CN109354589B - 一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含哌啶噻唑杂环的α‑氨基酸衍生物，具有式Ⅰ所示的结构通式：

Description

一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，环境保护对农药的要求日益提高，氨基酸农药由于其高效、低毒、对环境友好等受到人们广泛关注。α-氨基酸是一类天然物质，具有一定的生物活性，其本身有具有杀虫、杀菌等活性(化学通报,1984,47(3),43-45.)。1977年，美国Zoecon公司研发的氟氰胺菊酯(fluvalinate)就是含缬氨酸结构的杀虫剂；汤家芳等报道的N-(O, S-二甲基硫代磷酰基 )α-L-氨基酸酯类化合物对棉铃虫具有较好的杀虫效果(武汉大学学报(理学版),1999(6):86-89.)。哌啶环噻唑环等杂环在农药结构中应用广泛，例如我国创制的烟碱类杀虫剂哌虫啶(世界农药, 2009,31(4): 52－52.)，含噻唑环的杀虫剂噻虫嗪(thiamethoxam)、杀线虫剂fluensulfone等(农药, 2011, 50(2):79-82.)。
然而，尚未见含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸类农药的合成及生物活性研究。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明涉及的目的在于提供一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物及其制备方法和应用。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物，其特征在于：具有式Ⅰ所示的结构通式：
Figure 256156DEST_PATH_IMAGE001
其中，式Ⅰ中，Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为三氟甲基、氟、氯或溴中的一种，R为H、异丙基中的一种。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物，其特征在于所述Ar为下列之一：苯基、间氯苯基、间溴苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基，R为H或异丙基。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤A：将Ⅱ所示的化合物用用二氯甲烷稀释后加入三口瓶中，缓慢滴加磺酰氯并搅拌，温度控制在0～30℃下反应，气相跟踪检测，反应液处理后得产物Ⅲ；
步骤B：将Ⅳ所示的化合物溶解在DMF中，加入硫氢化钠和氯化铵，室温下搅拌，液相检测至反应完全后，反应液处理后得产物Ⅴ；
步骤C：将步骤A得到的化合物和步骤B得到的化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠，60～120℃反应，液相检测反应完全后，过滤盐后将反应液旋干；得黄色油状物，再用乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，用水洗涤三次后合并有机相旋干，得产物Ⅵ；
步骤D：将4N的HCl二氧六环或4N的HCl甲醇溶液加入到步骤C得到的化合物Ⅵ中，常温下搅拌，反应完后产物Ⅶ；
步骤E：将步骤D得到的产物和化合物Ⅷ加入到二氯甲烷中搅拌均匀，再加入EDCI，HOBT和DIPEA进行缩合反应，TLC跟踪检测，反应液经5%HCl溶液洗涤、5%NaHCO3溶液洗涤后得粗品，柱层析纯化后得目标产物Ⅰ；
反应方程式为：
Figure 78619DEST_PATH_IMAGE002
。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于反应方程式中Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基为三氟甲基、氟、氯或溴中的一种，R为H、异丙基中的一种。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤A中，化合物Ⅱ：磺酰氯的摩尔比为1.0:1.1～1.2，温度0～30℃。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤B中，化合物Ⅳ：硫氢化钠：氯化铵的摩尔比为1.0：1.5～2.5：1.5～2.5。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF、乙酸中的任意一种，优选乙酸。化合物Ⅱ:化合物Ⅳ:乙酸钠的摩尔比为1.0:1.0:2.0～3.0。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤D中所述的脱氨基保护试剂为4N的HCl二氧六环溶液或4N的HCl甲醇溶液中的一种。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤E中，化合物Ⅶ：化合物Ⅷ：EDCI：HOBT：DIPEA的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.2: 1.0～1.2:2.0～3.0。
所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物作为杀虫剂在在杀粘虫中的应用。
本发明公开了一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物，并公开了其制备方法，以及作为杀虫剂对粘虫防治上的应用，其制备方法简便，可用于粘虫虫害的防治，尤其对粘虫具有良好的杀虫活性，为氨基酸类农药的研究开发提供了基础。
本发明提供了一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物作为杀虫剂应用。参照《农药生物活性评价SOP》。采用浸叶法，供试靶标为粘虫，即将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干，放入垫有滤纸的培养皿中，接粘虫3龄中期幼虫10头/皿，置于24～27℃观察室内培养，3d后调查结果。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。试验浓度500mg/L、100mg/L、20mg/L，对照为阿维菌素。
具体实施方式
以下用具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
化合物Ⅴ的合成：
在250mL四口瓶中加入14.2g 70%NaHS（0.18mol），10.0g NH4Cl （0.18mol），8.6g化合物Ⅳ（0.04mol），DMF 120mL，常温下机械搅拌72h后，在1L烧杯中加入冰水600mL,将反应液缓慢加入到冰水中，搅拌1h,有大量白色固体析出，抽滤，滤液用100mL乙酸乙酯萃取3次，旋干与滤饼合并后烘干得中间体，收率95%。
实施例1：Ar为苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-苯基-2-丙酮4.0g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），1.7g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率43%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.46 – 7.38 (m, 4H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz,1H), 4.09 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.27 – 3.15 (m,2H), 2.87 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 1.84 – 1.73 (m, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率47%，白色固体。1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 8.10 –8.01 (m, 1H), 7.46 – 7.44 (m, 4H), 7.37 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 7.9Hz, 1H), 4.46 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 3.29 – 3.15 (m,2H), 2.77 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.16 – 2.01 (m, 2H), 1.96 (dq,J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.55 (dq, J = 56.5, 11.9 Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.8 Hz, 6H)。
实施例2：Ar为对氟苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-丙酮4.5g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），1.8g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率44%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.15 – 7.05 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz,1H), 4.18 – 4.00 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.29 – 3.13 (m, 2H),2.94 – 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H),1.84 – 1.70 (m, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率51%，白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 2H), 4.59(q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.40 (m, 1H), 4.17 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 3.31 –3.15 (m, 2H), 2.77 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 – 2.01 (m, 2H),1.96 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.68 – 1.43 (m, 2H), 0.93 –0.79 (m, 6H)。
实施例3：Ar为对三氟甲基苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-(4-三氟甲基苯基)-2-丙酮6.0g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），2.3g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率46%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.65 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.16 – 4.01 (m, 2H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.28 – 3.16(m, 2H), 2.88 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (t, J = 14.6 Hz, 2H),2.06 (s, 3H), 1.86 – 1.73 (m, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率53%，白色固体。1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 8.06(t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H),4.58 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 15.0 Hz,1H), 3.33 – 3.15 (m, 2H), 2.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 (dd,J = 33.1, 14.2 Hz, 2H), 1.96 (dq, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.56(dq, J = 57.2, 11.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.9 Hz, 6H)。
实施例4：Ar为间氯苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-(3-氯苯基)-2-丙酮5.0g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），2.0g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率41%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.30 – 7.28 (m, 1H), 6.68 (s,1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 14.0Hz, 1H), 3.35 – 3.14 (m, 2H), 2.88 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.19(t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.87 – 1.71 (m, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率56%，白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.40 (m, 4H), 4.59 (q, J = 8.0 Hz, 1H),4.53 – 4.40 (m, 1H), 4.17 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.32 – 3.16 (m, 2H), 2.78 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 32.9, 14.5 Hz, 2H), 2.00 – 1.91(m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.55 (dq, J = 57.2, 11.9 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.7 Hz,6H)。
实施例5：Ar为对氯苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-(4-氯苯基)-2-丙酮5.0g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），2.0g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率44%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.63 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.16 – 4.02 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.28 – 3.15(m, 2H), 2.87 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (t, J = 13.5 Hz, 2H),2.05 (s, 3H), 1.77 (p, J = 12.2 Hz, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率53%，白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 –8.03 (m, 1H), 7.50 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 4.58 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 – 4.41(m, 1H), 4.17 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 3.32 – 3.15 (m, 2H), 2.77 (t, J = 11.6Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 33.7, 14.8 Hz, 2H), 1.95 (tt, J = 12.7,6.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.55 (dq, J = 57.2, 11.9 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.6Hz, 6H)。
实施例6：Ar为间溴苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-(3-溴苯基)-2-丙酮6.4g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），2.5g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率47%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H),4.09 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.29 – 3.15 (m, 2H),2.88 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.05 (s,3H), 1.85 – 1.71 (m, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率56%，白色固体。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(t, J = 10.3 Hz, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 4H), 4.58 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 3.30 – 3.16 (m, 2H), 2.77 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 32.6, 14.5 Hz, 2H), 1.96 (dq, J =13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.67 – 1.43 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.7 Hz,6H)。
实施例7：Ar为对溴苯基实施例
在50mL三口瓶中加入1-(4-溴苯基)-2-丙酮6.4g（30mmol）,用25mL二氯甲烷稀释，缓慢滴加4.9g（36mmol）磺酰氯,室温下磁力搅拌约3h,用NaOH水溶液中和，分出有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，得黄色油状化合物Ⅲ。
在100mL三口瓶中加入2.5g中间体Ⅴ（0.01mol），2.5g中间体Ⅲ（0.01mol），1.7g无水乙酸钠（0.02mol），乙酸30mL，在80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤除盐，旋干，用50mL二氯甲烷溶解后加入到50mL水中，分液后取二氯甲烷，水层再用50mL二氯甲烷萃取两次，合并萃取液后旋蒸，得黄色油状液体。再加入4NHCl/dioxane 20mL,室温下搅拌2h,过滤后得白色固体，烘干,得化合物Ⅶ。
取化合物Ⅷ1.0mmol于20mL CH2Cl2中，温度控制在0℃左右，依次加入1.1mmolEDCI, 2.0mmol DIPEA,1.1mmol HOBt后，置于室温下搅拌反应过夜.反应液依次经10mL 5%HCl溶液，10mL 5% NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥后旋干,经柱层析分离得产物。
Ⅷ为N-乙酰甘氨酸时，收率42%，白色固体。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.17 – 4.00 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.31 – 3.13(m, 2H), 2.87 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (t, J = 13.9 Hz, 2H),2.05 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 2H)。
Ⅷ为N-乙酰缬氨酸时，收率59%，白色固体。1H NMR (500 MHz, 500 MHz, DMSO-d 6)δ 8.05 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz,2H), 4.58 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 14.6Hz, 1H), 3.28 – 3.15 (m, 2H), 2.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.18 –2.00 (m, 2H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.54 (dq, J = 56.4, 11.9 Hz,2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
杀虫活性测试
采用浸叶法，供试靶标为粘虫，即将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干，放入垫有滤纸的培养皿中，接粘虫3龄中期幼虫10头/皿，置于24～27℃观察室内培养，3d后调查结果。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。试验浓度500mg/L、100mg/L、20mg/L,对照药为阿维菌素。
表1 目标化合物杀虫活性测定结果(粘虫，72h)
Figure DEST_PATH_IMAGE003
目标化合物杀虫活性毒力普筛测定结果见表1，除化合物002、003外，其他化合物在500mg/L剂量下对粘虫均匀较好的杀虫活性，大多数化合物对粘虫致死率都在80%以上，但在低浓度下，杀虫效果有限。
最后应当说明的是，以上实施仅用于说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实例对本发明进行了详细说明，本领域的技术人员应该理解，可以对发明的技术方案进行修改或替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明权利要求范围内。

Claims (9)

1.一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物，其特征在于：具有式Ⅰ所示的结构通式：
Figure 805787DEST_PATH_IMAGE001
其中，式Ⅰ中， R为H时，Ar为间溴苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基或对氟苯基；R为异丙基时，Ar为苯基、间氯苯基、对氯苯基、间溴苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基或对氟苯基。
2.一种如权利要求1所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤A：将Ⅱ所示的化合物用用二氯甲烷稀释后加入三口瓶中，缓慢滴加磺酰氯并搅拌，温度控制在0～30℃下反应，气相跟踪检测，反应液处理后得产物Ⅲ；
步骤B：将Ⅳ所示的化合物溶解在DMF中，加入硫氢化钠和氯化铵，室温下搅拌，液相检测至反应完全后，反应液处理后得产物Ⅴ；
步骤C：将步骤A得到的化合物和步骤B得到的化合物溶于有机溶剂中，加入无水乙酸钠，60～120℃反应，液相检测反应完全后，过滤盐后将反应液旋干；得黄色油状物，再用乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，用水洗涤三次后合并有机相旋干，得产物Ⅵ；
步骤D：将4N的HCl二氧六环或4N的HCl甲醇溶液加入到步骤C得到的化合物Ⅵ中，常温下搅拌，反应完后产物Ⅶ；
步骤E：将步骤D得到的产物和化合物Ⅷ加入到二氯甲烷中搅拌均匀，再加入EDCI，HOBT和DIPEA进行缩合反应，TLC跟踪检测，反应液经5%HCl溶液洗涤、5%NaHCO3溶液洗涤后得粗品，柱层析纯化后得目标产物Ⅰ；
反应方程式为：
Figure 186959DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求2所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于反应方程式中R为H时，Ar为间溴苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基或对氟苯基；R为异丙基时，Ar为苯基、间氯苯基、对氯苯基、间溴苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基或对氟苯基。
4.如权利要求2所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤A中，化合物Ⅱ：磺酰氯的摩尔比为1.0:1.1～1.2，温度0～30℃。
5.如权利要求2所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤B中，化合物Ⅳ：硫氢化钠：氯化铵的摩尔比为1.0：1.5～2.5：1.5～2.5。
6.如权利要求2所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤C中所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF、乙酸中的任意一种，化合物Ⅱ:化合物Ⅳ:乙酸钠的摩尔比为1.0:1.0:2.0～3.0。
7.如权利要求2所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤D中所述的脱氨基保护试剂为4N的HCl二氧六环溶液或4N的HCl甲醇溶液中的一种。
8.如权利要求2所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤E中，化合物Ⅶ：化合物Ⅷ：EDCI：HOBT：DIPEA的摩尔比为1.0:1.0:1.0～1.2: 1.0～1.2:2.0～3.0。
9.权利要求1所述的一种含哌啶噻唑杂环的α-氨基酸衍生物作为防治粘虫的杀虫剂应用。
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