CN110713458B - 一种n-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种n-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑苯甲酰氨基乙基)‑2‑氯烟酰胺类化合物及其制备方法与应用，所述N‑(2‑苯甲酰氨基乙基)‑2‑氯烟酰胺类化合物的结构式如式（Ⅰ）所示：

Description

一种N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备 方法与应用
技术领域
本发明涉及一种N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
如今，吡啶酰胺类化合物由于含有吡啶、酰胺等高活性结构基团，通常具有低毒、高效等优良且广泛的生物活性，吡啶环作为一种重要的杂环，吡啶在18世纪已经作为农药在使用，现在依然是研发热点，不断有新品种问世，涉及杀菌、除草、杀虫等方面。最早上市的琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂是上世纪60年代左右，艾斯利达和拜耳共同开发的萎锈灵(Carboxin)，之后又开发出了氧化萎锈灵，但具有代表性的是1997年住友化学开发的呋吡菌胺(Furametpyr)和2002年巴斯夫公司开发的啶酰菌胺(Boscalid)等，它们可以防治许多作物的很多种病害。50多年来，参与研发的公司达到十余家，其中包括拜耳、先正达等知名公司，它们一共研制了25种SDHI类杀菌剂。该类化合物具有对植物的残留低、药害小、对哺乳动物的急性毒性低等优点。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备方法与应用。
所述的一种N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002248214230000021
式(Ⅰ)中：R为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C3卤代烷基，所述C1～C3卤代烷基优选为三氟甲基。
所述的一种N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物，其特征在于式(Ⅰ)中R为下列之一：4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、苯基、2,3-二氯苯基、2-氯苯基、3,5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-硝基苯基、2-乙氧基苯基、2-三氟甲基苯基、4-乙基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将2-氯烟酸和氯化亚砜混合并加热回流反应3～5h，反应结束后将反应液悬蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，悬蒸残留物中加入N-Boc-乙二胺、缚酸剂三乙胺和有机溶剂A，在常温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后过滤除去反应生成的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离得到如式(Ⅱ)所示叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯；
Figure BDA0002248214230000031
2)将步骤1)所得叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯与三氟乙酸在有机溶剂B中搅拌回流反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋蒸浓缩除去有机溶剂B和三氟乙酸，得到式(Ⅲ)所示的N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺；
Figure BDA0002248214230000032
3)将步骤2)所得N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺溶于有机溶剂C中，加入三乙胺调节pH为7.8～8.5，随后加入取代苯甲酰氯并加热回流反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋蒸浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离得到如式(Ⅰ)所示的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物；其中，所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、硝基、C1～C1烷基、C1～C4烷氧基或C1～C3卤代烷基。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述2-氯烟酸与N-Boc-乙二胺的物质的量之比为0.5～1.5:1，优选为1:1；步骤1)中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1～3:1，优选为2:1。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯与三氟乙酸物质的量之比为1:1～2，优选为1:1.5。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂A为四氢呋喃；步骤2)的有机溶剂B和步骤3)的有机溶剂C相同，所述有机溶剂B为二氯甲烷。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂A体积用量以N-Boc-乙二胺的物质的量计为0.5～1.5ml/mmol，优选为1ml/mmol；步骤2)中的有机溶剂B体积用量以叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯的物质的量计为5～10ml/mmol，优选为7.7ml/mmol。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为2～8:1，优选为4:1。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物在制备杀菌剂中的应用。
所述的N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物在制备杀菌剂中的应用，其特征在于所述N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物用于制备防治番茄早疫病病菌或油菜菌核病菌的杀菌剂。
本发明N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的反应过程如下：
Figure BDA0002248214230000051
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种N-(2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物及其制备方法与其制备杀菌剂中的应用，其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50ppm浓度下对油菜菌核病菌抑制活性最好，抑制率高达68.2％；对马铃薯晚疫病菌抑制率较好，除F14化合物以外的抑菌率均高于对照药剂抑菌率；本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 2-氯-N-(2-(4-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
(1)叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯式(Ⅱ)的合成：
将2-氯烟酸(3.4g,22mmol)加入氯化亚砜(10mL)中升温回流3h，直至反应液由浑浊变为澄清，而后继续回流30min，之后悬蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，悬蒸残留物中加入N-Boc-乙二胺(3.2g,0.02mol)和缚酸剂三乙胺(5mL)，同时加入四氢呋喃(20mL)，在常温下搅拌反应4h，TLC跟踪反应进程，反应结束后过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液再通过旋蒸浓缩除去四氢呋喃溶剂，浓缩残留物通过柱层析分离(洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和石油醚混合液)，得到叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯。
(2)N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺式(Ⅲ)的合成：
将步骤(1)所得叔丁基(2-(2-氯烟酰胺)乙基)氨基甲酸酯(0.4g,1.3mmol)用二氯甲烷(10mL)搅拌均匀后，加入三氟乙酸(0.228g,2.0mmol)，升温回流反应2h，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋蒸浓缩除去二氯甲烷溶剂以及三氟乙酸，得到N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺。
(3)2-氯-N-(2-(4-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺式(F1)的合成：
将步骤(2)所得N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺调节pH至8左右，随后添加对氯苯甲酰氯0.25g，升温回流反应3h，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋蒸浓缩除去二氯甲烷溶剂，浓缩残留物经柱层析分离(洗脱剂为体积比4:1的乙酸乙酯和石油醚混合液)，得到式(F1)所示的2-氯-N-(2-(4-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
式(F1)所示的2-氯-N-(2-(4-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺结构式如下：
Figure BDA0002248214230000061
2-氯-N-(2-(4-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：65.5％，熔点：190-192℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.42-3.45(m,4H,CH2),7.49-7.52(m,1H,Py),7.56(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),7.87(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),7.91-7.93(m,1H,Py),8.46-8.47(m,1H,Py),8.66(t,J＝4.1Hz,1H,NH),8.74(t,J＝4.1Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)for C15H13Cl2N3O2m/z:Calculated,338.0458,Found,338.0460[M+H]+。
实施例2 2-氯-N-(2-(2,6-二氟苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得目标化合物式(F2)所示的2-氯-N-(2-(2,6-二氟苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000071
2-氯-N-(2-(2,6-二氟苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：77.9％，熔点：161-164℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.39-3.45(m,4H,CH2),7.18(t,J＝6.4Hz,2H,Ph),7.49-7.52(m,1H,Py),7.54(d,J＝5.9Hz,1H,Ph),7.92-7.94(m,1H,Py),8.47-8.49(m,1H,Py),8.69(t,J＝4.3Hz,1H,NH),8.83(t,J＝4.3Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)for C15H12ClF2N3O2m/z:Calculated,340.0659,Found,340.0661[M+H]+。
实施例3 2-氯-N-(2-(2-甲基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F3)所示的2-氯-N-(2-(2-甲基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000081
2-氯-N-(2-(2-甲基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：55.9％，熔点：154-158℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.34(s,3H,CH3),3.42(s,4H,CH2),7.21-7.24(m,2H,Ph),7.32(t,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.37(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.50-7.52(m,1H,Py),7.93-7.95(m,1H,Py),8.31(s,1H,NH),8.47-8.48(m,1H,Py),8.71(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC16H16ClN3O2m/z:Calculated,318.1004,Found,318.1006[M+H]+。
实施例4 2-氯-N-(2-(3-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F4)所示的2-氯-N-(2-(3-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000082
2-氯-N-(2-(3-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：68.9％，熔点：130-132℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.44-3.49(m,4H,CH2),7.49-7.52(m,1H,Py),7.74(t,J＝6.2Hz,1H,Ph),7.91(d,J＝6.7Hz,1H,Ph),7.93-7.94(m,1H,Py),8.16(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.20(s,1H,Ph),8.46-8.48(m,1H,Py),8.75(t,J＝4.0Hz,1H,NH),8.95(t,J＝4.0Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)for C16H13ClF3N3O2m/z:Calculated,372.0721,Found,372.0725[M+H]+。
实施例5N-(2-苯甲酰胺基)-2-氯烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F5)所示的N-(2-苯甲酰胺基)-2-氯烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000091
N-(2-苯甲酰胺基)-2-氯烟酰胺：白色固体，产率：71.2％，熔点：160-163℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:3.43-3.46(m,4H,CH2),7.47(t,J＝6.8Hz,2H,Ph),7.50-7.52(m,1H,Py),7.53(t,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.95(d,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.92-7.94(m,1H,Py),8.46-8.48(m,1H,Py),8.56(t,J＝3.8Hz,1H,NH),8.74(s,J＝3.8Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)forC15H14ClN3O2m/z:Calculated,304.0847,Found,304.0855[M+H]+。
实施例6 2-氯-N-(2-(2,3-二氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F6)所示的2-氯-N-(2-(2,3-二氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000101
2-氯-N-(2-(2,3-二氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：68.3％，熔点：185-188℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.40-3.43(m,4H,CH2),7.41-7.45(m,2H,Ph),7.50-7.52(m,1H,Py),7.69-7.71(m,1H,Ph),7.92-7.94(m,1H,Py),8.46-8.48(m,1H,Py),8.65(s,1H,NH),8.71(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:39.13,39.22,123.47,127.83,128.55,128.91,131.51,132.50,133.54,138.59,139.61,147.01,150.70,165.76,166.37；HRMS(ESI)for C15H12Cl3N3O2m/z:Calculated,372.0068,Found,372.0084[M+H]+。
实施例7 2-氯-N-(2-(2-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F7)所示的2-氯-N-(2-(2-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000111
2-氯-N-(2-(2-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：70.6％，熔点：152-155℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.40-3.43(m,4H,CH2),7.39-7.41(m,1H,Py),7.43-7.52(m,4H,Ph),7.94-7.96(m,1H,Py),8.47-8.48(m,1H,Py),8.54(s,1H,NH),8.71(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC15H13Cl2N3O2m/z:Calculated,338.0458,Found,338.0460[M+H]+。
实施例8 2-氯-N-(2-(3,5-二甲基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3,5-二甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得式(F8)所示的2-氯-N-(2-(3,5-二甲基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000112
2-氯-N-(2-(3,5-二甲基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：50.7％，熔点：164-167℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.31(s,6H,CH3),3.40-3.44(m,4H,CH2),7.16(s,1H,Ph),7.46(s,2H,Ph),7.50-7.52(m,1H,Py),7.92-7.94(m,1H,Py),8.45(s,1H,NH),8.46-8.48(m,1H,Py),8.72(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C17H18ClN3O2m/z:Calculated,332.1160,Found,332.1167[M+H]+。
实施例9 2-氯-N-(2-(3-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F9)所示的2-氯-N-(2-(3-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000121
2-氯-N-(2-(3-氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：54.9％，熔点：147-151℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.44(s,4H,CH2),7.49-7.51(m,1H,Py),7.52(t,J＝3.3Hz,1H,Ph),7.60(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.81(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.88(s,1H,Ph),7.91-7.93(m,1H,Py),8.46-8.47(m,1H,Py),8.69(s,1H,NH),8.73(s,1H,NH)；HRMS(ESI)forC15H13Cl2N3O2m/z:Calculated,338.0458,Found,338.0462[M+H]+。
实施例10 2-氯-N-(2-(2-硝基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F10)所示的2-氯-N-(2-(2-硝基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000131
2-氯-N-(2-(2-硝基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：60.6％，熔点：188-191℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.40-3.43(m,4H,CH2),7.50-7.53(m,1H,Py),7.67-7.72(m,2H,Ph),7.81(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.93-7.95(m,1H,Py),8.04(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.47-8.49(m,1H,Py),8.73(t,J＝4.4Hz,1H,NH),8.81(t,J＝4.4Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)forC15H13ClN4O4m/z:Calculated,349.0698,Found,349.0706[M+H]+。
实施例112-氯-N-(2-(2-乙氧基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F11)所示的2-氯-N-(2-(2-乙氧基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000132
2-氯-N-(2-(2-乙氧基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：63.0％，熔点：130-133℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.37(t,J＝5.6Hz,3H,CH3),3.41-3.51(m,4H,CH2),4.14-4.18(m,2H,CH2),7.02(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.12(d,J＝6.8Hz,1H,Ph),7.45(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.50-7.51(m,1H,Py),7.79(d,J＝6.8Hz,1H,Ph),7.90-7.92(m,1H,Py),8.27(t,J＝4.4Hz,1H,NH),8.46-8.48(m,1H,Py),9.73(t,J＝4.4Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)forC17H18ClN3O3m/z:Calculated,348.1109,Found,348.1103[M+H]+。
实施例12 2-氯-N-(2-(2-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F12)所示的2-氯-N-(2-(2-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000141
2-氯-N-(2-(2-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：56.8％，熔点：204-206℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.40-3.42(m,4H,CH2),7.50-7.53(m,1H,Py),7.60(d,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.65(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.73(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.79(d,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.93-7.95(m,1H,Py),8.47-8.49(m,1H,Py),8.61(s,1H,NH),8.72(s,1H,NH)；HRMS(ESI)for C16H13ClF3N3O2m/z:Calculated,372.0721,Found,372.0723[M+H]+。
实施例13 2-氯-N-(2-(4-乙基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-乙基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F13)所示的2-氯-N-(2-(4-乙基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000151
2-氯-N-(2-(4-乙基苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：73.8％，熔点：196-198℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.19(t,J＝6.1Hz,3H,CH3),2.63-2.67(m,2H,CH2),3.42-3.45(m,4H,CH2),7.30(d,J＝6.5Hz,2H,Ph),7.49-7.52(m,1H,Py),7.78(d,J＝6.5Hz,2H,Ph),7.92-7.94(m,1H,Py),8.46-8.47(m,1H,Py),8.48(t,J＝4.1Hz,1H,NH),8.73(t,J＝4.1Hz,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:15.81,28.47,39.27,39.41,123.46,127.76,128.06,132.51,132.64,138.57,147.03,147.63,150.64,165.72,166.92；HRMS(ESI)forC17H18ClN3O2m/z:Calculated,332.1160,Found,332.1166[M+H]+。
实施例14 2-氯-N-(2-(4-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F14)所示的2-氯-N-(2-(4-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000161
2-氯-N-(2-(4-三氟甲基)苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：66.6％，熔点：213-215℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.45-3.48(m,4H,CH2),7.50-7.52(m,1H,Py),7.87(d,J＝6.6Hz,2H,Ph),7.92-7.94(m,1H,Py),8.05(d,J＝6.6Hz,2H,Ph),8.46-8.48(m,1H,Py),8.76(t,J＝4.1Hz,1H,NH),8.81(t,J＝4.1Hz,1H,NH)；HRMS(ESI)for C16H13ClF3N3O2m/z:Calculated,372.0721,Found,372.0735[M+H]+。
实施例15 2-氯-N-(2-(2,4-二氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺的制备
将实施例1步骤3)中的对氯苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,4-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(F15)所示的2-氯-N-(2-(2,4-二氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺。
Figure BDA0002248214230000171
2-氯-N-(2-(2,4-二氯苯甲酰胺)乙基)烟酰胺：白色固体，产率：77.5％,熔点：182-185℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.41(s,4H,CH2),7.50-7.52(m,1H,Py),7.52-7.54(m,2H,Ph),7.70(s,1H,Ph),7.93-7.95(m,1H,Py),8.47-8.48(m,1H,Py),8.62(s,1H,NH),8.73(s,1H,NH)；13CNMR(CDCl3,150MHz)δ:39.14,39.24,123.46,127.74,129.61,130.82,131.66,133.58,134.99,136.20,138.60,147.03,150.69,165.72,166.11；HRMS(ESI)forC15H12Cl3N3O2m/z:Calculated,372.0068,Found,372.0081[M+H]+。
实施例16杀菌活性测试
试验对象：黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum,FO)、花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola,CA)、苹果轮纹病菌(Botryosphaeria berengriana,BB)、番茄早疫病菌(Alternariasolani,AI)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae,GZ)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum,SS)、黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea,BC)、水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani,RS)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans,PI)以及辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici,PC)。
将实施例1～15制备的式(F1)～式(F15)所示化合物分别标记为待测化合物，并按以下方式进行杀菌活性测试：
试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成1％EC母液备用。采用抑菌圈法，测试待测化合物在50ppm剂量下对10种病菌的室内杀菌活性，另设溶剂清水对照(CK)及有效含量为50ppm的氟唑菌酰胺对照(FP)。
试验方法：用移液枪吸取50微升上述配置的母液，溶于2.95ml的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取相应试验对象的圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
Figure BDA0002248214230000181
上述计算公式中的对照菌落纯生长量，是指清水对照(CK)测试下的菌落纯生长量。
杀菌活性测试结果如表1所示。
表1 50ppm下各化合物的杀菌活性(％防效)
Figure BDA0002248214230000182
Figure BDA0002248214230000191
从表1得出，可知F系列化合物几乎对参与测试的病菌均有一定的杀菌活性。化合物F1对番茄早疫病病菌的抑制活性达到40％；化合物F1、F2对油菜菌核病菌的抑制活性达到68.2％，F5、F6、F9、F13等化合物对油菜菌核病菌的抑制活性达到50％以上。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (11)

1.一种N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物，其特征在于其结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure 706478DEST_PATH_IMAGE002
式（Ⅰ）中：R为4-氯苯基、2,6-二氟苯基、苯基或3-氯苯基；
所述N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物用于制备防治油菜菌核病菌的杀菌剂。
2.一种根据权利要求1所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将2-氯烟酸和氯化亚砜混合并加热回流反应3~5h，反应结束后将反应液旋 蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，旋 蒸残留物中加入N-Boc-乙二胺、缚酸剂三乙胺和有机溶剂A，在常温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后过滤除去反应生成的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离得到如式（Ⅱ）所示叔丁基（2-(2-氯烟酰胺)乙基）氨基甲酸酯；
Figure 255271DEST_PATH_IMAGE004
2）将步骤1）所得叔丁基（2-(2-氯烟酰胺)乙基）氨基甲酸酯与三氟乙酸在有机溶剂B中搅拌回流反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋蒸浓缩除去有机溶剂B和三氟乙酸，得到式（Ⅲ）所示的N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺；
Figure 812155DEST_PATH_IMAGE006
3）将步骤2）所得N-(2-氨基乙基)-2-氯烟酰胺溶于有机溶剂C中，加入三乙胺调节pH为7.8~8.5，随后加入取代苯甲酰氯并加热回流反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋蒸浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离得到如式（Ⅰ）所示的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物；其中，所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基为4-氯、2,6-二氟、H或3-氯。
3.根据权利要求2所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中，所述2-氯烟酸与N-Boc-乙二胺的物质的量之比为0.5~1.5:1；步骤1）中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1~3:1。
4.根据权利要求3所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中，所述2-氯烟酸与N-Boc-乙二胺的物质的量之比为1:1；步骤1）中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为2:1。
5.根据权利要求2所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述叔丁基（2-(2-氯烟酰胺)乙基）氨基甲酸酯与三氟乙酸物质的量之比为1 : 1~2。
6.根据权利要求5所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述叔丁基（2-(2-氯烟酰胺)乙基）氨基甲酸酯与三氟乙酸物质的量之比为1 : 1.5。
7.根据权利要求2所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为四氢呋喃；步骤2）的有机溶剂B和步骤3）的有机溶剂C相同，所述有机溶剂B为二氯甲烷。
8.根据权利要求2所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A体积用量以N-Boc-乙二胺的物质的量计为0.5~1.5ml/mmol；步骤2）中的有机溶剂B体积用量以叔丁基（2-（2-氯烟酰胺）乙基）氨基甲酸酯的物质的量计为5~10ml/mmol。
9.根据权利要求8所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A体积用量以N-Boc-乙二胺的物质的量计为1ml/mmol；步骤2）中的有机溶剂B体积用量以叔丁基（2-（2-氯烟酰胺）乙基）氨基甲酸酯的物质的量计为7.7ml/mmol。
10.根据权利要求2所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为2~8:1。
11.根据权利要求10所述的N- (2-苯甲酰氨基乙基)-2-氯烟酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3）中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为4:1。
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