CN110698394B - 一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑(2‑氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用，2‑(2‑氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示：

Description

一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
苯环和吡啶杂环是生物电子等排体，但吡啶杂环取代苯环得到的化合物的可具有更高的活性，更低的毒性，以及更好的选择性。吡啶酰胺化合物由于含有吡啶、酰胺等高活性结构基团，通常具有低毒、高效等优良且广泛的生物活性。吡啶杂环类农药中最突出的是琥珀酸脱氢酶类抑制剂-2002年巴斯夫公司研制的啶酰菌胺，它可以防治菌核病，灰霉病，白粉病等多种真菌病害，对已经产生抗性的有害菌种一样有很好的效果，防治对象包括一般的蔬菜和果树。由于啶酰菌胺对有害病菌的作用位点非常特殊，使它不易产生交互抗性，同时并不会损害作物本身影响作物的生长发育，也不会影响生态环境，因此这类新型烟酰胺类杀菌剂已经引起人们的关注。琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂从面世以来就表现出极其优良的品质，它已经成为现在社会农药研制的一个非常重要的热点，开发低毒、高效、高活性、无交叉抗性的新型农药的研制对社会的发展人类的生存有着极其重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用。
所述的一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002248553680000021
式(Ⅰ)中：X表示O或N元素；R为吡啶基、卤代吡啶基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、C1～C4烷氧基、硝基或C1～C5烷基。
所述的一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物，其特征在于式(Ⅰ)中的R为下列之一：苯基、2-氟苯基、2,3-二氯苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、2-硝基苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将2-氯烟酸与氯化亚砜混合并升温至回流反应，反应结束后，将反应液悬蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，制得如式(Ⅱ)所示2-氯烟酰氯；
Figure BDA0002248553680000022
Figure BDA0002248553680000031
2)将步骤1)所得2-氯烟酰氯用有机溶剂A溶解稀释，配制得到2-氯烟酰氯的溶液；将乙醇胺或乙二醇、有机溶剂B与缚酸剂三乙胺于常温条件下搅拌混合溶解，同时逐滴缓慢滴加上述配制的2-氯烟酰氯的溶液，滴加完毕后继续搅拌，TLC跟踪反应进程；反应结束后，将反应液过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离得到如式(Ⅲ)所示化合物；
Figure BDA0002248553680000032
3)将步骤2)所得式(Ⅲ)所示化合物、有机溶剂C和缚酸剂三乙胺搅拌混合溶解后，滴加取代苯甲酰氯，升温回流搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，将反应液过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离得到如式(Ⅰ)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物；
其中，式(Ⅲ)中的X表示O或N元素；所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、C1～C4烷氧基、硝基或C1～C5烷基。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中，氯化亚砜与2-氯烟酸的摩尔比为5～10:1，优选为7:1；步骤1)中的反应时间为3～5h，优选为3.5h。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述乙醇胺或乙二醇与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为0.8～1.5:1，优选为1.2:1；步骤2)中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中，所述取代苯甲酰氯与式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为0.8～1.5:1，优选为1.1:1；步骤2)中的有机溶剂A、有机溶剂B和步骤3)中的有机溶剂C相同，所述有机溶剂A为四氢呋喃。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，有机溶剂B的体积用量以2-氯烟酰氯的物质的量计为0.2～0.4mL/mmol，优选为0.25mL/mmol；步骤3)中，有机溶剂C的体积用量以式(Ⅲ)所示化合物的物质的量计为5～10mL/mmol，优选为6.7mL/mmol。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物在制备杀菌剂中的应用。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物在制备杀菌剂中的应用，其特征在于式(Ⅰ)中的X表示N元素，所述2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物用于制备防治油菜菌核病菌、黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌或苹果轮纹病菌的杀菌剂。
所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物在制备杀菌剂中的应用，其特征在于式(Ⅰ)中的X表示O元素，所述2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物用于制备防治马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌或水稻纹枯病菌的杀菌剂。
本发明2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的反应过程如下：
Figure BDA0002248553680000051
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明提供了一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物及其制备方法与其制备杀菌剂中的应用，其制备方法简单、操作方便。
当式(Ⅰ)结构中的X表示N元素，本发明得到的A系列化合物在50ppm有效浓度下对油菜菌核病菌的杀菌活性几乎均达到70％以上，部分2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物对花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、黄瓜枯萎病菌抑制率较好。
当式(Ⅰ)结构中的X表示O元素，本发明得到的B系列化合物在50ppm有效浓度下，化合物B10对马铃薯晚疫病菌的杀菌活性达到62.1％，化合物B4、B5、B12等衍生物对油菜菌核病菌的杀菌活性达到63％以上，化合物B4、B10、B2对水稻纹枯病菌的杀菌活性达76％、70％、69％，B3、B1、B7、B9、B15等衍生物均达到50％以上。
本发明公开的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯的制备
(1)2-氯烟酰氯(Ⅱ)的合成：
将2-氯烟酸(3.4g，22mmol)和氯化亚砜(10mL)混合并升温回流反应3h，直至反应液由浑浊变为澄清，而后继续回流30min，之后悬蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体，冷却后变为黄色晶体，制得2-氯烟酰氯。
(2)2-氯-N-(2-羟乙基)烟酰胺(Ⅲ)的合成：
首先将步骤(1)制得的2-氯烟酰氯(14.1g,80mmol)用50mL四氢呋喃溶解稀释，配制得到2-氯烟酰氯的四氢呋喃溶液。
将乙醇胺(6.1g,0.1mol)、四氢呋喃(20mL)与缚酸剂三乙胺(8mL)于常温条件下搅拌溶解，同时逐滴缓慢滴加上述配制的2-氯烟酰氯的四氢呋喃溶液，一边滴入一边搅拌，滴加完毕后TLC跟踪反应进程，大约3-4h反应结束，而后过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯)得到2-氯-N-(2-羟乙基)烟酰胺。
(3)2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯式(A1)的合成：
将四氢呋喃(10mL)、缚酸剂三乙胺(2mL)加入到步骤(2)所得2-氯-N-(2-羟乙基)烟酰胺(0.3g,1.5mmol)中，搅拌溶解之后滴加苯甲酰氯(1.6mmol)，升温回流搅拌反应3h，TLC跟踪反应进程，反应结束后过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离(洗脱剂为V乙酸乙酯/V石油醚＝1/1的混合溶剂)得到如式(A1)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯的纯品。
式(A1)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯结构式如下：
Figure BDA0002248553680000071
2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯：白色固体，产率：67.6％，熔点：116-117℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:3.89-3.92(m,2H,CH2),4.58(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.96(s,1H,NH),7.34-7.36(m,1H,Py),7.45-7.48(m,2H,Ph),7.57-7.61(m,1H,Ph),8.05-8.07(m,2H,Ph),8.09-8.12(m,1H,Py),8.46-8.47(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H13ClN3O2 m/z:Calculated,305.0687,Found,305.0688[M+H]+。
实施例2 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-氟苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得目标化合物式(A2)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-氟苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000072
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-氟苯甲酸酯：白色固体，产率：64.3％，熔点：92～95℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:3.86-3.90(m,2H,CH2),4.54(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.05(s,1H,NH),7.11-7.15(m,1H,Ph),7.20-7.23(m,1H,Ph),7.31-7.34(m,1H,Ph),7.51-7.56(m,1H,Py),7.93-7.96(m,1H,Ph),8.05-8.07(m,1H,Py),8.42-8.44(m,1H,Py)；HRMS(ESI)forC15H12ClFN2O3 m/z:Calculated,323.0593,Found,323.0596[M+H]+。
实施例3 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,3-二氯苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A3)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,3-二氯苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000081
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,3-二氯苯甲酸酯：白色固体，产率：46.9％，熔点：97～99℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.86-3.89(m,2H,CH2),4.56(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.02(s,1H,NH),7.27-7.29(m,1H,Ph),7.30-7.33(m,1H,Ph),7.59-7.61(m,1H,Py),7.66-7.68(m,1H,Ph),8.02-8.04(m,1H,Py),8.41-8.43(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11Cl3N2O3m/z:Calculated,372.9908,Found,372.9915[M+H]+。
实施例4 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-氟苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A4)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-氟苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000091
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-氟苯甲酸酯：白色固体，产率：62.5％，熔点：98～100℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.86-3.89(m,2H,CH2),4.54(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.07(s,1H,NH),7.25-7.29(m,1H,Ph),7.30-7.32(m,1H,Ph),7.40-7.44(m,1H,Ph),7.69-7.71(m,1H,Py),7.82-7.84(m,1H,Ph),8.02-8.04(m,1H,Py),8.41-8.43(m,1H,Py)；HRMS(ESI)forC15H12ClFN2O3 m/z:Calculated,323.0593,Found,323.0597[M+H]+。
实施例5 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-甲氧基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A5)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-甲氧基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000092
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-甲氧基苯甲酸酯：白色固体，产率：55.6％，熔点：85～88℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.84-3.87(m,5H,O-CH2,O-CH3),4.51(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.90-6.92(m,2H,Ph),7.04(s,1H,NH),7.30-7.32(m,1H,Py),7.97-8.00(m,2H,Ph),8.03-8.05(m,1H,Py),8.41-8.43(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C16H15Cl1N2O4 m/z:Calculated,335.0793,Found,335.0789[M+H]+。
实施例6 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-甲氧基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A6)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-甲氧基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000101
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-甲氧基苯甲酸酯：白色固体，产率：51.4％，熔点：69～73℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.81(s,3H,O-CH3)3.84-3.87(m,2H,CH2),4.51(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.95-6.99(m,2H,Ph),7.02(s,1H,NH),7.30-7.32(m,1H,Py),7.46-7.49(m,1H,Ph),7.78-7.80(m,1H,Ph),8.02-8.04(m,1H,Py),8.42-8.43(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C16H15ClN2O4 m/z:Calculated,335.0793,Found,335.0792[M+H]+。
实施例7 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-氯苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A7)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-氯苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000102
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-氯苯甲酸酯：白色固体，产率：57.9％，熔点：105～107℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),3.86-3.89(m,2H,CH2),4.54(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.00(s,1H,NH),7.31-7.33(m,1H,Py),7.41(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),7.97(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),8.04-8.06(m,1H,Py),8.42-8.44(m,1H,Py)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:39.47,63.50,122.76,128.01,128.85,131.04,131.74,139.46,139.80,147.07,150.98,166.06,167.03；HRMS(ESI)for C15H12Cl2N2O3 m/z:Calculated,339.0298,Found,339.0292[M+H]+。
实施例8 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-三氟甲基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得式(A8)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-三氟甲基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000111
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-三氟甲基苯甲酸酯：白色固体，产率：66.4％，熔点：96～97℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.89-3.92(m,2H,CH2),4.59(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.04(s,1H,NH),7.32-7.34(m,1H,Py),7.60(t,J＝4.2Hz,1H,Ph),7.83(d,J＝6.0Hz,2H,Ph),8.05-8.08(m,1H,Py),8.24(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.30(s,1H,Ph),8.43-8.44(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C16H12ClF3N2O3 m/z:Calculated,373.0561,Found,373.0567[M+H]+。
实施例9 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-氯苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A9)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-氯苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000121
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-氯苯甲酸酯：白色固体，产率：53.8％，熔点：66～69℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:3.87-3.90(m,2H,CH2),4.55(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.01(s,1H,NH),7.30-7.32(m,1H,Py),7.32-7.34(m,1H,Ph),7.41-7.45(m,2H,Ph),7.83-7.85(m,1H,Ph),8.04-8.06(m,1H,Py),8.42-8.43(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H12Cl2N2O3 m/z:Calculated,339.0928,Found,339.0928[M+H]+。
实施例10 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,6-二氯苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A10)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,6-二氯苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000122
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,6-二氯苯甲酸酯：白色固体，产率：49.0％，熔点：109～113℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.89-3.92(m,2H,CH2),4.62(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.94(s,1H,NH),7.29-7.32(m,1H,Py),7.32-7.35(m,3H,Ph),8.08-8.10(m,1H,Py),8.45-8.46(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11Cl3N2O3 m/z:Calculated,372.9908,Found,372.9922[M+H]+。
实施例11 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,6-二氟苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A11)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,6-二氟苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000131
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,6-二氟苯甲酸酯：白色固体，产率：45.3％，熔点：102～105℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:3.87-3.90(m,2H,CH2),4.58(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.95(s,1H,NH),6.98(t,J＝6.7Hz,2H,Ph),7.33-7.35(m,1H,Py),7.42-7.48(m,1H,Ph),8.08-8.09(m,1H,Py),8.44-8.46(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11ClF2N2O3 m/z:Calculated,341.0499,Found,341.0506[M+H]+。
实施例12 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-三氟甲基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A12)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-三氟甲基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000141
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-三氟甲基苯甲酸酯：白色固体，产率：51.1％，熔点：78～79℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.85-3.88(m,2H,CH2),4.55(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.92(s,1H,NH),7.31-7.33(m,1H,Py),7.61-7.65(m,2H,Ph),7.74-7.75(m,1H,Ph),7.81-7.83(m,1H,Ph),8.02-8.04(m,1H,Py),8.42-8.44(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C16H12ClF3N2O3 m/z:Calculated,373.0561,Found,373.0565[M+H]+。
实施例13 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-硝基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A13)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-硝基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000142
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-硝基苯甲酸酯：白色固体，产率：54.7％，熔点：133～135℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.92-3.95(m,2H,CH2),4.63(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.99(s,1H,NH),7.35-7.37(m,1H,Py),7.68(t,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.10-8.12(m,1H,Py),8.38-8.40(m,1H,Ph),8.42-8.46(m,1H,Ph),8.86-8.87(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H12ClN3O5m/z:Calculated,350.0538,Found,350.0540[M+H]+。
实施例14 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,4-二氯苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,4-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A14)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,4-二氯苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000151
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2,4-二氯苯甲酸酯：白色固体，产率：44.7％，熔点：96～97℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.84-3.88(m,2H,CH2),4.53(t,J＝4.1Hz,2H,CH2),7.05(s,1H,NH),7.26-7.30(m,1H,Py),7.31(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.45(s,1H,Ph),7.82(d,J＝6.7Hz,1H,Ph),8.01-8.03(m,1H,Py),8.41-8.42(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11Cl3N2O3m/z:Calculated,372.9908,Found,372.9914[M+H]+。
实施例15 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-甲基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A15)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-甲基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000152
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-甲基苯甲酸酯：白色固体，产率：67.2％，熔点：96～97℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.60(s,3H,CH3),3.87-3.90(m,2H,CH2),4.53(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.99(s,1H,NH),7.23-7.28(m,2H,Ph),7.31-7.34(m,1H,Py),7.42(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.93(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.07-8.09(m,1H,Py),8.43-8.45(m,1H,Py)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:21.84,39.58,62.97,122.70,125.79,128.83,130.66,131.22,131.84,132.39,139.39,140.46,147.12,150.90,166.06,167.36；HRMS(ESI)for C16H15ClN2O3 m/z:Calculated,319.0844,Found,319.0846[M+H]+。
实施例16 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-甲基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A16)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-甲基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000161
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-甲基苯甲酸酯：白色固体，产率：55.9％，熔点：78～81℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:2.41(s,3H,CH3),3.89-3.92(m,2H,CH2),4.56(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.98(s,1H,NH),7.33-7.36(m,2H,Ph),7.39-7.41(m,1H,Py),7.85-7.87(m,2H,Ph),8.10-8.12(m,1H,Py),8.46-8.47(m,1H,Py)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:21.28,39.69,63.21,122.79,126.81,128.41,129.49,130.21,131.01,131.14,138.34,139.78,147.13,151.06,164.88,166.78；HRMS(ESI)for C16H15ClN2O3 m/z:Calculated,319.0844,Found,319.0850[M+H]+。
实施例17 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-氯苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A17)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-氯苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000171
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-3-氯苯甲酸酯：白色固体，产率：71.2％，熔点：96～97℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:3.87-3.90(m,2H,CH2),4.55(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.03(s,1H,NH),7.31-7.34(m,1H,Py),7.39(t,J＝6.2Hz,1H,Ph),7.54(d,J＝6.6Hz,1H,Ph),7.92(d,J＝6.1Hz,1H,Ph),8.01(s,1H,Ph),8.05-8.06(m,1H,Py),8.43-8.44(m,1H,Py)；HRMS(ESI)forC15H12Cl2N2O3 m/z:Calculated,339.0298,Found,339.0296[M+H]+。
实施例18 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-硝基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A18)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-硝基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000172
Figure BDA0002248553680000181
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-2-硝基苯甲酸酯：白色固体，产率：65.5％，熔点：96～97℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.82-3.86(m,2H,CH2),4.56(t,J＝4.1Hz,2H,CH2),6.89(s,1H,NH),7.31-7.34(m,1H,Py),7.66(t,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.71(t,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.79(d,J＝6.0Hz,1H,Ph),7.88(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.03-8.06(m,1H,Py),8.43-8.44(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H12ClN3O5 m/z:Calculated,350.0538,Found,350.0545[M+H]+。
实施例19 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-氟苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A19)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-氟苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000182
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-氟苯甲酸酯：白色固体，产率：57.2％，熔点：136～139℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.87-3.89(m,2H,CH2),4.55(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),6.99(s,1H,NH),7.10-7.14(m,2H,Ph),7.32-7.36(m,1H,Py),8.05-8.07(m,2H,Ph),8.07-8.09(m,1H,Py),8.44-8.45(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H12ClFN2O3 m/z:Calculated,323.0593,Found,323.0595[M+H]+。
实施例20 2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-叔丁基苯甲酸酯的制备
将实施例1步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-叔丁基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得如式(A20)所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-叔丁基苯甲酸酯。
Figure BDA0002248553680000191
2-(2-氯烟酰胺基)乙基-4-叔丁基苯甲酸酯：淡黄色油状液体，产率：55.7％。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:1.33(s,9H,C(CH3)3)3.85-3.88(m,2H,CH2),4.53(t,J＝4.2Hz,2H,CH2),7.09(s,1H,NH),7.29-7.31(m,1H,Py),7.45(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),7.96(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),8.02-8.04(m,1H,Py),8.41-8.42(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C19H21ClN2O3 m/z:Calculated,361.1313,Found,361.1316[M+H]+。
实施例21 2-氯烟酸-2-(苯甲酰氧基)乙酯的制备
(1)2-氯烟酰氯(Ⅱ)的合成：
将2-氯烟酸(3.4g,22mmol)和氯化亚砜(10mL)混合并升温回流反应3h，直至反应液由浑浊变为澄清，而后继续回流30min，之后悬蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体，冷却后变为黄色晶体，制备得到2-氯烟酰氯。
(2)2-羟乙基-2-氯烟酸盐(Ⅲ)的合成：
首先将步骤(1)制得的2-氯烟酰氯(14.1g,80mmol)用50mL四氢呋喃溶解稀释，配制得到2-氯烟酰氯的四氢呋喃溶液。
将乙二醇(6.2g,0.1mol)、四氢呋喃(20ml)与缚酸剂三乙胺(8ml)于常温条件下搅拌混合溶解，同时逐滴缓慢滴加上述配制的2-氯烟酰氯的四氢呋喃溶液，一边滴入一边搅拌，滴加完毕后TLC跟踪反应进程，大约3-4h反应结束，随后将反应液过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸残留物通过柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯)得到2-羟乙基-2-氯烟酸盐。
(4)2-氯烟酸-2-(苯甲酰氧基)乙酯(B1)的合成：
将四氢呋喃(10ml)、缚酸剂三乙胺(2ml)加入到步骤(2)所得2-羟乙基-2-氯烟酸盐(0.3g,1.4mmol)中，搅拌溶解之后滴加苯甲酰氯(1.5mmol)，升温回流反应3h，TLC跟踪反应进程，反应结束后将反应液过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸残留物通过柱层析分离(洗脱剂为体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚混合液)得到如式(B1)所示的2-氯烟酸-2-(苯甲酰氧基)乙酯的纯品。
式(B1)所示的2-氯烟酸-2-(苯甲酰氧基)乙酯结构式如下：
Figure BDA0002248553680000201
2-氯烟酸-2-(苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：53.1％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.60-4.65(m,4H,CH2),7.23-7.25(m,1H,Py),7.35(t,J＝6.1Hz,2H,Ph),7.48(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.98(d,J＝5.7Hz,2H,Ph),8.10-8.12(m,1H,Py),8.41-8.42(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H12ClNO4 m/z:Calculated,306.0528,Found,306.0534[M+H]+。
实施例22 2-氯烟酸-2-(2-氯吡啶甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯吡啶甲酰氯，其他操作同实施例21，制得目标化合物式(B2)所示的2-氯烟酸-2-(2-氯吡啶甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000211
2-氯烟酸-2-(2-氯吡啶甲酰氧基)乙酯：白色固体，产率：77.6％，熔点：96-98℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.73(s,4H,CH2),7.35-7.37(m,2H,Py),8.21-8.23(m,2H,Py),8.54-8.55(m,2H,Py)；HRMS(ESI)for C14H10Cl2N2O4 m/z:Calculated,341.0090,Found,341.0091[M+H]+。
实施例23 2-氯烟酸-2-(3-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B3)所示的2-氯烟酸-2-(3-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000212
2-氯烟酸-2-(3-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯：无色油状液体，产率，61.9％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.64(t,J＝6.0Hz,4H,CH2),7.21-7.24(m,1H,Py),7.47(t,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.48(d,J＝6.0Hz,1H,Ph),8.08-8.09(m,1H,Py),8.13(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.18(s,1H,Ph),8.38-8.39(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C16H11ClF3NO4 m/z:Calculated,374.0401,Found,374.0399[M+H]+。
实施例24 2-氯烟酸-2-(2,6-二氟苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氟苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B4)所示的2-氯烟酸-2-(2,6-二氟苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000221
2-氯烟酸-2-(2,6-二氟苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：54.8％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.60-4.65(m,4H,CH2),6.86(t,J＝6.6Hz,2H,Ph),7.26-7.28(m,1H,Py),7.32-7.38(m,1H,Ph),8.13-8.15(m,1H,Py),8.41-8.42(m,1H,Py)；HRMS(ESI)forC15H10ClF2NO4 m/z:Calculated,342.0339,Found,342.0342[M+H]+。
实施例25 2-氯烟酸-2-(4-氯苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B5)所示的2-氯烟酸-2-(4-氯苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000222
2-氯烟酸-2-(4-氯苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：71.6％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.67-4.69(m,2H,CH2),4.71-4.73(m,2H,CH2),7.33-7.35(m,1H,Py),7.42(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),8.00(d,J＝6.7Hz,2H,Ph),8.17-8.19(m,1H,Py),8.53-8.54(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11Cl2NO4 m/z:Calculated,340.0138,Found,340.0139[M+H]+。
实施例26 2-氯烟酸-2-(4-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B6)所示的2-氯烟酸-2-(4-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000231
2-氯烟酸-2-(4-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：69.0％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.62-4.66(m,4H,CH2),7.22-7.24(m,1H,Py),7.56(d,J＝6.1Hz,2H,Ph),8.05(d,J＝6.4Hz,2H,Ph),8.08-8.10(m,1H,Py),8.38-8.40(m,1H,Py)；HRMS(ESI)forC16H11ClF3NO4 m/z:Calculated,374.0401,Found,374.0386[M+H]+。
实施例27 2-氯烟酸-2-(3-氯苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B7)所示的2-氯烟酸-2-(3-氯苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000241
2-氯烟酸-2-(3-氯苯甲酰氧基)乙酯：无色油状液体，产率：55.9％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.59-4.64(m,4H,CH2),7.23-7.28(m,2H,Ph),7.40-7.42(m,1H,Py),7.83(d,J＝6.1Hz,1H,Ph),7.90(s,1H,Ph),8.08-8.10(m,1H,Py),8.40-8.41(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11Cl2NO4m/z:Calculated,340.0138,Found,340.0137[M+H]+。
实施例28 2-氯烟酸-2-(2-氯苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得式(B8)所示的2-氯烟酸-2-(2-氯苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000242
2-氯烟酸-2-(2-氯苯甲酰氧基)乙酯：白色固体，产率：64.1％。熔点：62-64℃。1HNMR(CDCl3,500MHz),δ:4.69-4.72(m,4H,CH2),7.29-7.35(m,2H,Ph),7.41-7.47(m,2H,Ph),7.85-7.87(m,1H,Py),8.20-8.22(m,1H,Py),8.52-8.53(m,1H,Py)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:62.76,63.54,122.20,126.33,126.71,129.41,131.16,131.57,132.93,133.82,140.55,150.15,152.14,164.13,166.30；HRMS(ESI)for C15H11Cl2NO4 m/z:Calculated,340.0138,Found,340.0143[M+H]+。
实施例29 2-氯烟酸-2-(4-乙基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-乙基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B9)所示的2-氯烟酸-2-(4-乙基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000251
2-氯烟酸-2-(4-乙基苯甲酰氧基)乙酯：无色油状液体，产率：59.5％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.02(t,J＝6.1Hz,3H,CH3),2.44-2.48(m,2H,CH2),4.49-4.55(m,4H,CH2),7.04(d,J＝6.4Hz,2H,Ph),7.11-7.13(m,1H,Py),7.79(d,J＝6.5Hz,2H,Ph),7.99-8.01(m,1H,Py),8.28-8.30(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C17H16ClNO4 m/z:Calculated,334.0841,Found,334.0838[M+H]+。
实施例30 2-氯烟酸-2-(2-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B10)所示的2-氯烟酸-2-(2-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000252
2-氯烟酸-2-(2-三氟甲基苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：53.9％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.59(t,J＝8.8Hz,4H,CH2),7.19-7.21(m,1H,Py),7.45-7.49(m,2H,Ph),7.58(t,J＝6.8Hz,1H,Ph),7.70(t,J＝6.8Hz,1H,Ph),8.07-8.09(m,1H,Py),8.35-8.36(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C16H11ClF3NO4 m/z:Calculated,374.0401,Found,374.0406[M+H]+。
实施例31 2-氯烟酸-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B11)所示的2-氯烟酸-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000261
2-氯烟酸-2-(2-乙氧基苯甲酰氧基)乙酯：无色油状液体，产率：66.5％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:1.15(t,J＝5.6Hz,3H,CH3),3.80-3.84(m,2H,CH2),4.44-4.48(m,4H,CH2),6.71(t,J＝6.2Hz,2H,Ph),7.07-7.09(m,1H,Py),7.18-7.21(m,1H,Ph),7.57-7.59(m,1H,Ph),7.95-7.97(m,1H,Py),8.24-8.26(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C17H16ClNO5 m/z:Calculated,350.0790,Found,350.0778[M+H]+。
实施例32 2-氯烟酸-2-(2,4-二氯苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,4-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B12)所示的2-氯烟酸-2-(2,4-二氯苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000271
2-氯烟酸-2-(2,4-二氯苯甲酰氧基)乙酯：白色固体，产率：67.4％，熔点：74-76℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.68-4.72(m,4H,CH2),7.30-7.32(m,1H,Py),7.33-7.35(m,1H,Ph),7.47(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.83(d,J＝6.8Hz,1H,Ph),8.18-8.20(m,1H,Py),8.52-8.53(m,1H,Py)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:62.96,63.43,122.30,126.30,127.14,127.59,131.11,132.71,135.09,138.72,140.51,150.14,152.18,164.14,164.36；HRMS(ESI)forC15H10Cl3NO4 m/z:Calculated,373.9748,Found,373.9748[M+H]+。
实施例33 2-氯烟酸-2-(2-硝基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B13)所示的2-氯烟酸-2-(2-硝基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000272
2-氯烟酸-2-(2-硝基苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：59.7％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.65-4.70(m,4H,CH2),7.35-7.38(m,1H,Py),7.64-7.69(m,2H,Ph),7.77-7.78(m,1H,Ph),7.91-7.93(m,1H,Ph),8.27-8.29(m,1H,Py),8.52-8.53(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H11ClN2O6m/z:Calculated,351.0378,Found,351.0382[M+H]+。
实施例34 2-氯烟酸-2-(2,3-二氯苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B14)所示的2-氯烟酸-2-(2,3-二氯苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000281
2-氯烟酸-2-(2,3-二氯苯甲酰氧基)乙酯：白色固体，产率：54.8％，熔点：86-88℃。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:4.71(s,4H,CH2),7.28(t,J＝6.4Hz,1H,Ph),7.34-7.36(m,1H,Py),7.60-7.62(m,1H,Ph),7.69-7.71(m,1H,Ph),8.20-8.22(m,1H,Py),8.53-8.54(m,1H,Py)；HRMS(ESI)for C15H10Cl3NO4 m/z:Calculated,373.9748,Found,373.9769[M+H]+。
实施例35 2-氯烟酸-2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酯的制备
将实施例21步骤3)中的苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例21，获得如式(B15)所示的2-氯烟酸-2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酯。
Figure BDA0002248553680000282
2-氯烟酸-2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙酯：白色蜡状固体，产率：57.5％。1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:3.70(s,3H,CH3),4.53-4.59(m,4H,CH2),6.79(d,J＝5.7Hz,2H,Ph),7.19-7.22(m,1H,Py),7.88(d,J＝5.8Hz,2H,Ph),8.05-8.07(m,1H,Py),8.36-8.37(m,1H,Py)；13C NMR(CDCl3,150MHz)δ:55.45,62.07,63.79,113.70,121.96,122.18,126.54,131.76,140.46,150.09,152.07,163.58,164.36,166.01；HRMS(ESI)for C16H14ClNO5 m/z:Calculated,336.0633,Found,336.0633[M+H]+。
实施例36杀菌活性测试
试验对象：黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum,FO)、花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola,CA)、苹果轮纹病菌(Botryosphaer.ia berengriana,BB)、番茄早疫病菌(Alternariasolani,AI)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae,GZ)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum,SS)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea,BC)、水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani,RS)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans,PI)以及辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici,PC)。
将实施例1～20制备的式(A1)～式(A20)所示化合物以及实施例21～35制备的式(B1)～式(B15)所示化合物，分别标记为待测化合物，并按以下方式进行杀菌活性测试：
试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成1％EC母液备用。采用抑菌圈法，评价待测化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设溶剂清水对照(QCK)及有效含量为50ppm的氟唑菌酰胺原药对照(YCK)。
试验方法：用移液枪吸取50微升上述配置的EC母液，溶于2.95mL的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1mL药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9mL的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取相应试验对象的圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式：
Figure BDA0002248553680000301
上述计算公式中的对照菌落纯生长量，是指清水对照(QCK)测试下的菌落纯生长量。
式(A1)～式(A20)所示化合物的杀菌活性测试结果如表1所示，式(B1)～式(B15)所示化合物的杀菌活性测试结果如表2所示。
表1 50ppm下各化合物的杀菌活性(％防效)
Figure BDA0002248553680000302
从表1得出，A系列的20种化合物表现出不错的杀菌活性，特别是针对油菜菌核病菌的杀菌活性几乎均达到70％以上。其中化合物A15、A20、A8对油菜菌核病菌的抑制率分别达到95.2％、90.9％和81.8％，活性略低于对照药剂氟唑菌酰胺的96.4％，化合物A1、A2、A3、A4、A5、A7、A9、A12、A14、A16等对油菜菌核病菌的抑制率均达到70％以上；对黄瓜枯萎病菌抑制活性最好的是化合物A20，抑制率达到61.5％，活性高于对照药剂氟唑菌酰胺；对花生褐斑病菌抑制效果最好的是化合物A20和A15，抑制率达到75％和68.8％；对苹果轮纹病菌的抑制效果最好的是A3和A15，抑制率分别为90.9％和66.7％，而化合物A3对苹果轮纹病菌的抑制率远高于氟唑菌酰胺。
表2 50ppm下各化合物的杀菌活性(％防效)
Figure BDA0002248553680000311
从表2得出，B系列系列化合物几乎对参与测试的病菌均有一定的杀菌活性。化合物B4对苹果轮纹病菌的抑制活性达到62.5％，化合物B1对苹果轮纹病菌的抑制活性达到了40％以上；化合物B1、B2、B4对番茄早疫病菌的抑制率均达到40％以上；化合物B1、B2对小麦赤霉病菌的抑制率达到40％以上；化合物B4、B5、B12对油菜菌核病菌的抑制率也达到了63％以上；化合物B1、B7、B12等对黄瓜灰霉病菌的抑制率均达到50％以上；化合物B2、B3、B4、B10对水稻纹枯病菌的抑制率分别达到69.0％、60.6％、76.1％、70.4％，B1、B7、B9、B15等化合物对水稻纹枯病菌的抑制率均达到50％左右；化合物B10对马铃薯晚疫病菌的抑制率达到62.1％，B2、B3、B4、B9、B15等化合物对马铃薯晚疫病菌的抑制率达到45％左右；化合物B10对辣椒疫霉病菌的抑制率达到44.8％。总体来看，B系列化合物表现出一定的杀菌活性，但与对照药剂氟唑菌酰胺还是有一定的差距。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (10)

1.一种2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物，其特征在于其结构式如式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（Ⅰ）中X表示O元素，取代基R为3-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、4-氯苯基、2-三氟甲基苯基或2,4-二氯苯基；
所述2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物用于制备油菜菌核病菌或水稻纹枯病菌的杀菌剂。
2.一种根据权利要求1所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将2-氯烟酸与氯化亚砜混合并升温至回流反应，反应结束后，将反应液旋 蒸浓缩除去过量的氯化亚砜，制得如式（Ⅱ）所示2-氯烟酰氯；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅱ）
2）将步骤1）所得2-氯烟酰氯用有机溶剂A溶解稀释，配制得到2-氯烟酰氯的溶液；将乙二醇、有机溶剂B与缚酸剂三乙胺于常温条件下搅拌混合溶解，同时逐滴缓慢滴加上述配制的2-氯烟酰氯的溶液，滴加完毕后继续搅拌，TLC跟踪反应进程；反应结束后，将反应液过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离得到如式（Ⅲ）所示化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
3）将步骤2）所得式（Ⅲ）所示化合物、有机溶剂C和缚酸剂三乙胺搅拌混合溶解后，滴加取代苯甲酰氯，升温回流搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，将反应液过滤除去反应产生的三乙胺盐酸盐，滤液旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离得到如式（Ⅰ）所示的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物；
其中，式（Ⅲ）中的X表示O元素；所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基为3-三氟甲基、2,6-二氟、4-氯、2-三氟甲基或2,4-二氯。
3.根据权利要求2所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中，氯化亚砜与2-氯烟酸的摩尔比为5~10 : 1；步骤1）中的反应时间为3~5h。
4.根据权利要求3所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中，氯化亚砜与2-氯烟酸的摩尔比为7 : 1；步骤1）中的反应时间为3.5h。
5.根据权利要求2所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述乙二醇与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为0.8~1.5 : 1；步骤2）中，柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求5所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，所述乙二醇与2-氯烟酰氯的投料摩尔比为1.2 : 1。
7.根据权利要求2所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中，所述取代苯甲酰氯与式（Ⅲ）所示化合物的摩尔比为0.8~1.5 : 1；步骤2）中的有机溶剂A、有机溶剂B和步骤3）中的有机溶剂C相同，所述有机溶剂A为四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中，所述取代苯甲酰氯与式（Ⅲ）所示化合物的摩尔比为1.1 : 1。
9.根据权利要求2所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，有机溶剂B的体积用量以2-氯烟酰氯的物质的量计为0.2~0.4mL/mmol；步骤3）中，有机溶剂C的体积用量以式（Ⅲ）所示化合物的物质的量计为5~10mL/mmol 。
10.根据权利要求9所述的2-(2-氯烟酰胺基)乙基苯甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，有机溶剂B的体积用量以2-氯烟酰氯的物质的量计为0.25mL/mmol；步骤3）中，有机溶剂C的体积用量以式（Ⅲ）所示化合物的物质的量计为6.7mL/mmol。
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