CN110734403A - (s)-2-(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

(s)-2-(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了(S)‑2‑(1H‑吡唑‑4‑甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用，(S)‑2‑(1H‑吡唑‑4‑甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式(Ⅰ)中，取代基R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、C1‑C4烷氧基、硝基、C1‑C4烷基或C1‑C3卤代烷基；取代基R2为二氟甲基或三氟甲基。本发明公开了一种具有杀菌活性的新化合物，其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50mg/mL浓度下对黄瓜灰霉病菌、黄瓜棒孢叶斑病菌等病菌均有较好的抑制活性。

Description

(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
如今，吡唑酰胺和脲类化合物由于含有吡唑、酰胺和脲桥等高活性结构基团，通常具有低毒、高效等优良且广泛的生物活性，硫脲类化合物同样也具有广泛的生物活性，如抗过敏、消炎、抗菌、杀虫和除草等，具有酯基结构的杀菌剂虽然出现的比较晚，但自从问世后就一直在杀菌剂领域占据了极其重要的位置。上世纪60年代末硫脲类化合物托布津和甲基托布津的高效、低毒杀菌剂的广泛使用将硫脲类衍生物的杀菌活性研究更加推向高潮。琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂自从问世以来，就表现出了其高效、低毒等优良性质，而且它和其他种类的杀菌剂混合使用可以有效地降低植物病原菌的交互抗性，所以它的开发是当今新农药研究的一个热点。设计合成新型的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂对我们开发高效、低毒、低残留的新型农药具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用。本发明是基于氟唑菌酰胺等SDH抑制剂的结构，通过对通过对吡唑环4位的酰胺键后面再引入一个脂肪链和酯基考察具有酯基结构对化合物生物活性的影响，设计合成了氟唑酰胺酯类化合物系列化合物。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002248215110000021
式(Ⅰ)中，取代基R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；取代基R2为二氟甲基或三氟甲基。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物，其特征在于式(Ⅰ)中R1为下列之一：2-甲基苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-硝基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、苯基。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物，其特征在于式(Ⅰ)中R1为下列之一：2-甲基苯基、2,3-二氯苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物在氯化亚砜中升温至回流下反应，反应结束后浓缩除去过量的氯化亚砜，即制得如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物；
Figure BDA0002248215110000031
2)将步骤1)所得式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物用有机溶剂A溶解稀释，配制得到1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物的溶液备用；将(S)-2-氨基丙-1-醇、有机溶剂B和三乙胺于常温条件下混合均匀，同时逐滴缓慢滴加上述配制的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物的溶液，滴加完毕后继续搅拌，TLC跟踪反应进程；反应结束后，旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离制得如式(Ⅴ)所示的1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物；
Figure BDA0002248215110000032
3)将步骤2)所得1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物、有机溶剂C和三乙胺搅拌混合均匀后，滴加取代苯甲酰氯，于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离制得如式(Ⅰ)所示的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物；
所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物与(S)-2-氨基丙-1-醇的投料摩尔比为1:1～2；步骤2)中柱层析分离采用的洗脱剂为体积比0.5～1.5:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C相同，所述有机溶剂A为二氯甲烷；步骤3)中，1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物与取代苯甲酰氯的摩尔比为1:1～1.5；步骤3)中柱层析分离采用的洗脱剂为体积比0.5～1.5:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于所述如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将如式(X)所示化合物与原甲酸三乙酯在乙酸酐中升温至回流反应，反应结束后浓缩除去过量的原甲酸三乙酯和乙酸酐溶剂，浓缩残留物与甲基肼水溶液和醇类溶剂混合，并升温至回流下进行反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，反应液经后处理制得如式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物；
Figure BDA0002248215110000051
S2：将步骤S1所得式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物加入到质量浓度为8-15％的NaOH水溶液中，于50-70℃温度下进行搅拌反应，搅拌至反应液呈透明状后，自然冷却至室温，加酸调节反应液pH至1.5-3.0，析出固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物；
其中式(X)和式(Ⅱ)中，取代基R2为二氟甲基或三氟甲基。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中，式(X)所示化合物、原甲酸三乙酯与甲基肼的投料摩尔比为1:1.1～1.5:1～3，优选为1:1.2:1.5；步骤S1中，反应液经后处理的步骤为：反应液浓缩除去溶剂，浓缩残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤1-4次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，即制得如式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中，所述醇类溶剂为乙醇；步骤S2中，式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物与NaOH的投料摩尔比为1:4～10。
所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物在制备杀菌剂中的应用。
本发明合成(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的反应路线如下：
Figure BDA0002248215110000061
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法与其制备杀菌剂中的应用，其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50mg/mL浓度下对黄瓜灰霉病菌、黄瓜枯萎病、黄瓜棒孢叶斑病菌等病菌均有较好的抑制活性,在50ppm浓度下对苹果轮纹病、小麦赤霉病等病菌均有较好的抑制活性。本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸丙酯的制备
1)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(Ⅱ-1)的合成：
将二氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(150.0mmol)中回流反应8小时后(检测反应转化完全)，将反应液减压蒸馏浓缩除去多余原甲酸三乙酯和乙酸酐溶剂，在冰浴条件下将浓缩残留物加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和25mL乙醇的混合溶液中，升温至回流反应，TLC跟踪反应进程，等到反应结束后蒸馏浓缩除去溶剂，蒸馏浓缩物中加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，制得式(Ⅱ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
2)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Ⅲ-1)的合成：
在100mL的反应瓶中，将式(Ⅱ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(40mmol)加入，然后加入质量浓度为10％的NaOH水溶液30mL，升温至60℃搅拌至反应液透明后，自然冷却至室温，反应液中加酸调节pH到2.0左右，析出大量固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得式(Ⅲ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
3)(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸丙酯式(D1)的合成：
式(Ⅲ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30.0mmol)与10mL二氯亚砜混合并升温至回流反应，待反应体系变为淡黄色透明液体时，继续反应30min，反应停止，浓缩除去多余的氯化亚砜，制得1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯。在所制得的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯中加入10ml二氯甲烷，混合均匀，配制得到溶液A备用。
在100mL反应瓶中加入15mL二氯甲烷和(S)-2-氨基丙-1-醇(50.0mmol)和4mL三乙胺，然后逐滴滴入上述配制的溶液A进行反应，于室温下搅拌过夜，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)得到纯品(S)-3-(二氟甲基)-N-(2-甲基-1-羟基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
在50mL反应瓶中加入(S)-3-(二氟甲基)-N-(2-甲基-1-羟基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.5mmol)、10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，搅拌均匀后，滴加加入2-甲基苯甲酰氯(2.1mmol)，并于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得(D1)。
其中式(Ⅱ)和式(Ⅲ)结构式中的取代基R2均为二氟甲基，分别形成了式(Ⅱ-1)和式(Ⅲ-1)的分子结构。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：56.2％，熔点：104-107℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.86-7.93(m,1H,py),7.85(s,1H,ph),7.33-7.39(m,1H,ph),7.17-7.23(m,2H,ph),6.90(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.71(d,J＝7.5Hz,1H,NH),4.49-4.53(m,1H,CH),4.38-4.30(m,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3),1.31(d,J＝6.5Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H19F2N3O3 m/z:Calculated,352.1467,Found,352.1472[M+H]+.
实施例2(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D2)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：58.9％，熔点：86-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.84(s,1H,py),7.31-7.21(m,3H,ph),6.92(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.62(d,J＝7.0Hz,1H,NH),4.49-4.41(m,2H,CH2),4.41-4.34(m,1H,CH),3.84(s,3H,CH3),1.29(d,J＝6.5Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)forC16H15Cl2F2N3O3 m/z:Calculated,406.0513,Found,406.0536[M+H]+.
实施例3(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D3)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：61.4％，熔点：95-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.84(s,1H,py),7.57-7.63(m,1H,ph),7.49-7.53(m,1H,ph),7.20(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.90(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.65(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.48-4.54(m,1H,CH),4.34(d,J＝5.0Hz,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),1.27(d,J＝6.5Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H15Cl2F2N3O3 m/z:Calculated,406.0513,Found,406.0536[M+H]+.
实施例4(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-三氟甲基苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D4)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-三氟甲基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：64.3％，熔点：101-103℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.32(s,1H,py),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.93(s,1H,ph),7.84(d,J＝8.5Hz,1H,ph),7.60(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.80(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.65-6.54(m,1H,NH),4.66-4.57(m,1H,CH),4.46-4.40(m,2H,CH2),3.92(s,3H,CH3),1.37(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H16F5N3O3 m/z:Calculated,406.1185,Found,406.1190[M+H]+.
实施例5(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-甲氧基苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D5)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-甲氧基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：58.7％，熔点：84-87℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.95-7.88(m,2H,py,ph),7.84(s,1H,ph),7.04-6.85(m,1H,ph),6.85-6.81(m,2H,ph,CHF2),6.80(d,J＝8.5Hz,1H,NH),4.43-4.49(m,1H,CH),4.32-4.24(m,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.77(s,3H,CH3),1.26(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H19F2N3O4 m/z:Calculated,368.1416,Found,368.1421[M+H]+.
实施例6(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-乙氧基苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D6)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-乙氧基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：59.5％，熔点：83-87℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.79(s,1H,py),7.71-7.77(m,1H,ph),7.37-7.42(m,1H,ph),7.07-6.91(m,1H,ph),6.90(s,1H,ph),6.87(d,J＝21.0Hz,1H,CHF2),6.80(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.46-4.53(m,1H,CH),4.32-4.39(m,1H,CH),4.21-4.28(m,1H,CH),4.02(q,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3),1.34(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.30(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C18H21F2N3O4 m/z:Calculated,382.1573,Found,382.1578[M+H]+.
实施例7(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-氟苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D7)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-氟苯甲酸丙酯：白色固体，产率：63.1％，熔点：93-96℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.88(t,J＝2.0Hz,1H,py),7.83(s,1H,ph),7.78-7.82(m,1H,ph),7.44-7.35(m,1H,ph),7.27(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.96(d,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.82(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.43-4.48(m,1H,CH),4.33-4.25(m,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3),1.24(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H16F3N3O3 m/z:Calculated,355.1144,Found,356.1217[M+H]+.
实施例8(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-三氟甲基苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D8)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-三氟甲基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：57.3％，熔点：94-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.15(d,J＝8.0Hz,2H,py,ph),7.92(s,1H,ph),7.70(d,J＝8.0Hz,2H,ph),6.81(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.60(d,J＝7.0Hz,1H,NH),4.65-4.54(m,1H,CH),4.42(d,J＝5.0Hz,2H,CH2),3.90(s,3H,CH3),1.35(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H16F5N3O3 m/z:Calculated,406.118,Found,406.1190[M+H]+.
实施例9(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2，4-二氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,4-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D9)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,4-二氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：65.2％，熔点：87-91℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91(s,1H,py),7.85(d,J＝8.5Hz,1H,ph),7.49(d,J＝2.0Hz,1H,ph),7.32-7.38(m,1H,ph),6.82(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.54-6.44(m,1H,NH),4.63-4.54(m,1H,CH),4.42(d,J＝4.5Hz,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),1.36(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H15Cl2F2N3O3 m/z:Calculated,406.0513,Found,406.0536[M+H]+.
实施例10(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-硝基苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D10)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-硝基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：68.1％，熔点：94-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91(s,1H,py),7.83-7.87(m,Hz,1H,ph),7.78-7.82(m,1H,ph),7.70-7.62(m,2H,ph),7.02(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.42(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.53-4.45(m,1H,CH),4.38-4.43(m,1H,CH),4.32-4.36(m,1H,CH),3.89(s,3H,CH3),1.26(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H16F2N4O5 m/z:Calculated,383.1162,Found,383.1167[M+H]+.
实施例11(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-乙基苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-乙基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D11)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-乙基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：51.5％，熔点：85-88℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.92(d,J＝8.0Hz,2H,py,ph),7.87(s,1H,ph),7.22(d,J＝8.0Hz,2H,ph),6.91(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.78(d,J＝7.8Hz,1H,NH),4.52-4.57(m,1H,CH),4.34-4.37(m,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),2.66(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.30(d,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.21(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)forC18H21F2N3O3 m/z:Calculated,366.1624,Found,366.1629[M+H]+.
实施例12(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D12)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：53.1％，熔点：81-84℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.85(s,1H,py),7.83-7.78(m,1H,ph),7.44-7.33(m,2H,ph),7.29-7.21(m,1H,ph),6.90(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.66(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.53-4.58(m,1H,CH),4.42-4.30(m,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),1.31(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H16ClF2N3O3 m/z:Calculated,372.0912,Found,372.0925[M+H]+.
实施例13(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D13)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：61.1％，熔点：91-94℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.9-7.86(m,2H,py,ph),7.84(s,1H,ph),7.35-7.29(m,2H,ph),6.87(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.73(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.49-4.53(m,1H,CH),4.35-4.25(m,2H,CH2),3.80(s,3H,CH3),1.26(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H16ClF2N3O3 m/z:Calculated,372.0912,Found,372.0926[M+H]+.
实施例14(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯的制备
将实施例1步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(D14)。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯：白色固体，产率：57.4％，熔点：101-105℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.01-8.06(m,2H,py,ph),7.88(s,1H,ph),7.54-7.62(m,1H,ph),7.44-7.37(m,2H,ph),6.88(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.73(d,J＝7.5Hz,1H,NH),4.54-4.61(m,1H,CH),4.41-4.32(m,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),1.32(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H17F2N3O3 m/z:Calculated,338.1311,Found,338.1316[M+H]+.
实施例15(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸丙酯的制备
1)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(Ⅱ-2)的合成：
将三氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60.0mmol)在乙酸酐(150.0mmol)中回流反应8小时(检测反应转化完全)，将反应液减压蒸馏浓缩除去多余原甲酸三乙酯和乙酸酐溶剂，在冰浴条件下将浓缩残留物加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和15mL乙醇的混合溶液中，升温至回流反应，TLC跟踪反应进程，等到反应结束后蒸馏浓缩除去溶剂，蒸馏浓缩物中加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，制得式(Ⅱ-2)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
2)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Ⅲ-2)的合成：
在100mL的反应瓶中，将式(Ⅱ-2)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(39.0mmol)加入，然后加入质量浓度为10％的NaOH水溶液30mL，升温至60℃搅拌至反应液透明后，自然冷却至室温，反应液中加酸调节pH到2.0左右，析出大量固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得式(Ⅲ-2)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
3)(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸丙酯式(E1)的合成：
式(Ⅲ-2)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(19.6mmol)与二氯亚砜(47.6g)混合并升温至回流反应，待反应体系变为淡黄色透明液体时，继续反应30min，反应停止，冷却至室温后浓缩除去多余的氯化亚砜，制得1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯。将所得1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯加入到15ml二氯甲烷和(S)-2-氨基丙-1-醇(50.0mmol)混合液中，加入2-甲基苯甲酰氯(1.6mmol)，随后逐滴缓慢滴加1ml三乙胺，于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得(E1)。
其中式(Ⅱ)和式(Ⅲ)结构式中的取代基R2均为三氟甲基，分别形成了式(Ⅱ-2)和式(Ⅲ-2)的分子结构。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：58.3％，熔点：96-99℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.89-7.84(m,2H,py,ph),7.37-7.45(m,1H,ph),7.20-7.28(m,2H,ph),6.48(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.51-4.57(m,1H,CH),4.36-4.28(m,2H,CH2),3.85(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),1.30(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H18F3N3O3 m/z:Calculated,370.1373,Found,370.1378[M+H]+.
实施例16(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E2)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：49.8％，熔点：85-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.87(s,1H,py),7.64-7.69(m,1H,ph),7.56-7.63(m,1H,ph),7.24(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.33(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.52-4.58(m,1H,CH),4.41-4.34(m,2H,CH2),3.89(s,3H,CH3),1.30(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H14Cl2F3N3O3 m/z:Calculated,424.0437,Found,424.0438[M+H]+.
实施例17(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-三氟甲基苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E3)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-三氟甲基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：55.7％，熔点：93-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.30(s,1H,py),8.23(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.93(s,1H,ph),7.84(d,J＝7.8Hz,1H,ph),7.61(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.24(d,J＝6.0Hz,1H,NH),4.66-4.57(m,1H,CH),4.44(d,J＝4.5Hz,2H,CH2),3.96(s,3H,CH3),1.36(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H15F6N3O3 m/z:Calculated,424.1090,Found,424.1096[M+H]+.
实施例18(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-甲氧基苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E4)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-甲氧基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：56.3％，熔点：101-106℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.03-7.98(m,2H,py,ph),7.92(s,1H,ph),6.96-6.92(m,2H,ph),6.31(d,J＝6.5Hz,1H,NH),4.57-4.64(m,1H,CH),4.44-4.33(m,2H,CH2),3.96(s,3H,CH3),3.88(s,3H,CH3),1.35(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H18F3N3O4 m/z:Calculated,386.1322,Found,386.1327[M+H]+.
实施例19(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-乙氧基苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E5)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-乙氧基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：61.4％，熔点：104-108℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.89(s,1H,py),7.80-7.87(m,1H,ph),7.50-7.42(m,1H,ph),6.98(t,J＝7.5Hz,2H,ph),6.36(d,J＝7.0Hz,1H,NH),4.59-4.51(m,1H,CH),4.43-4.33(m,2H,CH2),4.11(q,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),1.42(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),1.37(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C18H20F3N3O4 m/z:Calculated,400.1479,Found,400.1478[M+H]+.
实施例20(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-氟苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E6)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-氟苯甲酸丙酯：白色固体，产率：58.8％，熔点：110-114℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.96(d,J＝1.5Hz,1H,py),7.92(s,1H,ph),7.90-7.85(m,1H,ph),7.54-7.48(m,1H,ph),7.36(td,J＝8.0,1.5Hz,1H,ph),6.37(s,1H,NH),4.55-4.62(m,1H,CH),4.37(d,J＝5.0Hz,2H,CH2),3.91(s,3H,CH3),1.32(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H15F4N3O3 m/z:Calculated,373.1050,Found,374.1122[M+H]+.
实施例21(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-三氟甲基苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E7)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-三氟甲基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：53.5％，熔点：95-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.15(d,J＝8.0Hz,2H,py,ph),7.93(s,1H,ph),7.72(d,J＝8.0Hz,2H,ph),6.21(d,J＝6.5Hz,1H,NH),4.65-4.56(m,1H,CH),4.43(d,J＝5.0Hz,2H,CH2),3.96(s,3H,CH3),1.36(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H15F6N3O3 m/z:Calculated,424.1090,Found,424.1096[M+H]+.
实施例22(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,4-二氯苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,4-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E8)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,4-二氯苯甲酸丙酯：白色固体，产率：56.2％，熔点：104-106℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.92(s,1H,py),7.84(d,J＝8.5Hz,1H,ph),7.49(d,J＝2.0Hz,1H,ph),7.33-7.39(m,1H,ph),6.18(d,J＝6.5Hz,1H,NH),4.63-4.55(m,1H,CH),4.45-4.38(m,2H,CH2),3.96(s,3H,CH3),1.36(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H14Cl2F3N3O3 m/z:Calculated,424.0437,Found,424.0442[M+H]+.
实施例23(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-硝基苯甲酸丙酯的制备
将实施例15步骤3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例15，制得(E9)。
(S)-2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-硝基苯甲酸丙酯：白色固体，产率：65.4％，熔点：102-105℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.93(s,1H,py),7.84-7.89(m,1H,ph),7.79-7.83(m,1H,ph),7.67-7.74(m,2H,ph),6.22(d,J＝8.0Hz,1H,NH),4.49-4.56(m,1H,CH),4.44-4.48(m,1H,CH),4.31-4.38(m,1H,CH),3.92(s,3H,CH3),1.27(d,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H15F3N4O5 m/z:Calculated,401.1067,Found,401.1072[M+H]+.
实施例24杀菌活性测试1
将实施例1～14制备的式(D1)～式(D14)所示化合物、将实施例15～19制备的式(E1)～式(E5)所示化合物，分别标记为待测化合物，并按以下方式进行杀菌活性测试：
试验对象：黄瓜灰霉病(Botrytis cinerea)、黄瓜枯萎病(Fusarium oxysporum)、黄瓜棒孢叶斑病(Corynespora cassiicola)、辣椒疫病(Phytophthora capsici)。
试验处理：
各待测化合物用DMSO溶解成50mg/mL的母液药液备用。另设黄瓜灰霉病对照药剂为啶酰菌胺、黄瓜棒孢叶斑病检测的对照药剂为氟吡菌酰胺、黄瓜枯萎病检测的对照药剂为甲基托布津、辣椒疫霉检测的对照药剂为烯酰吗啉。
试验方法：
活化：真菌(灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、辣椒疫霉菌或多主棒孢菌)自菌种斜面上挑取菌丝体或者琼脂块，转接至PDA/燕麦平板中，25℃下培养3d。黄瓜灰霉病(Botrytiscinerea)、黄瓜枯萎病(Fusarium oxysporum)、黄瓜棒孢叶斑病(Corynesporacassiicola)、辣椒疫病(Phytophthora capsici)。
扩繁：真菌自活化后的平板中，挑取菌落边缘菌丝体或琼脂块，再次转接至新的PDA平板中，25℃下培养3d。细菌为从活化的NA平板中挑取单菌落，转接至NB中进行摇培扩繁(28℃,180rpm)24h。
接菌：真菌测定将直径为4mm的打孔器，在酒精灯外焰充分灼烧，冷却后(一定要保证切口冷却)，自扩繁后的菌落边缘打取菌碟，注意一个平板只能打取一周。采用灭菌牙签，挑取菌碟，菌丝面朝下贴于含药平板中央，盖上皿盖，置于25℃下黑暗培养2d。细菌测定在吸取摇好的100μL菌液均匀涂布于倒好的平板上，待吸收后在培养皿中央打孔，注入稀释好的母液药液10μL，对照为打孔后注入10μL无菌水，空白对照不打孔不加药。每个处理3次重复，接种后的培养皿置于28℃的温度下培养。
抑制率(％)计算方法参照如下公式：
Figure BDA0002248215110000221
上述计算公式中的对照菌落纯生长量，是指无菌水对照(QCK)测试下的菌落纯生长量。
杀菌活性测试结果如表1所示。
表1 50mg/mL下各化合物的活体杀菌活性(％防效)
从表1得出，本发明所述化合物50mg/mL下对D系列的14个化合物对黄瓜灰霉病菌和黄瓜棒孢叶斑病菌表现出较好的活性，尤其是对黄瓜棒孢叶斑病菌的抑制效果格外突出。其中D9对黄瓜灰霉病菌的抑制率达到了71.34％，远远超过对照药剂啶酰菌胺的54.78％，对黄瓜枯萎病的抑制率也达到了50.26％，接近对照药剂啶酰菌胺。D3和D8对黄瓜棒孢叶斑病菌的抑制率均达到了80％以上，D1、D7、D9和D14也对黄瓜棒孢叶斑病表现出一定的活性，分别达到了79.70％、64.85％、77.72％和78.22％，但其杀菌效果还是略逊于对照药剂氟吡菌酰胺。而且在接菌10天后，D9能够明显地抑制黄瓜灰霉病菌孢子的产生。
同时可以看出这部分E系列的化合物并不高，仅有部分有活性，且和对照药剂相比有较大差距。
实施例25杀菌活性测试2
试验对象：番茄早疫病菌(Alternaria solani)、小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)、辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)以及苹果轮纹病菌(Botryosphaeriaberengriana)。
将实施例20～23制备的式(E6)～式(E9)所示化合物，分别标记为待测化合物，并按以下方式进行杀菌活性测试：
(1)试验处理
各待测化合物用DMSO溶解成1％EC母液备用。采用抑菌圈法，评价待测化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设溶剂清水对照(QCK)。另设有效含量为50ppm的氟唑菌酰胺对照(FP)。
(2)试验方法
用移液枪吸取50微升上述配置的EC母液，溶于2.95mL的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
Figure BDA0002248215110000241
上述计算公式中的对照菌落纯生长量，是指清水对照(QCK)测试下的菌落纯生长量。
杀菌活性测试结果如表2所示。
表2 50ppm E6-E9化合物的对不同病菌的抑制率结果(％)
Figure BDA0002248215110000251
不同有效浓度下的式(E6)所示化合物，对不同病菌的抑制率结果如表3所示(测试方法参考式(E6)所示化合物在50ppm剂量下的测试过程，不同之处在于改变式(E6)所示化合物测试的有效浓度)。
表3
Figure BDA0002248215110000252
从表2可以看出，E系列的部分化合物对小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、黄瓜灰霉病、花生褐斑病和苹果轮纹病等病菌均有较好的抑制活性。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (10)

1.(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002248215100000011
式(Ⅰ)中，取代基R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；取代基R2为二氟甲基或三氟甲基。
2.如权利要求1所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物，其特征在于式(Ⅰ)中R1为下列之一：2-甲基苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2-硝基苯基、4-乙基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、苯基。
3.如权利要求2所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物，其特征在于式(Ⅰ)中R1为下列之一：2-甲基苯基、2,3-二氯苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基。
4.如权利要求1～3任意一项所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物在氯化亚砜中升温至回流下反应，反应结束后浓缩除去过量的氯化亚砜，即制得如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物；
Figure FDA0002248215100000021
2)将步骤1)所得式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物用有机溶剂A溶解稀释，配制得到1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物的溶液备用；将(S)-2-氨基丙-1-醇、有机溶剂B和三乙胺于常温条件下混合均匀，同时逐滴缓慢滴加上述配制的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物的溶液，滴加完毕后继续搅拌，TLC跟踪反应进程；反应结束后，旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离制得如式(Ⅴ)所示的1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物；
Figure FDA0002248215100000022
3)将步骤2)所得1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物、有机溶剂C和三乙胺搅拌混合均匀后，滴加取代苯甲酰氯，于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，旋蒸浓缩除去溶剂，旋蒸浓缩物经柱层析分离制得如式(Ⅰ)所示的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物；
所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基。
5.如权利要求4所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物与(S)-2-氨基丙-1-醇的投料摩尔比为1:1～2；步骤2)中柱层析分离采用的洗脱剂为体积比0.5～1.5:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂。
6.如权利要求4所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂A、有机溶剂B和有机溶剂C相同，所述有机溶剂A为二氯甲烷；步骤3)中，1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物与取代苯甲酰氯的摩尔比为1:1～1.5；步骤3)中柱层析分离采用的洗脱剂为体积比0.5～1.5:1的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂。
7.如权利要求4所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于所述如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将如式(X)所示化合物与原甲酸三乙酯在乙酸酐中升温至回流反应，反应结束后浓缩除去过量的原甲酸三乙酯和乙酸酐溶剂，浓缩残留物与甲基肼水溶液和醇类溶剂混合，并升温至回流下进行反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，反应液经后处理制得如式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物；
Figure FDA0002248215100000031
S2：将步骤S1所得式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物加入到质量浓度为8-15％的NaOH水溶液中，于50-70℃温度下进行搅拌反应，搅拌至反应液呈透明状后，自然冷却至室温，加酸调节反应液pH至1.5-3.0，析出固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物；
其中式(X)和式(Ⅱ)中，取代基R2为二氟甲基或三氟甲基。
8.如权利要求7所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中，式(X)所示化合物、原甲酸三乙酯与甲基肼的投料摩尔比为1:1.1～1.5:1～3，优选为1:1.2:1.5；步骤S1中，反应液经后处理的步骤为：反应液浓缩除去溶剂，浓缩残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤1-4次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，即制得如式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物。
9.如权利要求7所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中，所述醇类溶剂为乙醇；步骤S2中，式(Ⅱ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物与NaOH的投料摩尔比为1:4～10。
10.如权利要求1～3任意一项所述的(S)-2-(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物在制备杀菌剂中的应用。
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Assignor: JIANG University OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2023980035887

Denomination of invention: (S) -2- (1H pyrazole-4-formamido) propyl benzoate compounds and their preparation methods and applications

Granted publication date: 20210831

License type: Common License

Record date: 20230524