CN115260174A - 5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了5‑(吡唑‑4‑基)‑1,2,4‑噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，本发明以三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，经酯缩合、加成消除、环合以及水解反应生成关键中间体4‑吡唑酸，再经环合、缩合反应得到5‑(吡唑‑4‑基)‑1,2,4‑噁二唑取代苯甲酰胺类化合物。本发明的制备方法简单、操作方便，所得产物的结构经核磁氢谱进行了确认，并对所得的18个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：在50mg/L测试浓度下，目标化合物I对10种供试菌种均显示出一定的抑制活性。对水稻稻瘟病，化合物I‑3、I‑6、I‑7、I‑8、I‑10、I‑11、I‑17及I‑18具有中等偏上的抑制活性，抑制率在55.6％～66.7％。

Description

5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制 备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成与药物应用领域，具体涉及5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们生活水平及环保意识的提高，农药作为农业生产发展最重要的生产资料，常常被冠以“魔鬼”的称号，但不可否认的是，化学农药依旧是保护粮食作物丰收增产最有效的手段。近年来，我国政府出台了许多关于正确使用农药的政策，使得农药行业由量向质转型，而新农药研发无疑是农药转型最重要的途径。
吡唑酰胺类化合物因其表现出良好的杀虫、杀菌及除草等生物活性而被广泛应用于农药创制领域。经文献报道总结出，当酰胺键连接在吡唑环的4-位时，化合物往往表现出良好的杀菌活性，如琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)类杀菌剂联苯吡菌胺、吡噻菌胺等。本发明参考SDHIs类杀菌剂联苯吡菌胺，并将其活性基团4-吡唑酰胺引入到1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺主体结构中，设计合成出吡唑-4-基-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物I。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
本发明提出了5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003777289840000021
式(I)中，R为取代基，苯环上的H被取代基R单取代或多取代，单取代或多取代的取代基R各自独立的选自烷基、氟取代烷基或卤素。
进一步地，取代基R各自独立为甲基、叔丁基、三氟甲基、F、Cl、Br或I。
进一步地，式(I)中的R为2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、2-氯、3-氯、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基或3,4-二氯。
本发明提出了一种5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)冰浴条件下，向甲苯和乙醇钠混合溶液中滴加式(1)所示的三氟乙酸乙酯和式(2)所示的乙酸乙酯混合溶液，经萃取、干燥和脱溶后，生成式(3)所示的三氟乙酰乙酸乙酯；
2)以乙酸酐为溶剂，将步骤1)中的三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应，生成式(4)所示的2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯；
3)以甲苯为溶剂，将步骤2)所得2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯与甲基肼水溶液反应，加入水，分液取有机相得到如式(5)所示的中间体5；
4)将步骤3)所得的中间体5与NaOH水溶液反应得到如式(6)所示的3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
5)以甲醇为溶剂，将式(7)所示的2-氯-5-碘苯甲酸与浓硫酸反应后旋蒸脱溶，加乙酸乙酯并用饱和碳酸钠水溶液调节体系pH值，分液，用无水硫酸钠干燥脱溶得到如式(8)所示的2-氯-5-碘苯甲酸甲酯；
6)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将式(8)所示的2-氯-5-碘苯甲酸甲酯与氰化亚铜、L-脯氨酸反应后抽滤，滤液依次用水、乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得到如式(9)所示的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯；
7)以乙醇为溶剂，将式(9)所示的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺、三乙胺反应后，经旋蒸、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸脱溶得到式(10)所示的2-氯-5-(N'-羟基氨基甲酰氨基)苯甲酸甲酯；
8)先将步骤4)得到的式(6)所示的3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与二氯亚砜反应，旋蒸除去二氯亚砜得到3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯，再以无水甲苯为溶剂，将步骤7)得到的式(10)2-氯-5-(N'-羟基氨基甲酰氨基)与3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯、三乙胺反应，水洗，干燥，旋蒸脱溶后得到如式(11)所示的中间体11；
9)以四氢呋喃为溶剂，将步骤8)所得的中间体11和氢氧化钠水溶液反应，旋蒸，调PH，抽滤烘干得到如式(12)所示的中间体12；
10)以四氢呋喃为溶剂，将取代苯胺与三乙胺的混合溶液和将步骤7)所得的中间体12反应得目标化合物I；
反应过程如下：
Figure BDA0003777289840000041
苯环上的H被取代基R单取代或多取代，单取代或多取代的取代基R各自独立地选自烷基、氟取代烷基或卤素。
进一步地，步骤1)中三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:3-4。
进一步地，步骤2)中三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，于步骤3)中2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯与甲基肼水溶液的摩尔比为1:1-2。
进一步地，步骤6)中的2-氯-5-碘苯甲酸甲酯与氰化亚铜、L-脯氨酸的摩尔比为2:1-1.5:1-1.5。
进一步地，步骤7)中的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为2:1-1.5:1.5-2；步骤10)中的取代苯胺、三乙胺和中间体12的摩尔比为1:2-3:1-2。
本发明还提出了一种所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物在作为杀菌剂的应用。
与现有技术相比较，本发明的有益效果：
本发明的制备方法简单、操作方便，所得产物的结构经核磁氢谱进行了确认，并对所得的18个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：在50mg/L测试浓度下，目标化合物I对10种供试菌种均显示出一定的抑制活性；对水稻稻瘟病，化合物I3、I6、I7、I8、I10、I11、I17及I18具有中等偏上的抑制活性，抑制率在55.6％～66.7％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步地说明，但本发明所保护的范围不限于所述范围。
实施例1式(3)所示的三氟乙酰乙酸乙酯的制备：
在100mL三口烧瓶(氮气保护下)中依次加入50mL甲苯、2.20g(96.00mmol)Na，8.84g无水乙醇，搅拌至钠反应完全制得乙醇钠备用，冰浴条件下逐滴加入混合溶液(35.2g(0.40mol)乙酸乙酯和11.37g(0.08mol)三氟乙酸乙酯)，滴毕升温至60℃反应5h。待反应液冷却至室温，旋蒸脱溶得淡黄色粘稠物，盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，无水硫酸镁干燥脱溶得13.03g淡黄色油状液体，收率88.5％。
实施例2式(4)所示2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯的制备：
在250mL三口烧瓶中依次加入22.08g(0.12mol)三氟乙酰乙酸乙酯、36.74g(0.36mol)乙酸酐和23.20g(0.16mol)原甲酸三乙酯，升温至回流反应，气相监测反应结束。待反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状液体，即为中间体4(2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯)，不经处理直接用于下一步反应。
实施例3式(5)所示3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备
在200mL三口烧瓶中，加入9.60g(0.04mol)通过实施例2制备得到的2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯，60mL甲苯，冰浴条件下逐滴加入6.00g(0.05mol)甲基肼水溶液，滴加结束升温至60℃反应，TLC监控反应进程，约3h结束。加入60mL水，分液取有机相直接用于下一步反应。
实施例4式(6)所示3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备
在100mL三口烧瓶中加入实例3最后分液所得的有机相、33.40g 5％NaOH水溶液，升温至60℃，TLC监测反应进程，约3h结束。待反应液冷却至室温，旋蒸脱溶，加入100mL水，用盐酸调节体系pH至2.0～3.0，析出大量固体后抽滤，滤饼重结晶得白色固体5.50g，收率70.9％。
实施例5式(8)所示2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的制备
在100mL三口烧瓶中加入(7)式所示的2-氯-5-碘苯甲酸2.80g(0.01mol)、50mL甲醇，滴加0.50mL浓硫酸，升温至回流反应，TLC跟踪监测反应进程，约8h结束。待反应液冷却至室温，旋蒸脱溶，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液调节体系pH值至7～8，分液，无水硫酸钠干燥脱溶得2.71g米白色固体，收率91.9％。
实施例6式(9)所示2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯的制备
在100mL的三口烧瓶中加入2-氯-5-碘苯甲酸甲酯2-60.40g(1.30mmol)、氰化亚铜0.18g(2.00mmol)、L-脯氨酸0.15g(1.30mmol)和15mL DMF，升温至75℃，搅拌反应2h，继续升温至100℃，TLC跟踪监测反应进程，约9h结束。待反应液冷却至室温，用硅藻土抽滤除去滤渣，滤液加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，有机相水洗(50mL×3)，然后用无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶除去乙酸乙酯，得0.20g黄色固体，收率78.9％。
实施例7式(10)所示中间体10的制备。
在100mL三口烧瓶中加入2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯1.40g(7.20mmol)，30mL乙醇。室温下搅拌30min后加入盐酸羟胺0.75g(10.79mmol)，三乙胺1.10g(10.87mmol)开始反应，TLC跟踪监测反应进程，约3h结束。旋蒸脱除乙醇，并将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×3)，分液取有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶得到淡黄色固体1.50g，收率89.5％。
实施例8式(11)所示中间体11的制备。
在100mL三口烧瓶中加入0.97g(5.00mmol)3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，10mL SOCl2，加热回流反应3h，旋蒸除去二氯亚砜得3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯备用；向250mL三口烧瓶中加入中间体1011.40g(50.00mmol)，三乙胺1.20g(12.00mmol)，100mL无水甲苯，控温0℃，搅拌反应2h后，逐滴加入制备的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯，0℃下继续搅拌反应2h，然后升温至回流反应，TLC监测反应进程，约2h结束。反应液用150mL蒸馏水进行水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，烘干，得产物1.19g，收率61.7％。
实施例9式(12)所示中间体12的制备。
在100mL的三口烧瓶中加入0.77g(2.00mmol)通过实施例6制备的中间体11，40mLTHF，待溶解后，加入5mL 40％氢氧化钠水溶液，升温至回流反应，TLC监测反应进程，约2h结束，旋蒸除去THF，加入30mL水溶解，盐酸调节体系pH至2～3，析出白色固体，抽滤烘干得产物0.69g，收率93.2％。
实施例10式(I)所示目标化合物I-1～I-18的合成。
在18个50mL三口烧瓶中加入0.74g(2.00mmol)通过实施例9制备的中间体12，然后分别加入10mL SOCl2，加热搅拌回流反应3h，脱除二氯亚砜，接着分别加入30mLTHF，冰浴条件下分别逐滴加入混合溶液(2.20mmol取代苯胺，5.00mmol三乙胺，2mLTHF)，搅拌过夜经柱层析分离纯化得目标化合物I-1～I-18。具体数据见表1，表2，表3和表4。
表1 5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物物理化数据
Figure BDA0003777289840000081
Figure BDA0003777289840000091
表2 5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物氢谱数据
Figure BDA0003777289840000092
Figure BDA0003777289840000101
表3 5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物碳谱数据
Figure BDA0003777289840000102
Figure BDA0003777289840000111
Figure BDA0003777289840000121
表4 5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物高分辨质谱数据
实施例 高分辨质谱表征数据
I-1 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>13</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>448.0783,found 448.0782.
I-2 HRMS calcd for C<sub>21</sub>H<sub>15</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>462.0939,found 462.0934.
I-3 HRMS calcd for C<sub>21</sub>H<sub>15</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>462.0939,found 462.0936.
I-4 HRMS calcd for C<sub>21</sub>H<sub>15</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>462.0939,found 462.0935.
I-5 HRMS calcd for C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>504.1409,found 504.1407.
I-6 HRMS calcd for C<sub>21</sub>H<sub>12</sub>ClF<sub>6</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>516.0656,found 516.0653.
I-7 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>ClF<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>466.0688,found 466.0685.
I-8 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>ClF<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>466.0688,found 466.0684.
I-9 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>ClF<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>466.0688,found 466.0686.
I-10 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>482.0393,found 492.0389.
I-11 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>482.0393,found 482.0390.
I-12 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>482.0393,found 482.0396.
I-13 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>BrClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>525.9888,found 525.9885.
I-14 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>12</sub>IClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>573.9749,found 573.9749.
I-15 HRMS calcd for C<sub>22</sub>H<sub>17</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>476.1096,found 476.1095.
I-16 HRMS calcd for C<sub>22</sub>H<sub>17</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>476.1096,found 476.1093.
I-17 HRMS calcd for C<sub>21</sub>H<sub>14</sub>Cl<sub>2</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>496.0549,found 496.0547.
I-18 HRMS calcd for C<sub>20</sub>H<sub>11</sub>Cl<sub>3</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>[M+H]<sup>+</sup>516.0003,found 516.0000.
实施例9杀菌活性测试。
1测试样品
实验对象：番茄早疫病菌(Alternariasolani)、小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、水稻稻瘟病菌(Pyriculariaoryae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)、油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、水稻纹枯病菌(Riziocotiniasolani)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)、花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola)以及苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)。
实验处理：将各待测化合物用DMSO溶解制成1％EC母液备用。试验采用含毒培养基法，评价供试化合物在50ppm的剂量下对3种试验靶标的室内杀菌活性，活性测试结果如表5所示；
表5化合物D1～D18的杀菌活性(50mg/L)
Figure BDA0003777289840000131
Figure BDA0003777289840000141
目标化合物I的杀菌活性测试结果见表5。从表5可以看出：在50mg/L测试浓度下，目标化合物I对10种供试菌种均显示出一定的抑制活性。对水稻稻瘟病，化合物I-3、I-6、I-7、I-8、I-10、I-11、I-17及I-18具有中等偏上的抑制活性，抑制率在55.6％～66.7％，低于对照药联苯吡菌胺(100％)。
对油菜菌核病，化合物I-7、I-8、I-11、I-12及I-15显示出中等的抑制活性(51.6％～61.3％)，低于联苯吡菌胺(100％)。对其他病菌，化合物I的抑制率都低于50％，活性效果一般。

Claims (10)

1.5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003777289830000011
式(I)中，R为取代基，苯环上的H被取代基R单取代或多取代，单取代或多取代的取代基R各自独立的选自烷基、氟取代烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于取代基R各自独立为甲基、叔丁基、三氟甲基、F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1或2所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于式(I)中的R为2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟基、2-氯、3-氯、4-氯、4-溴、4-碘、2,4-二甲基、2,6-二甲基、3-氯-2-甲基或3,4-二氯。
4.一种如权利要求1所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)冰浴条件下，向甲苯和乙醇钠混合溶液中滴加式(1)所示的三氟乙酸乙酯和式(2)所示的乙酸乙酯混合溶液，经萃取、干燥和脱溶后，生成式(3)所示的三氟乙酰乙酸乙酯；
2)以乙酸酐为溶剂，将步骤1)中的三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯反应，生成式(4)所示的2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯；
3)以甲苯为溶剂，将步骤2)所得2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯与甲基肼水溶液反应，加入水，分液取有机相得到如式(5)所示的中间体5；
4)将步骤3)所得的中间体5与NaOH水溶液反应得到如式(6)所示的3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
5)以甲醇为溶剂，将式(7)所示的2-氯-5-碘苯甲酸与浓硫酸反应后旋蒸脱溶，加乙酸乙酯并用饱和碳酸钠水溶液调节体系pH值，分液，用无水硫酸钠干燥脱溶得到如式(8)所示的2-氯-5-碘苯甲酸甲酯；
6)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将式(8)所示的2-氯-5-碘苯甲酸甲酯与氰化亚铜、L-脯氨酸反应后抽滤，滤液依次用水、乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得到如式(9)所示的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯；
7)以乙醇为溶剂，将式(9)所示的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺、三乙胺反应后，经旋蒸、饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、旋蒸脱溶得到式(10)所示的2-氯-5-(N'-羟基氨基甲酰氨基)苯甲酸甲酯；
8)先将步骤4)得到的式(6)所示的3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸与二氯亚砜反应，旋蒸除去二氯亚砜得到3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯，再以无水甲苯为溶剂，将步骤7)得到的式(10)2-氯-5-(N'-羟基氨基甲酰氨基)与3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯、三乙胺反应，水洗，干燥，旋蒸脱溶后得到如式(11)所示的中间体11；
9)以四氢呋喃为溶剂，将步骤8)所得的中间体11和氢氧化钠水溶液反应，旋蒸，调PH，抽滤烘干得到如式(12)所示的中间体12；
10)以四氢呋喃为溶剂，将取代苯胺与三乙胺的混合溶液和将步骤7)所得的中间体12反应得目标化合物I；
反应过程如下：
Figure FDA0003777289830000031
苯环上的H被取代基R单取代或多取代，单取代或多取代的取代基R各自独立地选自烷基、氟取代烷基或卤素。
5.根据权利要求4所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:3-4。
6.根据权利要求4所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中三氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1-1.5。
7.根据权利要求4所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯与甲基肼水溶液的摩尔比为1:1-2。
8.根据权利要求4所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤6)中的2-氯-5-碘苯甲酸甲酯与氰化亚铜、L-脯氨酸的摩尔比为2:1-1.5:1-1.5。
9.根据权利要求4所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤7)中的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺、三乙胺的摩尔比为2:1-1.5:1.5-2；步骤10)中的取代苯胺、三乙胺和中间体12的摩尔比为1:2-3:1-2。
10.一种如权利要求1所述的5-(吡唑-4-基)-1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物在作为杀菌剂的应用。
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