制的2-氯烟酰氯溶液缓慢滴加到25％的氨水中，滴加的同时进行搅拌，形成均匀澄清溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下搅拌反应，溶液中出现白色固体，室温搅拌反应结束后，抽滤，滤渣烘干得到式(III)所示化合物2-氯烟酰胺；
3)将步骤2)所得2-氯烟酰胺和1,2-二氯乙烷加入到三口烧瓶中，草酰氯加入到恒压滴液漏斗中，通过恒压滴液漏斗向三口烧瓶中缓慢滴加草酰氯，边滴加边搅拌，滴加完毕后，常温搅拌，随后加热回流反应，反应结束后，反应液进行旋蒸除去1,2-二氯乙烷和过量的草酰氯，得到黄色油状液体，即为如式(IV)所示化合物；
4)将步骤3)所得如式(IV)所示化合物和二氯甲烷加入到单口烧瓶中，搅拌均匀后加入如式(V)所示的取代苯胺，常温下搅拌反应，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液进行旋蒸除去二氯甲烷，得如式(Ⅰ)所示目标化合物，即为2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物；
式(V)中，取代基R(n)为2,6-二氯、3,5二甲基、对甲基、3-异丙基、2,5-二甲氧基、2-甲基-4-硝基、2,4-二氯、苯基、2-氯、3-叔丁基、2,6-二乙基、2-硝基-4-甲基、2-甲基-3-硝基、4-甲氧基羰基、3,5-二氯、2-甲基、3,4-二甲基、4-苯氧基、4-乙基、2,4,6-三甲基、2,5-二氯和4-氯。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，有机溶剂为氯化亚砜或二氯甲烷；2-氯烟酸的质量与所述有机溶剂的体积比为1:1.5～4.5，质量的单位为g，体积的单位为mL；步骤2)中，2-氯烟酰氯溶液滴加到25％的氨水中，滴加速度为1～2滴/s，室温搅拌反应的时间为1～5h，优选为2～4h。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，2-氯烟酰胺与草酰氯的摩尔比为1:1.5～2.5；2-氯烟酰胺的质量与1,2-二氯乙烷的体积比为1:9.5～16，质量的单位为g，体积的单位为mL。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，通过恒压滴液漏斗向三口烧瓶中滴加草酰氯的速度为1～2滴/s；常温搅拌的时间为30～60min，加热回流反应的时间为5～10h。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中，式(IV)所示化合物与取代苯胺的摩尔比为1:0.8～1.5；式(IV)所示化合物的质量与二氯甲烷的体积比为1：80～140，质量的单位为g，体积的单位为mL；常温下搅拌反应的时间为8～15h。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物在杀菌剂中的应用。
所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物在杀菌剂中的应用，其特征在于所述2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物是制备用于抑制黄瓜灰霉菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌或苹果轮纹病菌的有效活性成分。
本发明的合成过程路线如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法及应用，该化合物为具有杀菌活性的新化合物，制备的2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，部分化合物对黄瓜灰霉菌的抑制率达到72％以上，部分化合物对黄瓜灰霉菌的抑制率达到63％左右，部分化合物对油菜菌核病菌的抑制率均达到70％以上，部分化合物对小麦赤霉病菌的抑制率均达到71.4％，部分化合物对苹果轮纹病菌的抑制率达到66％以上，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例中，式(IV)所示化合物的结构式为：
如式(V)所示的取代苯胺的结构式为：式(V)中，取代基R(n)为2,6-二氯、3,5二甲基、对甲基、3-异丙基、2,5-二甲氧基、2-甲基-4-硝基、2,4-二氯、苯基、2-氯、3-叔丁基、2,6-二乙基、2-硝基-4-甲基、2-甲基-3-硝基、4-甲氧基羰基、3,5-二氯、2-甲基、3,4-二甲基、4-苯氧基、4-乙基、2,4,6-三甲基、2,5-二氯和4-氯。
实施例1：
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，步骤如下：
1)将2-氯烟酸(3.4g，22mmol)和氯化亚砜(10mL)加入到100mL烧瓶中，加热搅拌回流反应3h，直至反应液由浑浊变为澄清，继续回流反应30min，之后反应液进行旋蒸除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体，黄色透明液体冷却至室温后变为黄色晶体，即为2-氯烟酰氯；
2)步骤1)所得2-氯烟酰氯用8mL二氯甲烷稀释，配制成2-氯烟酰氯溶液备用；在冰浴条件下，将上述配制的2-氯烟酰氯溶液缓慢滴加到25％的氨水中，滴加速度为1～2滴/s，滴加的同时进行搅拌，形成均匀溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下搅拌反应，溶液中出现白色固体，室温搅拌反应3h后，抽滤，滤渣烘干得到2-氯烟酰胺；
3)取步骤2)所得2-氯烟酰胺(1.56g,10mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)加入到100mL三口烧瓶中，草酰氯(2.53g,20mmol)加入到恒压滴液漏斗中，通过恒压滴液漏斗向所述100mL三口烧瓶中缓慢滴加草酰氯，滴加速度为1～2滴/s，边滴加边搅拌，滴加完毕后，常温搅拌1h，随后加热回流反应7h，反应结束后，反应液进行旋蒸除去1,2-二氯乙烷和过量的草酰氯，得到黄色油状液体，即为如式(IV)所示化合物；
4)取步骤3)所得如式(IV)所示化合物(0.18g,1mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到100mL单口烧瓶中，搅拌均匀后加入式(V)所示的取代苯胺(1.1mmol)，常温下搅拌反应10h，TLC跟踪反应物IV或V，反应结束后，反应液进行旋蒸除去二氯甲烷，得目标化合物A1，即为2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，经过核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证，具体数据如下所示；
白色固体，产率：71.2％，熔点：185～187℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.25(t,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.40-7.42(m,1H,Py),7.42(d,J＝6.4Hz,2H,Ph),8.19-8.21(m,1H,Py),8.57-8.59(m,1H,Py),9.26(s,1H,NH),10.09(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C13H8Cl3N3O2m/z:Calculated,343.9755,Found,343.9768[M+H]+。
实施例2：
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤1)中的氯化亚砜用同等体积的二氯甲烷替代，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A2；
目标产物A2：白色固体，产率：58.7％，熔点：181～183℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.33(s,6H,CH3),6.81(s,1H,Ph),7.14(s,2H,Ph),7.42-7.44(m,1H,Py),8.09-8.11(m,1H,Py),8.59-8.60(m,1H,Py),9.46(s,1H,NH),10.38(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:21.45,117.84,123.45,125.93,131.91,137.70,139.62,137.73,146.49,150.56,151.55,167.78；HRMS(ESI)for C15H14ClN3O2m/z:Calculated,304.0847,Found,304.0849[M+H]+。
实施例3
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤1)中的氯化亚砜的用量为6mL，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A3；
目标产物A3：白色固体，产率：65.6％，熔点：205～208℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.36(s,1H,CH3),7.16(d,J＝6.6Hz,2H,Ph),7.38(d,J＝6.7Hz,2H,Ph),7.42-7.45(m,1H,Py),8.10-8.12(m,1H,Py),8.60-8.62(m,1H,Py),9.39(s,1H,NH),10.37(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C14H12ClN3O2m/z:Calculated,290.0691,Found,290.0690[M+H]+。
实施例4
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤1)中的氯化亚砜的用量为15mL，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A4；
目标产物A4：白色固体，产率：60.5％，熔点：138～141℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.27(d,J＝5.6Hz,6H,CH3),2.88-2.95(m,1H,CH),7.04(d,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.25(d,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.29(s,1H,Ph),7.35(t,J＝3.6Hz,1H,Ph),7.41-7.44(m,1H,Py),8.08-8.10(m,1H,Py),8.59-8.60(m,1H,Py),9.83(s,1H,NH),10.47(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC16H16ClN3O2m/z:Calculated,318.1004,Found,318.1017[M+H]+。
实施例5
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤2)室温搅拌反应的时间为2h，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A5；
目标产物A5：白色固体，产率：68.7％，熔点：239～240℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.71(s,3H,CH3),3.84(s,3H,CH3),6.64-6.66(m,1H,Ph),7.01(d,J＝6.8Hz,1H,Ph),7.56-7.58(m,1H,Py),7.86(s,1H,Ph),8.12-8.14(m,1H,Py),8.55-8.56(m,1H,Py),10.81(s,1H,NH),11.44(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C15H14ClN3O4m/z:Calculated,336.0746,Found,336.0751[M+H]+。
实施例6
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤2)室温搅拌反应的时间为5h，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A6；
目标产物A6：
(A6)白色固体，产率：63.4％，熔点：203～206℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.43(s,3H,CH3),7.58-7.61(m,1H,Py),8.14-8.17(m,2H,Ph),8.21(s,1H,Ph),8.37-8.38(m,1H,Py),8.57-8.59(m,1H,Py),10.73(s,1H,NH),11.74(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC14H11ClN4O4m/z:Calculated,335.0542,Found,335.0572[M+H]+。
实施例7
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤3)中常温搅拌时间变为30min，随后加热回流反应时间变为9h，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A7；
目标产物A7：
(A7)白色固体，产率：55.9％，熔点：207～210℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.47-7.49(m,1H,Ph),7.57-7.60(m,1H,Py),7.74-7.76(m,1H,Ph),8.15-8.17(m,1H,Py),8.31(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.57-8.58(m,1H,Py),10.95(s,1H,NH),11.70(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C13H8Cl3N3O2m/z:Calculated,343.9755,Found,343.9775[M+H]+。
实施例8
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，加入取代苯胺后常温下搅拌反应时间变为14h，最终反应得目标产物A8；
目标产物A8：
(A8)白色固体，产率：58.9％，熔点：166～169℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.17(t,J＝5.9Hz,1H,Ph),7.36(t,J＝6.4Hz,2H,Ph),7.43-7.45(m,1H,Py),7.51(d,J＝6.4Hz,2H,Ph),8.11-8.13(m,1H,Py),8.60-8.62(m,1H,Py),9.34(s,1H,NH),10.45(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C13H10ClN3O2m/z:Calculated,276.0534,Found,276.0527[M+H]+。
实施例9
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A9；
目标产物A9：
(A9)白色固体，产率：48.9％，熔点：176～179℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.09-7.12(m,1H,Ph),7.31-7.32(m,1H,Py),7.44-7.47(m,2H,Ph),8.19-8.21(m,1H,Py),8.24-8.26(m,1H,Ph),8.61-8.62(m,1H,Py),9.24(s,1H,NH),11.00(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC13H9Cl2N3O2m/z:Calculated,310.0145,Found,310.0162[M+H]+。
实施例10
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A10；
目标产物A10：
(A10)黄色固体，产率：62.3％，熔点：183～186℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.34(s,9H,CH3),7.34-7.36(m,1H,Py),7.37(s,1H,Ph),7.40-7.43(m,3H,Ph),8.07-8.09(m,1H,Py),8.59-8.61(m,1H,Py),9.90(s,1H,NH),10.41(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC17H18ClN3O2m/z:Calculated,332.1160,Found,332.1172[M+H]+。
实施例11
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A11；
目标产物A11：
(A11)白色固体，产率：61.3％，熔点：193～195℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.24(t,J＝6.1Hz,6H,CH3),2.64-2.69(m,4H,CH2),7.16(d,J＝6.1Hz,2H,Ph),7.28(t,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.32-7.35(m,1H,Py),8.11-8.13(m,1H,Py),8.54-8.55(m,1H,Py),9.33(s,1H,NH),9.76(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:14.93,24.96,123.51,125.68,127.97,131.91,133.05,138.67,141.73,146.49,151.52,151.90,167.86；HRMS(ESI)forC17H18ClN3O2m/z:Calculated,332.1160,Found,332.1157[M+H]+。
实施例12
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A12；
目标产物A12：
(A12)白色固体，产率：57.1％，熔点：215～218℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.44(s,3H,CH3),7.47-7.49(m,1H,Py),7.50(d,J＝5.6Hz,1H,Ph),8.04(s,1H,Ph),8.29-8.31(m,1H,Py),8.50(d,J＝6.8Hz,1H,Ph),8.61-8.62(m,1H,Py),8.78(s,1H,NH),12.32(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C14H11ClN4O4m/z:Calculated,335.0542,Found,335.0572[M+H]+。
实施例13
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A13；
目标产物A13：
(A13)白色固体，产率：49.2％，熔点：195～198℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.51(s,3H,CH3),7.39(t,J＝6.5Hz,1H,Ph),7.47-7.50(m,1H,Py),7.65(d,J＝6.2Hz,1H,Ph),8.21-8.23(m,1H,Py),8.26(d,J＝6.1Hz,1H,Ph),8.63-8.64(m,1H,Py),9.00(s,1H,NH),10.64(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C14H11ClN4O4m/z:Calculated,335.0542,Found,335.0557[M+H]+。
实施例14
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A14；
目标产物A14：
(A14)白色固体，产率：65.5％，熔点：206～209℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.94(s,3H,CH3),7.46-7.48(m,1H,Py),7.61(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),8.05(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),8.13-8.15(m,1H,Py),8.63-8.65(m,1H,Py),9.28(s,1H,NH),10.70(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:52.42,119.66,123.48,125.07,130.88,131.70,138.78,142.39,146.48,150.62,151.66,166.20,167.73；HRMS(ESI)for C15H12ClN3O4m/z:Calculated,334.0589,Found,334.0610[M+H]+。
实施例15
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A15；
目标产物A15：
(A15)白色固体，产率：67.9％，熔点：210～213℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.34(s,1H,Ph),7.56-7.59(m,1H,Py),7.74(s,1H,Ph),8.09-8.11(m,1H,Py),8.55-8.57(m,1H,Py),10.43(s,1H,NH),11.47(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C13H8Cl3N3O2m/z:Calculated,343.9755,Found,343.9798[M+H]+。
实施例16
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A16；
目标产物A16：
(A16)白色固体，产率：65.7％，熔点：168～171℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.40(s,3H,CH3),7.09-7.12(m,1H,Ph),7.23(t,J＝6.2Hz,2H,Ph),7.42-7.44(m,1H,Py),7.91(t,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.13-8.15(m,1H,Py),8.60-8.61(m,1H,Py),9.45(s,1H,NH),10.41(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C14H12ClN3O2m/z:Calculated,290.0691,Found,290.0648[M+H]+。
实施例17
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A17；
目标产物A17：
(A17)白色固体，产率：67.9％，熔点：189～191℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.26(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),7.10(d,J＝6.5Hz,1H,Ph),7.23(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.27(s,1H,Ph),7.40-7.42(m,1H,Py),8.09-8.11(m,1H,Py),8.59-8.61(m,1H,Py),9.49(s,1H,NH),10.35(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C15H14ClN3O2m/z:Calculated,304.0847,Found,304.0837[M+H]+。
实施例18
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A18；
目标产物A18：
(A18)白色固体，产率：65.0％，熔点：172～175℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.01-7.03(m,4H,Ph),7.13(t,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.34-7.38(m,2H,Ph),7.43-7.45(m,1H,Py),7.47-7.49(m,2H,Ph),8.12-8.14(m,1H,Py),8.59-8.60(m,1H,Py),9.24(s,1H,NH),10.61(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C19H14ClN3O3m/z:Calculated,368.0796,Found,368.0775[M+H]+。
实施例19
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A19；
目标产物A19：
(A19)白色固体，产率：65.7％，熔点：133～136℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.25(t,J＝6.1Hz,3H,CH3),2.63-2.68(m,2H,CH2),7.18(d,J＝6.7Hz,2H,Ph),7.42(d,J＝7.2Hz,2H,Ph),7.43-7.45(m,1H,Py),8.11-8.13(m,1H,Py),8.60-8.62(m,1H,Py),9.29(s,1H,NH),10.37(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:16.10,28.02,120.46,123.47,128.68,131.79,135.46,138.79,139.91,146.52,150.66,151.60,167.73；HRMS(ESI)forC15H14ClN3O2m/z:Calculated,304.0847,Found,304.0871[M+H]+。
实施例20
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A20；
目标产物A20：
(A20)黄色色固体，产率：54.9％，熔点：172～175℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.25(s,6H,CH3),2.31(s,3H,CH3),6.93(s,2H,Ph),7.34-7.36(m,1H,Py),8.10-8.12(m,1H,Py),8.54-8.55(m,1H,Py),9.40(s,1H,NH),9.68(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:18.49,20.96,123.50,128.87,130.00,131.74,135.26,136.31,138.70,146.51,151.30,151.50,167.69；HRMS(ESI)for C16H16ClN3O2m/z:Calculated,318.1004,Found,318.1007[M+H]+。
实施例21
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A21；
目标产物A21：
(A21)白色固体，产率：67.3％，熔点：228～231℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.24-7.26(m,1H,Py),7.58-7.62(m,2H,Ph),8.15-8.17(m,1H,Py),8.38(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.57-8.58(m,1H,Py),11.03(s,1H,NH),11.76(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C13H8Cl3N3O2m/z:Calculated,343.9755,Found,344.0002[M+H]+。
实施例22
2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备，其方法步骤重复实施例1，但是与实施例1不同的是，步骤4)的取代苯胺的取代基与实施例1的不同，最终反应得目标产物A22；
目标产物A22：
(A22)白色固体，产率：60.9％，熔点：198～201℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.32(d,J＝6.6Hz,2H,Ph),7.42-7.45(m,1H,Py),7.46(d,J＝6.4Hz,2H,Ph),8.10-8.12(m,1H,Py),8.62-8.63(m,1H,Py),9.43(s,1H,NH),10.50(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C13H9Cl2N3O2m/z:Calculated,310.0145,Found,310.0179[M+H]+。
目标产物A1～A22的化学结构式为：
实施例1～22中的取代苯胺和目标产物A1～A22的取代基R(n)相同，目标产物A1～A22的取代基R(n)依次分别如下：2,6-二氯、3,5二甲基、对甲基、3-异丙基、2,5-二甲氧基、2-甲基-4-硝基、2,4-二氯、苯基、2-氯、3-叔丁基、2,6-二乙基、2-硝基-4-甲基、2-甲基-3-硝基、4-甲酯基、3,5-二氯、2-甲基、3,4-二甲基、4-苯氧基、4-乙基、2,4,6-三甲基、2,5-二氯和4-氯。(例如，实施例1中的取代苯胺为2,6-二氯-苯胺，实施例22中的取代苯胺为4-氯-苯胺)。
实施例23：
对实施例1～22制备的目标产物A1～A22，进行杀菌活性测试：
试验对象：黄瓜枯萎病菌(FO)、花生褐斑病菌(CA)、苹果轮纹病菌(BB)、番茄早疫病菌(AI)、小麦赤霉病菌(GZ)、油菜菌核病菌(SS)、黄瓜灰霉病菌(BC)、水稻纹枯病菌(RS)、马铃薯晚疫病菌(PI)、以及l辣椒疫霉病菌(PC)。
试验处理：各化合物用DMSO溶解成1％EC(乳油)母液备用。采用抑菌圈法，测试目标化合物在50ppm剂量下对10种病菌的室内杀菌活性。
试验方法：用移液枪吸取50μL的母液，溶于2.95mL的吐温水中，配成500ppm的药液。用移液枪吸取1mL药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9mL的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径于菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
A1～A22化合物在50ppm下杀菌活性(即抑菌率％)如表1所示。
表1 A1～A22化合物的杀菌活性结果
由表1可知，实施例1～22制备的目标产物A1～A22均表现出一定的杀菌活性，部分化合物还是展现出了不错的杀菌活性，其中A8对黄瓜灰霉菌的抑制率达到72％以上，而A7、A11的黄瓜灰霉菌的抑制率达到63％左右；A11、A22对油菜菌核病菌的抑制率均达到70％以上；A8、A11、A16、A19、A22等对小麦赤霉病菌的抑制率均达到57％以上；A2、A3、A4、A6、A10、A19、A20、A22等对苹果轮纹病菌的抑制率达到55％以上。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (10)

1.一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，其特征在于其结构式如式（I）所示：
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代或多取代；
n为1~5的整数，表示苯环上取代基R的个数；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n=2~5时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或者不同；
所述取代基R为卤素、C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基、苯氧基、硝基、C1~C3的卤代烷基、C1~C3的卤代烷氧基、苯基或甲酯基。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，其特征在于所述取代基R为氯、甲基、乙基、甲氧基、苯氧基、硝基或甲酯基。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物，其特征在于所述取代基R(n)为2,6-二氯、3,5二甲基、对甲基、3-异丙基、2,5-二甲氧基、2-甲基-4-硝基、2,4-二氯、苯基、2-氯、3-叔丁基、2,6-二乙基、2-硝基-4-甲基、2-甲基-3-硝基、4-甲氧基羰基、3,5-二氯、2-甲基、3,4-二甲基、4-苯氧基、4-乙基、2,4,6-三甲基、2,5-二氯和4-氯。
4.根据权利要求1所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将2-氯烟酸和有机溶剂加入到烧瓶中，加热搅拌回流反应，反应液由浑浊变为澄清后，继续回流反应20~40min，反应结束后，反应液进行旋蒸除去过量的有机溶剂，得到黄色透明液体，黄色透明液体冷却至室温后变为黄色晶体，即为如式（II）所示的化合物2-氯烟酰氯；
2）步骤1）所得2-氯烟酰氯用二氯甲烷稀释，配制成2-氯烟酰氯溶液备用；在冰浴条件下，将上述配制的2-氯烟酰氯溶液缓慢滴加到25 %的氨水中，滴加的同时进行搅拌，形成均匀澄清溶液，滴加完毕后撤去冰浴，在室温下搅拌反应，溶液中出现白色固体，室温搅拌反应结束后，抽滤，滤渣烘干得到式（III）所示化合物2-氯烟酰胺；
3）将步骤2）所得2-氯烟酰胺和1,2-二氯乙烷加入到三口烧瓶中，草酰氯加入到恒压滴液漏斗中，通过恒压滴液漏斗向三口烧瓶中缓慢滴加草酰氯，边滴加边搅拌，滴加完毕后，常温搅拌，随后加热回流反应，反应结束后，反应液进行旋蒸除去1,2-二氯乙烷和过量的草酰氯，得到黄色油状液体，即为如式（IV）所示化合物；
4）将步骤3）所得如式（IV）所示化合物和二氯甲烷加入到单口烧瓶中，搅拌均匀后加入如式（V）所示的取代苯胺，常温下搅拌反应，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液进行旋蒸除去二氯甲烷，得如式（Ⅰ）所示目标化合物，即为2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物；
式（V）中，取代基R(n)为2,6-二氯、3,5二甲基、对甲基、3-异丙基、2,5-二甲氧基、2-甲基-4-硝基、2,4-二氯、苯基、2-氯、3-叔丁基、2,6-二乙基、2-硝基-4-甲基、2-甲基-3-硝基、4-甲氧基羰基、3,5-二氯、2-甲基、3,4-二甲基、4-苯氧基、4-乙基、2,4,6-三甲基、2,5-二氯和4-氯。
5.根据权利要求4所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中，有机溶剂为氯化亚砜或二氯甲烷；2-氯烟酸的质量与所述有机溶剂的体积比为1:1.5~4.5，质量的单位为g，体积的单位为mL；步骤2）中，2-氯烟酰氯溶液滴加到25 %的氨水中，滴加速度为1~2滴/s，室温搅拌反应的时间为1~5h，优选为2~4h。
6.根据权利要求4所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中，2-氯烟酰胺与草酰氯的摩尔比为1:1.5~2.5；2-氯烟酰胺的质量与1,2-二氯乙烷的体积比为1:9.5~16，质量的单位为g，体积的单位为mL。
7.根据权利要求4所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中，通过恒压滴液漏斗向三口烧瓶中滴加草酰氯的速度为1~2滴/s；常温搅拌的时间为30~60min，加热回流反应的时间为5~10h。
8.根据权利要求4所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤4）中，式（IV）所示化合物与取代苯胺的摩尔比为1:0.8~1.5；式（IV）所示化合物的质量与二氯甲烷的体积比为1：80~140，质量的单位为g，体积的单位为mL；常温下搅拌反应的时间为8~15h。
9.根据权利要求1所述的一种2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物在杀菌剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述2-氯-N-(苯基氨基甲酰基)烟酰胺类化合物是制备用于抑制黄瓜灰霉菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌或苹果轮纹病菌的有效活性成分。
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