CN109232552B - 一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物，并公开了其制备方法，以及作为杀菌剂和杀虫剂的应用。本发明提供了一种新的含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物，制备方法简便，可用于黄瓜灰霉病、水稻纹枯病、马铃薯晚疫病的防治，具有良好的杀菌活性，也可用于粘虫、蚕豆蚜、棉红蜘蛛等虫害的防治，为哌啶噻唑类农药的研究开发提供了基础。

Description

一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
哌啶噻唑类化合物是一种新颖的具有良好杀菌活性的化合物，杜邦于2012年推出第一个含哌啶噻唑结构的农药品种氟噻唑吡乙酮(Oxathiapiprolin)，其对黄瓜霜霉病、番茄晚疫病、葡萄霜霉病等都有较好防治效果。拜耳公司的专利WO 2010037479也报道了此类化合物对霜霉病的优异防治效果。此外，酰胺类化合物具有良好的杀菌活性。例如氟啶酰菌胺(fluopicolide)是由拜耳公司开发的具有独特作用机理的新型吡啶酰胺类杀菌剂，主要用于防治卵菌纲病害如霜霉病、疫病等；呋吡菌胺(furametpyr)是由日本住友化学工业公司开发，具有优异的预防和治疗效果，对稻纹枯病具有适度的长持效活性。本发明在哌啶噻唑结构上引入双酰胺结构，为哌啶噻唑类农药的研究开发提供参考依据。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明设计的目的在于提供一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物及其制备方法和应用。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物，其特征在在于：具有如式Ⅰ所示的结构通式：
Figure 453379DEST_PATH_IMAGE001
其中，式Ⅰ中，R为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基有1个或1个以上，取代基为三氟甲基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基中的一种。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物，其特征在于所述R基团为下列之一：苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤A：将Ⅱ所示的化合物用二氯甲烷稀释后加入三口瓶中，缓慢滴加磺酰氯并搅拌，温度控制在0～30℃下反应，气相跟踪检测，反应液处理后得产物Ⅲ；
步骤B：将Ⅳ所示的化合物溶解在DMF中，加入硫氢化钠和氯化铵，室温下搅拌，液相检测至反应完全后，反应液处理后得产物Ⅴ；
步骤C：将步骤A得到的化合物和步骤B得到的化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠，60～120℃反应，液相检测反应完全后，过滤盐后将反应液旋干；得黄色油状物，再用乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，用水洗涤三次后合并有机相旋干，得产物Ⅵ；
步骤D：将4N的HCl二氧六环或4N的HCl甲醇溶液加入到步骤C得到的化合物Ⅵ中，常温下搅拌，反应完后产物Ⅶ；
步骤E：将甘氨酸溶于10～20%的NaOH溶液中，缓慢加入RCOCl,温度控制住20～80℃，液相跟踪检测，反应液用盐酸调pH为1～2，析出固体，用有机溶剂重结晶得产物Ⅷ；
步骤F：将步骤D得到的产物和化合物Ⅷ加入到二氯甲烷中搅拌均匀，再加入EDCI，HOBT和DIPEA进行缩合反应，TLC跟踪检测，反应液经5%HCl溶液洗涤、5%NaHCO3溶液洗涤后得粗品，柱层析纯化后得目标产物Ⅰ；
反应方程式为：
Figure 652279DEST_PATH_IMAGE002
。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于反应方程式中，R为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基有1个或1个以上，取代基为三氟甲基、氟、氯、溴、甲基、甲氧基中的一种。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于步骤A中，化合物Ⅱ：磺酰氯的摩尔比为1.0:1.1～1.2，温度0～30℃；步骤B中，化合物Ⅳ：硫氢化钠：氯化铵的摩尔比为1.0：1.5～2.5：1.5～2.5。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF、乙酸中的任意一种，优选乙酸。化合物Ⅱ:化合物Ⅳ:乙酸钠的摩尔比为1.0:1.0:2.0～3.0；步骤D中的脱氨基保护试剂为4N的HCl二氧六环溶液或4N的HCl甲醇溶液中的一种。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于步骤E中，RCOCl:甘氨酸摩尔比为1.0:1.0。重结晶所用有机溶剂为无水乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或四氢呋喃和甲苯的混合溶剂中的一种；步骤F中，化合物Ⅶ：化合物Ⅷ：EDCI：HOBT：DIPEA的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.2: 1.0～1.2:2.0～3.0。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物在杀虫剂及杀菌剂中的应用。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为杀虫剂在杀粘虫、棉红蜘蛛、蚕豆蚜的应用。
所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为杀菌剂在水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、马铃薯晚疫病防治中的应用。
本发明提供了一种新的含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物，制备方法简便，可用于黄瓜灰霉病、水稻纹枯病、马铃薯晚疫病的防治，具有良好的杀菌活性，也可用于粘虫、蚕豆蚜、棉红蜘蛛等虫害的防治，为哌啶噻唑类农药的研究开发提供了基础。参照《农药生物活性评价SOP》。粘虫采用喷雾法，蚕豆蚜和棉红蜘蛛均采用浸渍法，测试浓度为500mg/L；对黄瓜灰霉病菌，马铃薯晚疫病菌，水稻纹枯病菌的杀菌活性测试采用含药培养基法,测试浓度为25mg/L。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细描述，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物Ⅴ的合成
在250mL四口瓶中加入14.2g 70%NaHS（0.18mol），10.0g NH4Cl （0.18mol），8.6g化合物Ⅳ（0.04mol），DMF 120mL，常温下机械搅拌72h后，在1L烧杯中加入冰水600mL,将反应液缓慢加入到冰水中，搅拌1h,有大量白色固体析出，抽滤，滤液用100mL乙酸乙酯萃取3次，旋干与滤饼合并后烘干得中间体，收率95%。
实施例2：化合物Ⅲ的合成
在50mL三口瓶中加入化合物Ⅱ9.0g（30mmol）,用50mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加9.8g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约5h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
实施例3：化合物Ⅵ的合成
在250mL三口瓶中加入10.0g中间体Ⅴ（0.04mol），7.3g中间体Ⅲ（0.04mol），6.6g无水乙酸钠（0.08mol），乙酸100mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL乙酸乙酯溶解后加入到100mL水中，分液后取乙酸乙酯层，水层再用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得淡黄色固体，收率74.6%。
实施例4：化合物Ⅶ的合成
在250mL三口瓶中加入10.0g(26.8mmol)中间体Ⅵ,再加入4NHCl/dioxane 50mL,室温下搅拌4h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
目标化合物Ⅰ（编号001）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10%NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加1.45g苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，四氢呋喃重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率57%;1H NMR (500 MHz,Chloroform-d) δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz,2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 3.6Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.35～3.20 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz,1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30～2.17 (m, 2H), 1.83 (pd, J = 13.3, 4.1Hz, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号002）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加2.14g间三氟甲基苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，乙酸乙酯重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率63% ; 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 ～7.74(m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H),7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz,1H), 4.31 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.35～3.22 (m, 2H),3.00～ 2.87 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 22.2, 13.5 Hz,2H), 1.89～1.78 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号003）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加1.58g间氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，乙酸乙酯重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率62%; 1H NMR (500MHz, Chloroform-d) δ 7.64～7.56 (m, 2H), 7.42 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.9 Hz, 1H),3.36～3.18 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),2.31～2.16 (m, 2H), 1.93～1.76 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号004）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加2.09g3,5-二氯苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，四氢呋喃重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率61%; 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H),7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 2H),3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 12.9 Hz,1H), 2.94 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (dd, J =25.1, 12.5 Hz, 2H), 1.91～1.76 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号005）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加1.76g2,6-二氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，四氢呋喃重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。淡黄色固体，产率54%; 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (ddd, J = 14.5, 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz,1H), 6.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.37～4.28 (m, 2H),3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.31～3.21 (m, 2H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 1H),2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29～2.16 (m, 2H), 1.90～1.76 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号006）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加1.68g3,5-二甲基苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，乙酸乙酯重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率62%; 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.46 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18～7.13 (m, 2H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H),4.29 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.30～3.21 (m, 2H), 2.93(t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.28～2.18(m, 2H), 1.89～1.78 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号007）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加2.19g3-溴苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，乙酸乙酯重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率59%; 1H NMR (500MHz, Chloroform-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H),7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 3.6 Hz,2H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.4Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29～2.18 (m, 5H), 1.88～ 1.80 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号008）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加1.71g4-甲氧基苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，四氢呋喃：甲苯=2:1，重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mLCH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率58%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J =15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 3.8 Hz, 2H),3.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31～3.21 (m, 2H), 2.93 (t, J =13.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27～2.18 (m, 2H), 1.89～1.78 (m,2H)。
目标化合物Ⅰ（编号009）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加2.12g2,3,5,6-四氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，四氢呋喃重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。淡黄色固体，产率52%; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19～7.12 (m, 2H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 3.6, 1.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H),2.93 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 27.8,12.7 Hz, 2H), 1.90～1.76 (m, 2H)。
目标化合物Ⅰ（编号010）合成：
在50mL三口瓶中加入10mL 10% NaOH溶液，加入0.75g甘氨酸溶解，缓慢滴加1.95g2,4,5,-三氟苯甲酰氯,室温下搅拌4h,用盐酸调pH为1～2，析出白色固体，四氢呋喃重结晶提纯进行下一步缩合反应。取化合物Ⅶ1.0mmol, 制备好的羧酸1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.2mmol EDCI, 2.0mmol DIPEA,1.2mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5% HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液，10mL饱和食盐水洗涤两次后，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。白色固体，产率56%; 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.99～7.89 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 10.1, 6.1 Hz,1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.32～ 3.17 (m, 2H), 3.01～2.87 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),2.23 (dd, J = 22.7, 14.0 Hz, 2H), 1.90～1.74 (m, 2H)。
化合物Ⅰ（编号001-010）生物活性测试：
供试靶标：稻纹枯病菌（Rhizoctoniasolani），黄瓜灰霉病菌（Botrytis cinerea），马铃薯晚疫病（Phytophthora infestans (Mont.)de Bary）；粘虫(Mythimnasepatara)，试验用虫为3龄幼虫；蚕豆蚜(Aphis fabae)，试验用虫为3日龄若蚜；棉红蜘蛛(Tetranychusurticae)，试验用虫为健康成虫。
测试方法：参照《农药生物活性评价SOP》，杀菌活性测试采用含药培养基法，测试浓度25mg/L，对照药为噻呋酰胺；杀虫活性测，粘虫采用喷雾法，蚕豆蚜、棉红蜘蛛采用浸渍法，测试浓度500mg/L，对照药为阿维菌素。
杀菌活性测试结果：
表1目标化合物001～012杀菌活性（抑制率/%）
Figure DEST_PATH_IMAGE003
目标化合物杀菌活性毒力普筛测定结果见表1，10个化合物在25mg/L剂量下对黄瓜灰霉病菌均有杀菌活性，其中001、003、007对黄瓜灰霉病菌的抑制率都在50%以上；除化合物002外，其他化合物对马铃薯晚疫病菌均有不同程度的抑制作用。
杀虫活性测试结果：
表2 目标化合物杀虫活性测定结果(粘虫、红蜘蛛72h，蚜虫48h)
Figure 101584DEST_PATH_IMAGE004
目标化合物杀虫活性毒力普筛测定结果见表2，10个化合物在500mg/L剂量下对蚜虫和红蜘蛛均有杀虫活性，其中001、003、004、007、008对蚜虫致死率都在50%以上；目标化合物对红蜘蛛均有不同程度的杀灭作用，但是效果有限。
最后应当说明的是，以上实施仅用于说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实例对本发明进行了详细说明，本领域的技术人员应该理解，可以对发明的技术方案进行修改或替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明权利要求范围内。

Claims (8)

1.一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物，其特征在于：具有如式Ⅰ所示的结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述R基团为下列之一：苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基。
2.一种如权利要求1所述的含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤A：将Ⅱ所示的化合物用二氯甲烷稀释后加入三口瓶中，缓慢滴加磺酰氯并搅拌，温度控制在0～30℃下反应，气相跟踪检测，反应液处理后得产物Ⅲ；
步骤B：将Ⅳ所示的化合物溶解在DMF中，加入硫氢化钠和氯化铵，室温下搅拌，液相检测至反应完全后，反应液处理后得产物Ⅴ；
步骤C：将步骤A得到的化合物和步骤B得到的化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠，60～120℃反应，液相检测反应完全后，过滤盐后将反应液旋干；得黄色油状物，再用乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，用水洗涤三次后合并有机相旋干，得产物Ⅵ；
步骤D：将4N的HCl二氧六环或4N的HCl甲醇溶液加入到步骤C得到的化合物Ⅵ中，常温下搅拌，反应完后产物Ⅶ；
步骤E：将甘氨酸溶于10～20%的NaOH溶液中，缓慢加入RCOCl,温度控制住20～80℃，液相跟踪检测，反应液用盐酸调pH为1～2，析出固体，用有机溶剂重结晶得产物Ⅷ；
步骤F：将步骤D得到的产物和化合物Ⅷ加入到二氯甲烷中搅拌均匀，再加入EDCI，HOBT和DIPEA进行缩合反应，TLC跟踪检测，反应液经5%HCl溶液洗涤、5%NaHCO3溶液洗涤后得粗品，柱层析纯化后得目标产物Ⅰ；
反应方程式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求2所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于反应方程式中，R为苯基、间三氟甲基苯基、间氟苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2,6-二氟苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、2,3,5,6-四氟苯基。
4.如权利要求2所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于步骤A中，化合物Ⅱ：磺酰氯的摩尔比为1.0:1.1～1.2，温度0～30℃；步骤B中，化合物Ⅳ：硫氢化钠：氯化铵的摩尔比为1.0：1.5～2.5：1.5～2.5。
5.如权利要求2所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF、乙酸中的任意一种，化合物Ⅱ:化合物Ⅳ:乙酸钠的摩尔比为1.0:1.0:2.0～3.0；步骤D中的脱氨基保护试剂为4N的HCl二氧六环溶液或4N的HCl甲醇溶液中的一种。
6.如权利要求2所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于步骤E中，RCOCl:甘氨酸摩尔比为1.0:1.0，重结晶所用有机溶剂为无水乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或四氢呋喃和甲苯的混合溶剂中的一种；步骤F中，化合物Ⅶ：化合物Ⅷ：EDCI：HOBT：DIPEA的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.2: 1.0～1.2:2.0～3.0。
7.一种如权利要求1所述的含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为防治黄瓜灰霉病、马铃薯晚疫病的杀菌剂的应用。
8.一种如权利要求1所述的一种含双酰胺结构的哌啶噻唑类衍生物作为防治红蜘蛛、蚕豆蚜的杀虫剂的应用。
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