CN110615765A - 一种(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(1H‑吡唑‑4‑甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用，所述(1H‑吡唑‑4‑甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的结构式如式（I）所示：式（I）中：取代基R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C3卤代烷基或硝基；取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。本发明公开了一种具有杀菌活性的新化合物，其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50mg/mL浓度下对黄瓜灰霉病菌、黄瓜尖孢镰刀菌、黄瓜棒孢叶斑病菌等病菌均有较好的抑制活性。

Description

一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
现在世界总人口已经达到75亿，而随着人口增长对粮食的需求也随之增长，所以在当今世界，粮食的生产无疑是相当重要的，而农药，自从问世以来一直是保证粮食高产的重要手段。但是农药的使用也带了很多弊端，农药的过度及不当的使用也使得很多病菌对现有的农药产生了抗药性，使得治理病虫害越来越困难，同时一些高毒的农药也给环境带来了一定的影响。随着对生活环境质量的要求不断提高，人们对农药的要求也越来越严格，这就促进了农药行业的快速发展。研发高效、低毒、低残留、对环境友好和作用机制新颖的农药，适用现代化农业发展的要求，对我国农药的可持续发展具有深远的意义。
由文献综述可知，琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂自从问世以来，就表现出了其高效、低毒等优良性质，而且它和其他种类的杀菌剂混合使用可以有效地降低植物病原菌的交互抗性，所以它的开发是当今新农药研究的一个热点。设计合成新型的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂对我们开发高效、低毒、低残留的新型农药具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用。本发明是基于氟唑菌酰胺等SDH抑制剂的结构，通过对吡唑环4位的酰胺键进行烷基化延伸或引入脲桥、硫脲等方式，并在吡唑环3位引入甲基、二氟甲基或三氟甲基以考察氟元素数目对化合物生物活性的影响，设计合成了吡唑酰胺脲类、吡唑酰胺硫脲类、吡唑双酰胺脲类等系列化合物。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：
式(I)中：取代基R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基或硝基；取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物，其特征在于式(I)中的R1为下列之一：2-甲基苯、2,6-二氟苯、2,6-二氯苯、2,3-二氯苯、2,4-二氯苯、3-三氟甲基苯、4-甲氧基苯、2-三氟甲基苯、2-乙氧基苯、3-氟苯、4-三氟甲基苯、2-硝基苯、4-乙基苯、2-氯苯、4-氯苯、苯。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物在氯化亚砜中升温至回流下反应，反应结束后浓缩除去过量的氯化亚砜，即制得如式(Ⅴ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物；
2)将步骤1)所得式(Ⅴ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物、乙醇胺和三乙胺在有机溶剂A中于室温条件下搅拌过夜，TLC跟踪反应进程，反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯制得如式(VI)所示的中间体；
3)将步骤2)所得式(VI)所示的中间体、有机溶剂B和三乙胺搅拌混合均匀后，滴加取代苯甲酰氯，并于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯制得如式(I)所示的(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物；
式(Ⅳ)、式(Ⅴ)和式(VI)中的取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基或硝基。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中的有机溶剂A和步骤3)中的有机溶剂B相同，所述有机溶剂A为四氢呋喃；步骤1)中的式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物与步骤2)中的乙醇胺的投料摩尔比为1:1.4～2。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，式(VI)所示的中间体与取代苯甲酰氯的摩尔比为1:1～1.2；步骤2)和步骤3)中的柱层析分离提纯的洗脱剂均采用体积比1:0.8～1.2的石油醚和乙酸乙酯混合液。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物的制备方法包括以下步骤：
S1：将如式(X)所示化合物与原甲酸三乙酯在乙酸酐中升温至回流反应，反应结束后浓缩除去乙酸酐溶剂，制得如式(Ⅱ)所示的2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯类化合物；
S2：将步骤S1所得式(Ⅱ)所示的2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯类化合物、甲基肼水溶液和醇类溶剂混合，于50℃至回流温度下反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，反应液经后处理制得如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物；
S3：将步骤S2所得式(Ⅲ)所的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物加入到质量浓度为8-15％的NaOH水溶液中，于50-70℃温度下进行搅拌反应，搅拌至反应液呈透明状后，自然冷却至室温，加酸调节反应液pH至1.5-3.0，析出固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物；
式(X)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)中的取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中，式(X)所示化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1～3；步骤S2中，醇类溶剂为乙醇，式(Ⅱ)所示的2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯类化合物与甲基肼的摩尔比为1:1～3。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S2中，反应液经后处理的步骤为：反应液浓缩除去溶剂，浓缩残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤1-4次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，即制得如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物。
所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物在制备杀菌剂中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用，其制备方法简单、操作方便，得到的化合物在50mg/mL浓度下对黄瓜灰霉病菌、黄瓜尖孢镰刀菌、黄瓜棒孢叶斑病菌等病菌均有较好的抑制活性。本发明所述化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯的制备
(1)4,4-二氟-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(Ⅱ-1)的合成：
在100mL的反应瓶中加入乙酸酐(150.0mmol)、二氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60.0mmol)，升温至回流反应8h后，停止加热，待反应液冷却至室温后减压浓缩除去乙酸酐溶剂，制得到式(Ⅱ-1)所示的4,4-二氟-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯。
(2)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯式(Ⅲ-1)的合成：
将式(Ⅱ-1)所示的4,4-二氟-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(48mmol)与10mL乙醇搅拌混合均匀，然后在冰盐浴条件下逐滴加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和15mL乙醇的混合溶液中，滴加结束后加热至50℃，TLC跟踪反应进程，等到反应结束后蒸馏浓缩除去溶剂，蒸馏浓缩物中加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，制得式(Ⅲ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(3)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸式(Ⅳ-1)的合成：
在100mL的反应瓶中加入式(Ⅲ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(38.0mmol)和质量浓度为10％的NaOH水溶液30mL，升温至60℃搅拌至反应液透明后，自然冷却至室温，反应液中加酸调节pH到2.0左右，析出大量固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得式(Ⅳ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
(4)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯式(Ⅴ-1)的合成。
在100mL反应瓶中加入式(Ⅳ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30.0mmol)和10mL氯化亚砜，加热至回流反应，等到反应液由浑浊变为澄清透明后，继续反应30分钟，停止加热，浓缩除去多余的氯化亚砜，制得式(Ⅴ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，冷却后变为固体。
(5)2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯式(A1)的合成：
在步骤(4)所得式(Ⅴ-1)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯中加入10mL THF，配制得到溶液A备用。
在100mL反应瓶中加入15mL THF、乙醇胺(3.1g,50.0mmol)和4mL三乙胺，然后逐滴滴入上述配制的溶液A进行反应，于室温下搅拌过夜，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得式(VI-1)所示的中间体。在50mL反应瓶中加入式(VI-1)所示的中间体(1.5mmol)、10mL THF和三乙胺1mL，搅拌均匀后，滴加2-甲基苯甲酰氯(1.6mmol)，并于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得(A1)。
其中式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)和式(VI)结构式中的取代基R2均为二氟甲基，分别形成了式(Ⅱ-1)、式(Ⅲ-1)、式(Ⅳ-1)、式(Ⅴ-1)和式(VI-1)的分子结构。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：53.1％，熔点：84-86℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.82(d,J＝9.5Hz,2H,py,ph),7.29(t,J＝7.5Hz,1H,ph),7.12(t,J＝6.5Hz,3H,ph,NH),6.96(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),4.35(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.73(s,3H,CH3),3.68(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.47(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H17F2N3O3m/z:Calculated,338.1311,Found,338.1311[M+H]+.
实施例2 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,6-二氟苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A2)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,6-二氟苯甲酸乙酯：白色固体，产率：51.6％，熔点：102-104℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91(s,1H,py),7.49-7.44(m,1H,ph),7.36-7.41(m,2H,ph),6.81(d,J＝54.5Hz,1H),6.68(s,1H,NH),4.56-4.52(m,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),3.81(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H13F4N3O3 m/z:Calculated,360.0966,Found,360.0968[M+H]+。
实施例3 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,6-二氯苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A3)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,6-二氯苯甲酸乙酯：白色固体，产率：47.3％，熔点：92-94℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.84(s,1H,py),7.24(d,J＝4.0Hz,2H,ph),7.19-7.16(m,1H,ph),7.04-6.81(m,2H,CHF2,NH),4.46(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),3.67(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H13Cl2F2N3O3m/z:Calculated,392.0375,Found,392.0380[M+H]+.
实施例4 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,3-二氯苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A4)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2,3-二氯苯甲酸乙酯：白色固体，产率：46.2％，熔点：93-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.86(s,1H,py),7.63-7.59(m,1H,ph),7.52(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.20(t,J＝8.0Hz,1H,ph),7.03-6.80(m,2H,CHF2,NH),4.44(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3),3.73(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)forC15H13Cl2F2N3O3m/z:Calculated,392.0375,Found,392.0382[M+H]+.
实施例5 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A5)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：43.1％，熔点：87-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.22(s,1H,py),8.14(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.86(s,1H,ph),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H,ph),7.04(s,1H,NH),6.82(d,J＝54.2Hz,1H,CHF2),4.45(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),3.75(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H14F5N3O3 m/z:Calculated,392.1028,Found,392.1030[M+H]+.
实施例6 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A6)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：47.5％，熔点：96-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.88(d,J＝9.0Hz,2H,py,ph),7.84(s,1H,ph),7.08(s,1H,ph),6.94(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.81(d,J＝9.0Hz,2H,ph,NH),4.35(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.75(s,3H,CH3O),3.69(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H17F2N3O4m/z:Calculated,354.1260,Found,354.1262[M+H]+.
实施例7 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-三氟甲基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A7)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-三氟甲基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：53.7％，熔点：102-105℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.83(s,1H,py),7.78-7.74(m,1H,ph),7.71-7.67(m,1H,ph),7.57(d,J＝3.5Hz,1H,ph),7.56(d,J＝3.5Hz,1H,ph),6.93(t,J＝54.0Hz,2H,CHF2,NH),4.44(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),3.73(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H14F5N3O3 m/z:Calculated,392.1028,Found,392.1038[M+H]+.
实施例8 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A8)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：52.9％，熔点：84-88℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.80(s,1H,py),7.62-7.69(m,1H,ph),7.36-7.31(m,1H,ph),7.10-6.86(m,2H,ph),6.85-6.81(m,2H,CHF2,NH),4.34(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.96(q,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3),3.65(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),1.28(t,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H19F2N3O4 m/z:Calculated,368.1416,Found,368.1420[M+H]+.
实施例9 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A9)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯：白色固体，产率：47.3％，熔点：101-103℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.88(t,J＝2.0Hz,1H,py),7.84(s,1H,ph),7.80(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.39-7.43(m,1H,ph),7.27(t,J＝8.0Hz,1H,ph),7.06(s,1H,NH),6.91(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),4.39(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.70(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H14F3N3O3 m/z:Calculated,342.1060,Found,344.2283[M+H]+.
实施例10 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-三氟甲基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A10)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-三氟甲基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：49.3％，熔点：86-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91(s,1H,py),7.44-7.49(m,2H,ph),7.35-7.41(m,2H,ph),7.06(s,1H,NH),6.81(d,J＝54.5Hz,1H,CHF2),4.52-4.56(m,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),3.81(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H13F4N3O3m/z:Calculated,360.0966,Found,360.0742[M+H]+.
实施例11 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A11)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-硝基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：46.8％，熔点：94-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.90(s,1H,py),7.81-7.86(m,1H,ph),7.69-7.74(m,1H,ph),7.61-7.66(m,1H,ph),7.57-7.60(m,1H,ph),7.04(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),6.69(s,1H,NH),4.43-4.40(m,2H,CH2),3.86(s,3H,CH3),3.68(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H14F2N4O5 m/z:Calculated,369.1005,Found,369.1013[M+H]+.
实施例12 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-乙基苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-乙基苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A12)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-乙基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：49.1％，熔点：96-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.89(s,1H,py),7.87(d,J＝3.0Hz,2H,ph),7.19(d,J＝8.0Hz,2H,ph),7.06(s,1H,NH),6.94(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),4.40(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),3.72(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.63(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.19(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H19F2N3O3 m/z:Calculated,352.1467,Found,352.1473[M+H]+.
实施例13 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A13)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：43.9％，熔点：103-107℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.88(s,1H,py),7.81-7.77(m,1H,ph),7.38(s,1H,ph),7.38-7.35(m,1H,ph),7.21-7.27(m,1H,ph),7.04-6.81(m,2H,CHF2,NH),4.45(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),3.75(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H14ClF2N3O3m/z:Calculated,358.0765,Found,358.0770[M+H]+.
实施例14 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例1，制得(A14)。
2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：44.5％，熔点：96-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.86(s,1H,py),7.84(d,J＝5.0Hz,2H,ph),7.29(d,J＝8.5Hz,2H,ph),6.90(t,J＝54.0Hz,2H,CHF2,NH),4.38(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.70(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H14ClF2N3O3 m/z:Calculated,358.0765,Found,358.0770[M+H]+。
实施例15 2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-苯甲酸乙酯的制备
将实施例1步骤(5)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的苯甲酰氯，其他操作同实施例1，获得(A15)。
(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯:白色固体，产率：51.7％，熔点：103-106℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91-7.97(m,2H,py,ph),7.84(s,1H,ph),7.43-7.48(m,1H,ph),7.34(t,J＝8.0Hz,2H,ph),7.06(s,1H,NH),6.93(t,J＝54.0Hz,1H,CHF2),4.39(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.77(s,3H,CH3),3.71(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H15F2N3O3 m/z:Calculated,324.1154,Found,324.1160[M+H]+.
实施例16 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸乙酯的制备
(1)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯的合成
在100mL的反应瓶中加入乙酸酐(15.3g,150.0mmol)、三氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60.0mmol)，升温至回流反应8h后，停止加热，待反应液冷却至室温后减压浓缩除去乙酸酐溶剂，制得到式(Ⅱ-2)所示的中间体1(名称为4,4-三氟-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯)产品11.4g，收率95％。
将中间体1(48.0mmol)与10mL乙醇搅拌混合均匀，然后在冰盐浴条件下逐滴加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和15mL乙醇的混合溶液中，滴加结束后加热至50℃，TLC跟踪反应进程，等到反应结束后蒸馏浓缩除去溶剂，蒸馏浓缩物中加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，制得式(Ⅲ-2)所示的中间体2(名称为1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯)产品8.7g，收率83％。
在100mL的反应瓶中加入中间体2(39.0mmol)和质量浓度为10％的NaOH水溶液30mL，升温至60℃搅拌至反应液透明后，自然冷却至室温，反应液中加酸调节pH到2.0左右，析出大量固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得式(Ⅳ-2)所示的中间体3的(名称为1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸)产品5.6g，收率75％。
在100mL反应瓶中加入中间体3(28.0mmol)和10mL氯化亚砜，加热至回流反应，等到反应液由浑浊变为澄清透明后，继续反应30分钟，停止加热，浓缩除去多余的氯化亚砜，制得式(Ⅴ-2)所示的中间体4(名称为1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯)，冷却后变为固体。
(2)2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基-苯甲酸乙酯的合成
在步骤(1)所得中间体4中加入10mL THF，配制得到溶液B备用。
在100mL反应瓶中加入15mL THF、乙醇胺(3.1g,50.0mmol)和4mL三乙胺，然后逐滴滴入上述配制的溶液B进行反应，于室温下搅拌过夜，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得式(VI-2)所示的中间体5。在50mL反应瓶中加入式(VI-2)所示的中间体5(1.5mmol)、10mL THF和三乙胺1mL，搅拌均匀后，滴加2-甲基苯甲酰氯(1.6mmol)，并于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得(B1)。
其中式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)和式(VI)结构式中的取代基R2均为三氟甲基，分别形成了式(Ⅱ-2)、式(Ⅲ-2)、式(Ⅳ-2)、式(Ⅴ-2)和式(VI-2)的分子结构。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：53.8％，熔点：98-101℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.87(s,1H,py),7.82(d,J＝7.5Hz,1H,ph),7.27-7.32(m,1H,ph),7.15(s,1H,ph),7.13(s,1H,ph),7.03(t,J＝5.5Hz,1H,NH),4.35(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.69(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.48(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H16F3N3O3m/z:Calculated,356.1217,Found,356.1222[M+H]+.
实施例17 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氟苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6二氟-苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B2)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氟苯甲酸乙酯:白色固体，产率：51.6％，熔点：86-88℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.93(s,1H,py),7.41-7.47(m,1H,ph),6.98(t,J＝8.0Hz,2H,ph),6.42(s,1H,NH),4.56-4.52(m,2H,CH2),3.97(s,3H,CH3),3.82(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H12F5N3O3 m/z:Calculated,378.0872,Found,378.0877[M+H]+.
实施例18 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氯苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B3)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：47.3％，熔点：82-85℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.92(s,1H,py),7.37-7.34(m,2H,ph),7.33-7.29(m,1H,ph),6.41(s,1H,NH),4.60-4.56(m,2H,CH2),3.96(s,3H,CH3),3.83(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H12Cl2F3N3O3 m/z:Calculated,410.0281,Found,410.0286[M+H]+.
实施例19 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B4)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：53.1％，熔点：94-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.87(s,1H,py),7.56-7.61(m,1H,ph),7.48-7.55(m,1H,ph),7.19(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.78(s,1H,NH),4.41(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.85(s,3H,CH3),3.70(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H12Cl2F3N3O3m/z:Calculated,410.0281,Found,410.0286[M+H]+.
实施例20 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-三氟甲基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B5)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-三氟甲基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：53.6％，熔点：101-104℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.19(s,1H,py),8.12(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.86(s,1H,ph),7.73(d,J＝8.0Hz,1H,ph),7.50(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.85(s,1H,NH),4.43(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),3.72(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H13F6N3O3m/z:Calculated,410.0934,Found,410.0939[M+H]+.
实施例21 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-甲氧基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-甲氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B6)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-甲氧基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：54.9％，熔点：94-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.93-7.89(m,2H,py,ph),7.87(s,1H,ph),6.87-6.82(m,2H,ph),6.79(s,1H,NH),4.38(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.85(s,3H,CH3),3.79(s,3H,CH3O),3.71(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H16F3N3O4 m/z:Calculated,372.1166,Found,372.1171[M+H]+.
实施例22 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-三氟甲基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B7)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-三氟甲基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：49.2％，熔点：79-83℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.90(s,1H,py),7.83-7.80(m,1H,ph),7.72-7.78(m,1H,ph),7.66-7.62(m,2H,ph),6.43(s,1H,NH),4.53-4.48(m,2H,CH2),3.95(s,3H,CH3),3.80(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H13F6N3O3 m/z:Calculated,410.0934,Found,410.0939[M+H]+。
实施例23 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-乙氧基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B8)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-乙氧基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：51.3％，熔点：86-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.89(s,1H,py),7.74-7.81(m,1H,ph),7.47-7.40(m,1H,ph),6.98-6.91(m,2H,ph),6.57(s,1H,NH),4.47-4.42(m,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.91(s,3H,CH3),3.77(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),1.39(t,J＝7.0Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H18F3N3O4m/z:Calculated,386.1322,Found,386.1327[M+H]+.
实施例24 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-氟苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B9)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-氟苯甲酸乙酯:白色固体，产率：48.7％，熔点：105-107℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.93-7.90(m,1H,py),7.88(s,1H,ph),7.81-7.87(m,1H,ph),7.42-7.48(m,1H,ph),7.34-7.30(m,1H,ph),6.80(s,1H,NH),4.42(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.87(s,3H,CH3),3.73(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)forC15H13F4N3O3 m/z:Calculated,359.0893,Found,360.0966[M+H]+.
实施例25 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-三氟甲基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-三氟甲基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B10)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-三氟甲基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：43.6％，熔点：97-102℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.13(d,J＝8.0Hz,2H,py,ph),7.93(s,1H,ph),7.70(d,J＝8.5Hz,2H,ph),6.52(s,1H,NH),4.51(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),3.81(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C16H13F6N3O3 m/z:Calculated,410.0934,Found,410.0939[M+H]+.
实施例26 2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,4-二氯苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,4-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B11)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,4-二氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：46.1％，熔点：95-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.92(s,1H,py),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,ph),7.47(d,J＝2.0Hz,1H,ph),7.27-7.32(m,1H,ph),6.47(s,1H,NH),4.51-4.46(m,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),3.80(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)forC15H12Cl2F3N3O3 m/z:Calculated,410.0281,Found,410.0286[M+H]+.
实施例272-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-硝基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-硝基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B12)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-硝基苯甲酸乙酯:白色固体，产率：47.4％，熔点：96-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.95(s,1H,py),7.83-7.88(m,1H,ph),7.71-7.77(m,1H,ph),7.65-7.69(m,1H,ph),7.61-7.64(m,1H,ph),6.53(s,1H,NH),4.48-4.41(m,2H,CH2),3.92(s,3H,CH3),3.71(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)forC15H13F3N4O5 m/z:Calculated,387.0911,Found,387.0916[M+H]+.
实施例282-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-乙基苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-乙基苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B13)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-乙基-苯甲酸乙酯:白色固体，产率：52.6％，熔点：86-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91(s,1H,py),7.89(s,2H,ph),7.22(d,J＝8.5Hz,2H,ph),6.72(s,1H,NH),4.42(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.88(s,3H,CH3),3.75(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.66(q,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.22(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H18F3N3O3m/z:Calculated,370.1373,Found,370.1378[M+H]+.
实施例292-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-氯苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B14)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：54.9％，熔点：85-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.88(s,1H,py),7.82-7.76(m,1H,ph),7.42-7.36(m,2H,ph),7.22-7.28(m,1H,ph),6.66(s,1H,NH),4.45(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.88(s,3H,CH3),3.75(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H13ClF3N3O3 m/z:Calculated,376.0670,Found,376.0675[M+H]+.
实施例302-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-氯苯甲酸乙酯
将实施例16步骤(2)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的4-氯苯甲酰氯，其他操作同实施例16，制得(B15)。
2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)4-氯苯甲酸乙酯:白色固体，产率：47.9％，熔点：101-103℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.94-7.90(m,2H,py,ph),7.89(s,1H,ph),7.39-7.34(m,2H,ph),6.63(s,1H,NH),4.43(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.90(s,3H,CH3),3.75(q,J＝5.5Hz,2H,CH2)；HRMS(ESI)for C15H13ClF3N3O3 m/z:Calculated,376.0670,Found,376.0675[M+H]+.
实施例31 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸乙酯的制备
(1)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(Ⅲ-3)的合成：
将乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)、原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(15.3g,150.0mmol)中回流反应8小时，检测至反应完全后，将反应液减压蒸馏除去多余的原甲酸三乙酯和乙酸酐，制得如式(Ⅱ-3)所示的中间体1。
将中间体1(46.0mmol)与10mL乙醇搅拌混合均匀，然后在冰浴条件下逐滴加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和15mL乙醇的混合溶液中，升温至回流下反应，TLC跟踪反应进程，等到反应结束后蒸馏浓缩除去溶剂，蒸馏浓缩物中加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，制得式(Ⅲ-3)所示的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(2)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Ⅳ-3)的合成：
在100mL的反应瓶中，将步骤(1)所得式(Ⅲ-3)所示的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(35.0mmol)加入，然后加入质量浓度为10％的NaOH水溶液30mL，升温至60℃搅拌至反应液透明后，自然冷却至室温，反应液中加酸调节pH到2.0左右，析出大量固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得式(Ⅳ-3)所示的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
(3)2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸乙酯式(C1)的合成：
将步骤(2)所得式(Ⅳ-3)所示的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(27.0mmol)与二氯亚砜(10ml)混合，加热至回流反应，等到反应液由浑浊变为澄清透明后，继续反应30分钟，停止加热，浓缩除去多余的氯化亚砜，制得式(Ⅴ-3)所示的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯。
将上述制得的式(Ⅴ-3)所示的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯加入到10mLTHF中，配制得到溶液C备用。
在100mL反应瓶中加入15mL THF、乙醇胺(3.1g,50.0mmol)和4mL三乙胺，然后逐滴滴入上述配制的溶液C进行反应，于室温下搅拌过夜，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得式(VI-3)所示的中间体N-(2-羟乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
将所得式(VI-3)所示的中间体N-(2-羟乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.5mmol)、10mL THF和1mL三乙胺搅拌混合均匀后，滴加2-甲基苯甲酰氯(1.6mmol)，并于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)制得(C1)。
其中式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)和式(VI)结构式中的取代基R2均为甲基，分别形成了式(Ⅱ-3)、式(Ⅲ-3)、式(Ⅳ-3)、式(Ⅴ-3)和式(VI-3)的分子结构。
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-甲基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：48.4％，熔点：97-99℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.77(d,J＝8.0Hz,1H,py),7.64(s,1H,ph),7.21-7.27(m,1H,ph),7.08(t,J＝8.0Hz,2H,ph),6.91(t,J＝5.5Hz,1H,NH),4.32(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.65-3.61(m,2H,CH2),3.60(s,3H,CH3),2.44(s,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C16H19N3O3 m/z:Calculated,302.1499,Found,302.1504[M+H]+.
实施例32 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氟苯甲酸乙酯的制备
将实施例31步骤(3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氟苯甲酰氯，其他操作同实施例31，制得(C2)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氟苯甲酸乙酯：白色固体，产率：51.6％，熔点：97-101℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.91(s,1H,py),7.49-7.44(m,1H,ph),7.33-7.38(m,2H,ph),6.68(s,1H,NH),4.56-4.52(m,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),3.81(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.38(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C15H13F4N3O3 m/z:Calculated,359.0893,Found,360.0966[M+H]+.
实施例33 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氯苯甲酸乙酯的制备
将实施例31步骤(3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,6-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例31，制得(C3)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,6-二氯苯甲酸乙酯：白色固体，产率：47.3％，熔点：82-84℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.65(s,1H,py),7.34-7.23(m,3H,ph),6.32(s,1H,NH),4.56-4.49(m,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3),3.75-3.71(m,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C15H15Cl2N3O3 m/z:Calculated,356.0563,Found,356.0568[M+H]+.
实施例34 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸乙酯的制备
将实施例31步骤(3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2,3-二氯苯甲酰氯，其他操作同实施例31，制得(C4)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2,3-二氯苯甲酸乙酯：白色固体，产率：54.5％，熔点：87-89℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.67(s,1H,py),7.58-7.63(m,1H,ph),7.52-7.57(m,1H,ph),7.24(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.36(s,1H,NH),4.49(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),3.77(s,3H,CH3),3.76-3.72(m,2H,CH2),2.41(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C15H15Cl2N3O3m/z:Calculated,356.0563,Found,356.0568[M+H]+.
实施例35 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-乙氧基苯甲酸乙酯的制备
将实施例31步骤(3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的2-乙氧基苯甲酰氯，其他操作同实施例31，制得(C5)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)2-乙氧基苯甲酸乙酯：白色固体，产率：47.9％，熔点：95-98℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.71-7.76(m,1H,py),7.67(s,1H,ph),7.38-7.45(m,1H,ph),6.88-6.93(m,2H,ph),6.49(t,J＝5.5Hz,1H,NH),4.44(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),4.07-4.04(m,2H,CH2),3.74(s,3H,CH3),3.73-3.70(m,2H,CH2),2.41(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C17H21N3O4m/z:Calculated,332.1605,Found,332.1610[M+H]+.
实施例36 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-氟苯甲酸乙酯的制备
将实施例31步骤(3)中的2-甲基苯甲酰氯替换为同等摩尔量的3-氟苯甲酰氯，其他操作同实施例31，获得(C6)。
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)3-氟苯甲酸乙酯：白色固体，产率：45.6％，熔点：94-97℃；1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:8.02(t,J＝2.0Hz,1H,py),7.92-7.96(m,1H,ph),7.70(s,1H,ph),7.59-7.51(m,1H,ph),7.41(t,J＝8.0Hz,1H,ph),6.13(s,1H,NH),4.56-4.51(m,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),3.81(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.47(s,3H,CH3)；HRMS(ESI)for C15H16FN3O3m/z:Calculated,305.1176,Found,306.1248[M+H]+.
实施例37杀菌活性测试
将实施例1～15制备的式(A1)～式(A15)所示化合物、实施例16～30制备的式(B1)～式(B15)所示化合物以及实施例31～36制备的式(C1)～式(C6)所示化合物，分别标记为待测化合物，并按以下方式进行杀菌活性测试：
试验对象：黄瓜灰霉病(Botrytis cinerea)、黄瓜枯萎病(Fusarium oxysporum)、黄瓜棒孢叶斑病(Corynespora cassiicola)、辣椒疫病(Phytophthora capsici)。
试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成50mg/mL的母液药液备用。另设黄瓜灰霉病对照药剂为啶酰菌胺、黄瓜棒孢叶斑病检测的对照药剂为氟吡菌酰胺、黄瓜枯萎病检测的对照药剂为甲基托布津、辣椒疫霉检测的对照药剂为烯酰吗啉。
试验方法：
活化：真菌(灰葡萄孢菌、尖孢镰刀菌、辣椒疫霉菌或多主棒孢菌)自菌种斜面上挑取菌丝体或者琼脂块，转接至PDA/燕麦平板中，25℃下培养3d。黄瓜灰霉病(Botrytiscinerea)、黄瓜枯萎病(Fusarium oxysporum)、黄瓜棒孢叶斑病(Corynesporacassiicola)、辣椒疫病(Phytophthora capsici)。
扩繁：真菌自活化后的平板中，挑取菌落边缘菌丝体或琼脂块，再次转接至新的PDA平板中，25℃下培养3d。细菌为从活化的NA平板中挑取单菌落，转接至NB中进行摇培扩繁(28℃,180rpm)24h。
接菌：真菌测定将直径为4mm的打孔器，在酒精灯外焰充分灼烧，冷却后(一定要保证切口冷却)，自扩繁后的菌落边缘打取菌碟，注意一个平板只能打取一周。采用灭菌牙签，挑取菌碟，菌丝面朝下贴于含药平板中央，盖上皿盖，置于25℃下黑暗培养2d。细菌测定在吸取摇好的100μL菌液均匀涂布于倒好的平板上，待吸收后在培养皿中央打孔，注入稀释好的母液药液10μL，对照为打孔后注入10μL无菌水，空白对照不打孔不加药。每个处理3次重复，接种后的培养皿置于28℃的温度下培养。
抑制率(％)计算方法参照如下公式：
上述计算公式中的对照菌落纯生长量，是指无菌水对照(QCK)测试下的菌落纯生长量。杀菌活性测试结果如表1所示。
表1 50mg/mL下各化合物的活体杀菌活性(％防效)
由表可知，A系列的15种化合物中有部分化合物表现出了一定的杀菌活性。其中A5对黄瓜灰霉病菌的抑制效果与对照药剂啶酰菌胺相当，A7对黄瓜棒孢叶斑病菌表现出了一定的抑制效果，达到了62.38％的抑制率。接菌10天后，A9对黄瓜灰霉病菌表现出了一定的抑制作用。
由表可知，其中B1和B11对黄瓜尖孢镰刀菌都表现出了一定的抑制作用，B1的抑制率达到了56.02％，接近对照药剂甲基托布津的60.21％，B11的抑制率更是超越了对照药剂甲基托布津达到了71.20％，而且它对黄瓜棒孢叶斑病菌也表现出了一定的抑制效果，达到了41.58％，是该系列中杀菌效果最好的一个。由表可知，C系列的杀菌活性比较低，C5对黄瓜灰霉病的抑制率为35％，C2和C4对黄瓜灰霉病的抑制率也达到了20％以上，C1和C6对黄瓜枯萎病的抑制率达到了20％以上。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：
式(I)中：取代基R1为苯基或取代苯基，所述取代苯基的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基或硝基；
取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
2.如权利要求1所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物，其特征在于式(I)中的R1为下列之一：2-甲基苯、2,6-二氟苯、2,6-二氯苯、2,3-二氯苯、2,4-二氯苯、3-三氟甲基苯、4-甲氧基苯、2-三氟甲基苯、2-乙氧基苯、3-氟苯、4-三氟甲基苯、2-硝基苯、4-乙基苯、2-氯苯、4-氯苯、苯。
3.如权利要求1或2所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物在氯化亚砜中升温至回流下反应，反应结束后浓缩除去过量的氯化亚砜，即制得如式(Ⅴ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物；
2)将步骤1)所得式(Ⅴ)所示的1H-吡唑-4-甲酰氯类化合物、乙醇胺和三乙胺在有机溶剂A中于室温条件下搅拌过夜，TLC跟踪反应进程，反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯制得如式(VI)所示的中间体；
3)将步骤2)所得式(VI)所示的中间体、有机溶剂B和三乙胺搅拌混合均匀后，滴加取代苯甲酰氯，并于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯制得如式(I)所示的(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物；
式(Ⅳ)、式(Ⅴ)和式(VI)中的取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；所述取代苯甲酰氯的苯环上的取代基数量为一个或多个，各个取代基各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基或硝基。
4.如权利要求3所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中的有机溶剂A和步骤3)中的有机溶剂B相同，所述有机溶剂A为四氢呋喃；步骤1)中的式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物与步骤2)中的乙醇胺的投料摩尔比为1:1.4～2。
5.如权利要求3所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，式(VI)所示的中间体与取代苯甲酰氯的摩尔比为1:1～1.2；步骤2)和步骤3)中的柱层析分离提纯的洗脱剂均采用体积比1:0.8～1.2的石油醚和乙酸乙酯混合液。
6.如权利要求3所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物的制备方法包括以下步骤：
S1：将如式(X)所示化合物与原甲酸三乙酯在乙酸酐中升温至回流反应，反应结束后浓缩除去乙酸酐溶剂，制得如式(Ⅱ)所示的2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯类化合物；
S2：将步骤S1所得式(Ⅱ)所示的2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯类化合物、甲基肼水溶液和醇类溶剂混合，于50℃至回流温度下反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后，反应液经后处理制得如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物；
S3：将步骤S2所得式(Ⅲ)所的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物加入到质量浓度为8-15％的NaOH水溶液中，于50-70℃温度下进行搅拌反应，搅拌至反应液呈透明状后，自然冷却至室温，加酸调节反应液pH至1.5-3.0，析出固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得如式(Ⅳ)所示的1H-吡唑-4-甲酸类化合物；
式(X)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)中的取代基R2为甲基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
7.如权利要求6所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S1中，式(X)所示化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1～3；步骤S2中，醇类溶剂为乙醇，式(Ⅱ)所示的2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯类化合物与甲基肼的摩尔比为1:1～3。
8.如权利要求6所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤S2中，反应液经后处理的步骤为：反应液浓缩除去溶剂，浓缩残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤1-4次，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，即制得如式(Ⅲ)所示的1H-吡唑-4-甲酸乙酯类化合物。
9.如权利要求1或2所述的一种(1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸乙酯类化合物在制备杀菌剂中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110734403A (zh) * 2019-10-25 2020-01-31 浙江工业大学 (s)-2-(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用
CN114014809A (zh) * 2021-12-29 2022-02-08 宁夏常晟药业有限公司 一种1,3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010106071A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Syngenta Participations Ag N-hydroxy-l-methyl-lh-pyrazole-4-carboxamide derivatives and their use as microbiocides
CN102918028A (zh) * 2010-06-03 2013-02-06 拜尔农科股份公司 N-[(杂)芳基烷基)]吡唑(硫代)羧酰胺及其杂取代的类似物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010106071A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Syngenta Participations Ag N-hydroxy-l-methyl-lh-pyrazole-4-carboxamide derivatives and their use as microbiocides
CN102918028A (zh) * 2010-06-03 2013-02-06 拜尔农科股份公司 N-[(杂)芳基烷基)]吡唑(硫代)羧酰胺及其杂取代的类似物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3.3 先导化合物的优化: "《药物化学》", 30 June 2012, 浙江大学出版社 *
王翰 等: "新型吡唑酰胺类化合物的设计合成、杀菌活性与分子对接研究", 《中国化工学会农药专业委员会第十八届年会论文集》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110734403A (zh) * 2019-10-25 2020-01-31 浙江工业大学 (s)-2-(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用
CN110734403B (zh) * 2019-10-25 2021-08-31 浙江工业大学 (s)-2-(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用
CN114014809A (zh) * 2021-12-29 2022-02-08 宁夏常晟药业有限公司 一种1,3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法

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Application publication date: 20191227

Assignee: Changyang Xiaoxihe Hydropower Co.,Ltd.

Assignor: JIANG University OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2023980035884

Denomination of invention: A (1H pyrazole-4-formamido) ethyl benzoate compound and its preparation method and application

Granted publication date: 20210625

License type: Common License

Record date: 20230524

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Application publication date: 20191227

Assignee: Guangzhou Fangshao Technology Co.,Ltd.

Assignor: JIANG University OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2023980036218

Denomination of invention: A (1H-pyrazole-4-formamido) Ethyl benzoate compound and its preparation method and application

Granted publication date: 20210625

License type: Common License

Record date: 20230602