CN103980223B - 2-取代基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗植物病菌及抗植物病毒作用的化合物2‑取代基‑5‑取代芳胺基‑1,3,4‑噁二唑类衍生物及其制备方法和应用，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代芳胺为起始原料，通过酯化、肼解、成盐、闭环和醚化5个步骤制备了硫醚类化合物；再将硫醚氧化制备了砜类化合物。本发明化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病原菌、苹果腐烂病菌和烟草花叶病毒具有良好的抑制作用，该类化合物可用于制备抗植物病菌药物和抗植物病毒药物。

Description

2-取代基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物及其合成方 法和应用
技术领域
本发明涉及化工和农药，具体技术是2-取代基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
菌类病害是植物病害中最大的一类，植物病毒病害在植物病害中所占比例仅次于菌类病害，这两大病害对农业生产构成了严重威胁，已成为制约我国粮食安全和农业可持续发展的重要因素。而传统防治菌类病害药剂（如敌克松、五氯硝基苯、多菌灵等）因长期施用而导致的病菌抗药性上升、防效下降、农药残留等问题日益突出。目前开发出的植物病毒（病毒A、病毒必克、金叶宝、病毒A等）以保护剂为主，治疗剂较少，防治效果并不理想（防效一般都低于60%）。为解决这两大病害问题，急需研制新型低毒、低残留、高效、安全的绿色农药及其应用技术。
1,3,4-噁二唑硫醚及砜类衍生物具有广谱生物活性，在医药方面具有抗菌（HacerB, Ahmet D., Neslihan D., et al. Eur. J Med. Chem. 2009, 44: 4362-4366.）、抗癌（Rejean R., Carl T., Alexandre L’H., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18: 2985-2989.）、抗炎（Shashikant V. B., Kailash G. B., Mayuresh K. R., et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16: 1822－1831.)、镇痛（Ramaprasad G. C.,Balakrishna K., Sunil K. B., et al. Eur. J Med. Chem. 2010, 45: 4587－4593.)、抗老年痴呆（Shashikant V. B., Kailash G. B., Mayuresh K. R., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 16: 1822－1831.）等活性；在农药方面具有抗菌(Li Y., LiuJ., Zhang H. Q., et al. Bioorgan. Med. Chem. 2006, 16: 2278-2282.)、杀虫(陈寒松，李正名，王忠文．合成化学，1999，7（2）: 164－169.)、除草(范志金，刘斌，刘秀峰等．高 等学校化学学报，2004，25（4）：663－666.)、抗植物病毒（鲍小平，林选福， 蹇军友等. 有机 化学,2013,33, 995-999.）等生物活性。因此，基于这类化合物为先导结构的分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今绿色农药创制的一个热点。
2000年，Chen等报道了化合物 1 和 2 [Chen H S, Li Z M, Han Y F. J Agric. Food. Chem. 2000, 48: 5312-5315.]。生物活性测试表明，在质量分数为 0.05% 下，化合物 1a，1b，2a 和 2b 对水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani）的抑制率介于90-99%之间，化合物 1c 和 2c 对水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani）的抑制率介于70-89%之间。
2001年，Liu等报道了一系列1,3,4-噁二唑硫醚类化合物 3 [Liu Z. M., YangG. F., Qin X H. J Chem. Technol. Biot. 2001, 76: 1154-1158.]。生物活性测试表明，该类化合物质量分数为 0.05% 下对水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani ）的抑制率均在90%以上。
2005年，陈悟等利用活性亚结构拼接的方法，将具有广泛生物活性的1,3,4-噁二唑与三唑并嘧啶通过硫醚键桥连，设计合成了一类结构新颖的双杂环化合物物，并对其杀菌活性进行了研究[陈悟，陈琼，吴琼友．有机化学，2005，25（11）：1477-1481]。初步生物活性测试表明，该类化合物在500mg/mL的浓度下对苹果轮纹病（Physalospora piricola）和水稻纹枯病菌（Pellicularia sasakii）表现出较好的活性，其中化合物 4 对水稻纹枯病菌（Pellicularia sasakii）的抑制活性达到了90%。
2007年，Chen等以没食子酸为起始原料，制备了一系列1,3,4-噁二唑砜类化合物，并对其生物活性进行了研究[Chen C. J., Song B. A., Yang S. Bioorgan. Med. Chem.2007, 15: 3981-3989]。生物活性结果表明，右端 R 基团为短链烷烃的化合物 5a 和 5b活性最好。在药剂浓度为50 mg/mL时，化合物 5a 和 5b 对小麦赤霉病菌（Gibberella zeae ）、黄瓜灰霉病菌（Botrytis cinerea ）和油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum）的抑制率分别为：67.5%、55.8%；100%、100%；100%、100%。而在在同样条件下，对照药剂恶霉灵（Hymexazol ）对小麦赤霉病菌（Gibberella zeae ）、黄瓜灰霉病菌（Botrytis cinerea）和油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum ）的抑制率则分别为：52.9%、75.4%、77.5%。
2010年，Patel等报道化合物 6 [Amit C. P., Dharmesh H., Mahajan & KishorH. Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2010, 185: 368-376]。生物活性测试表明，化合物6a 大肠杆菌（Escherichia coli ）的最低抑菌浓度（MIC）为12.5 μg/mL，化合物 6b 对伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi ）的最低抑菌浓度（MIC）为12.5 μg/mL。
2011年，Xu等报道了一系列2-取代基-5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑类衍生物7 [Pestic. Biochem. Phys. 2011, 101, 6; CN 101812034 A]，抑菌活性测试表明部分化合物对土传病害的防治效果优异，其中化合物 7 对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别别为85.1%、89.9%、88.3%。
2013年，Xu等合成化合物8[Xu W.M., Li Sh.Z., He M. Bioorgan. Med. Chem.Lett. 2007, 15: 3981-3989]。生物活性测试结果表明，浓度为500 μg/mL时，化合物8a对TMV的治疗、保护、钝化的抑制率分别为54.1%、52.8%、90.3%,化合物8b对TMV的治疗、保护、钝化的抑制率分别为46.8%、44.8%、76.8%,化合物8a活性均略低于对照药剂宁南霉素（治疗56.1%、保护59.3%、钝化92.5% ）。
2013年，鲍小平等合成化合物9[鲍小平，林选福， 蹇军友等. 有机化学, 2013,33, 995-999.]。采用Gooding法测试结果表明，在500 μg/mL 浓度下，化合物9a、9b抗烟草花叶病毒的抑制率都是45.0%，均低于对照药剂宁南霉素（56.0%）。
发明内容
本发明的目的是以本课题组前期合成的一系列高抑菌活性的含1,3,4-噁二唑基的硫醚及砜类类衍生物为先导，将1,3,4-噁二唑结构左端的取代苯基换成芳香胺基，合成了一系列的2-取代基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物。此类衍生物比1,3,4-噁二唑硫醚和砜类衍生物具有良好的抗植物病毒活性，并且合成方法简单。
本发明一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物，它是结构式( I )的化合物：
（I）
X为0或2；
R1为C1-4烷基、烯丙基、取代的苄基；
上述苄基的芳香环基上可被1个、2个或3个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-2烷氧基；
R2为邻，间，对位单取代的卤原子，C1-4烷基及C1-2烷氧基、多取代的卤原子，C1-4烷基及C1-2烷氧基。
上述C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
上述C1-2烷氧基为甲氧基、乙氧基；
上述卤原子为氟、氯或溴。
上述的已合成并经结构确认的化合物为TM1～TM34，其化学名称分别为：
TM1：2-(甲基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑
TM2：2-(4-甲基苄基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑
TM3：2-(4-氟苄基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM4：2-(甲基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑；
TM5：2-(苄基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM6：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM7：2-(4-氟苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM8：2-(异丙基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM9：2-(异丁基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM10：2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM11：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM12：2-(苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM13：2-(乙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM14：2-(正丙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM15：2-(2-甲基苯基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑；
TM16：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM17：2-(乙硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM18：2-(3-甲基苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM19：2-(4-氟苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM20：2-(甲基硫基)-5-(2,4-二氯苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM21：2-(甲基磺酰基)-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM22：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM23：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM24：2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM25：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM26：2-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM27：2-(苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM28：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM29：2-(4-乙基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM30：2-(2-甲基苄基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM31：2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM32：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM33：2-(4-氟苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM34：2-(4-氯苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
其结构式分别为
本发明2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法，是以取代苯胺为起始原料，经酯化、肼解、成盐、环化得钾盐中间体，在碘化钾的催化下与卤代烃反应得到1,3,4-噁二唑硫醚类衍生物，再氧化得到1,3,4-噁二唑砜类衍生物，合成路线如下：
本发明2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法，其工艺步骤和工艺条件如下：
(1) N -取代苯胺基甲酸乙酯中间体的制备：
投取代苯胺、吡啶和无水二氯甲烷于三口瓶中，冰浴下缓慢滴加氯甲酸乙酯后室温反应2 h后停止反应，其中摩尔比苯胺：吡啶=1:1，二氯甲烷每摩尔苯胺加450～500 mL，反应体系经水洗、分液、干燥及减压脱溶后用后得N -取代苯胺基甲酸乙酯；
(2) N -取代苯胺基甲酰肼中间体的制备：
投N -取代苯胺基甲酸乙酯和水合肼于三口圆底烧瓶中，其摩尔比N -取代苯胺基甲酸乙酯：水合肼为1:5～20，升温至回流反应20h，结束后，冷却析出白色固体，抽滤得N -取代苯胺基甲酰肼粗品，无水乙醇中重结晶得白色片状晶体；
(3) N - (取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾的制备：
投N -取代苯胺基甲酰肼、氢氧化钾和乙醇于三口瓶中，其摩尔比N -取代苯胺基甲酰肼：氢氧化钾为1:2，每0.1摩尔N -取代苯胺基甲酰肼需300～350 mL乙醇，室温搅拌溶解，缓慢加入二硫化碳，摩尔比：N -取代苯胺基甲酰肼:二硫化碳=1:3，室温搅拌，过滤，滤饼用无水 乙醇重结晶，得白色固体。
(4) 2-硫基-5-(取代苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐的制备：
投N -(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾、氢氧化钾和乙醇于三口瓶中，其摩尔比为N -(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾：氢氧化钾为1:1，每0.1摩尔N -(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾需500～550 mL乙醇，室温搅拌溶解后回流30h，减压脱去溶剂，得乳白色固体；
(5) 2-取代硫基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的制备：
在三口瓶中按比例加入各组分：2-硫基-5-(芳胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐2.0～2.2mmol、水15 mL、3%碳酸钾溶液2.0～2.2 mmol，搅拌，加入卤代烃2.5～2.7 moL和催化剂KI0.10～0.11mmol；在室温下搅拌反应5h，结束后反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱分离得2-取代硫基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物；
(6) 2-取代磺酰基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物
三口瓶中加入2-取代硫基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑、水、醋酸和催化剂钨酸钠，搅拌；缓慢滴加H2O2；滴加完毕后升温至60 ℃反应，2 h反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以除去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得到白色固体，其中各组分的比例为： 2-取代硫基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑：催化剂钨酸钠：H2O2为1:0.1～0.5：3～10，每0.1毫摩尔2-取代硫基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑需2mL水、2mL醋酸。
本发明2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑衍生物的应用，用于制备抗植物病菌剂和抗植物病毒剂的药物中的应用。
上述2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑衍生物的应用，用于制备防治小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌和抗植物病毒的药物或药剂。
上述2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑衍生物的应用，其特征是TM4、TM7、TM33对TMV活体治疗、保护、钝化具有最好的抑制活性，最宜于制备防治小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的药物或药剂。
此类衍生物比1,3,4-噁二唑硫醚和砜类衍生物具有良好的抗植物病毒活性，并且并且本发明合成路线合理，合成原料成本低，操作简易。
附图说明
图1 在500 μg/mL浓度下，化合物TM11（左图）和宁南霉素（右图）对烟草花叶病毒的治疗活性对比图从图1中可以看出在该浓度下，化合物TM11抗烟草花叶病毒的治疗活性与对照药剂宁南霉素活性相当。
图2在500 μg/mL浓度下，化合物TM4（左图）和宁南霉素（右图）对烟草花叶病毒的保护活性对比图
从图2中可以看出在该浓度下，化合物TM4抗烟草花叶病毒的保护活性略低于对照药剂宁南霉素活性。
图3在500 μg/mL浓度下，化合物TM4（左图）和宁南霉素（右图）对烟草花叶病毒的钝化活性对比图
从图3中可以看出在该浓度下，化合物TM4抗烟草花叶病毒的钝化活性略低于对照药剂宁南霉素活性。
具体实施方式
实施例一： 2-(甲基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑(TM1)的制备
(1) 苯胺基甲酸乙酯中间体的制备：
投苯胺(20 g，0.21 mol)、吡啶（17g，0.21 mol）和无水二氯甲烷(100 mL)于250mL三口瓶中，冰浴下缓慢滴加氯甲酸乙酯(30 g, 0.27 mol)后室温反应2 h结束。淬灭反应，水洗，减压脱溶后用后得苯胺基甲酸乙酯35.1 g，收率86%。
(2) 苯胺基甲酰肼中间体的制备
投苯胺基甲酸乙酯(16 g, 0.18 mol)和80%水合肼(90 g, 1.80 mol) 于100 mL的三口圆底烧瓶中，升温至回流反应20 h结束。冷却后析出白色晶体，抽滤得苯胺基甲酰肼，无水乙醇中重结晶得白色片状晶体19 g，收率72%。
(3) N -(苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾的制备
投苯胺基甲酰肼(5 g，0.033 mol)、氢氧化钾(1.86 g, 0.066 mol) 和100 mL乙醇于250 mL三口瓶中，室温搅拌溶解。缓慢加入二硫化碳(7.56 g, 0.099 mol)后室温搅拌6 h结束。过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得白色固体6.58 g，收率75%。
(4) 2-硫基-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐的制备
投N -(苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾 (5 g, 0.019 mol)、氢氧化钾(1.06 g,0.019 mol) 和100 mL乙醇于250 mL三口瓶中，室温搅拌溶解后回流30 h。减压脱去溶剂，得乳白色固体：4.38 g。
(5) 2-(甲基硫基)-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM1)的制备：在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，2.2 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.30 g，2.2 mmol)，搅拌，加入(0.38 g，2.7 mmol)碘甲烷和KI(17.9 mg，0.11 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.150 g，收率33.4%。
实施例二：2-(4-甲基苄基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑（TM2）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5)在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50g，2.0 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.28 g，2.0 mmol)，搅拌，加入(0.34 g，2.5 mmol)碘甲烷和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.224 g，收率35.5%。
实施例三：2-(4-氟苄基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM3）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5)在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.80 g，3.3 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.45 g，3.3 mmol)，搅拌，加入(0.77 g，4.1 mmol)4-氟苄溴和KI(27.1 mg，0.16 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.416 g，收率40.4%。
实施例四：2-(甲基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM4）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，2.04 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.28 g，2.04 mmol)，搅拌，加入(0.36 g，2.6mmol) 碘甲烷和KI(16.9 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.168 g，收率37.2%。
实施例五：（5）2-(苄基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM5）的制备
在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，2.04 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.28 g，2.04 mmol)，搅拌，加入(0.44 g，2.55mmol) 碘甲烷和KI(16.9 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.189 g，收率31.2%。
实施例六：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM6）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5)在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.6 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.22 g，1.6 mmol)，搅拌，加入(0.50 g，2.01 mmol)4-甲基苄溴和KI(13.4 mg，0.16 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.258 g，收率35.2%。
实施例七:(5) 2-(4-氟苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM7）
在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.61 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.22 g，1.61 mmol)，搅拌，加入(0.38 g，2.01mmol) 4-氟苄溴和KI(13.4 mg，0.09 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.228 g，收率37.2%。
实施例八:2-(异丙基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM8）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5)在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.6 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.09 g，0.079 mmol)，搅拌，加入(0.24 g，1.90 mmol)异丙基溴和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.202 g，收率33.7%。
实施例九:2-(异丁基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM9）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.6 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.09 mg，0.079 mmol)，搅拌，加入(0.26g，1.90 mmol)异丁基溴和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.099 g，收率18.7%。
实施例十： (5) 2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM10）的制备：在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.6 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.21 mg，1.6 mmol)，搅拌，加入(0.367 g，1.98 mmol) 3-甲基苄溴和KI(13.2 mg，0.08 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.313g，收率52.5%。
实施例十一：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM11）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.79 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.25 mg，1.79 mmol)，搅拌，加入(0.49 g，2.23 mmol)41。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.348 g，收率51.1%。
实施例十二：（5）2-(苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM12）的制备
在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.79 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.24 mg，0.089 mmol)，搅拌，加入(0.41 g，2.23mmol)溴化苄和KI(14.8 mg，0.09 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.315 g，收率58.1%。
实施例十三：2-(乙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM13）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.93 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.33 mg，0.096 mmol)，搅拌，加入溴乙烷(0.25 g，2.31 mmol)和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.093 g，收率19.4%。
实施例十四：2-(正丙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM14）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.93 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.27 mg，1.93 mmol)，搅拌，加入(0.41 g，2.41 mmol)碘丙烷和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.174 g，收率34.3%。
实施例十五：（5）2-(2-甲基苯基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM15）的制备：在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.93 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.27 mg，1.93 mmol)，搅拌，加入(0.44 g，2.41 mmol)2-甲基苄溴和KI(16.60 mg，0.96 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.257g，收率40.9%。
实施例十六：（5）2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM16）的制备：在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.93 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.27mg，1.93 mmol)，搅拌，加入(0.44 g，2.41 mmol)4-甲基苄溴和KI(16.60 mg，0.96 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.187g，收率29.8%。
实施例十七：2-(乙硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM17）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，2.01 mmol)、15 mL水、碳酸钾(0.277 g，2.01 mmol)，搅拌，加入溴乙烷(0.273 g，2.53 mmol)和KI(16.7 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.209 g，收率43.5%。
实施例十八：2-(3-甲基苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM18）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，2.01 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.38 mg，1.00 mmol)，搅拌，加入3-甲基氯化苄(0.34 g，2.41 mmol)和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.328 g，收率45.2%。
实施例十九：（5）2-(4-氟苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM19）的制备
在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50g，2.01 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.38 mg，1.00 mmol)，搅拌，加入4-氟氯化苄(0.34 g，2.41 mmol)和KI(16.6 mg，0.10 mmol)。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.337 g，收率52.7%。
实施例二十：2-(甲基硫基)-5-(2,4-二氯苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM20）的制备
步骤（1）-（4）同实施例一。
(5) 在50 mL三口瓶中加入中间体2-巯基-5-(2,4-二氯苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐(0.50 g，1.67 mmol)、15 mL水、碳酸钾(1.16 mg，0.083 mmol)，搅拌，加入(0.28 g，2.00 mmol)碘甲烷。在室温(20 ℃)下搅拌反应5 h结束。反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=3:1）分离得到白色固体：0.154 g，收率33.6%。
实施例二十一：（6）2-(甲基磺酰基)-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM21）的制备
在25 mL三口瓶中加入2-(甲基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.97mmol，0.20 g)、2mL水、2mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2(5.79 mmol，0.20 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.231 g，收率65.5%。
实施例二十二：(6) 2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM22）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-甲基苄基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.46 mmol，0.145 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2(2.79mmol，0.095 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.112 g，收率70.4%。
实施例二十三：(6) 2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM23）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.40 mmol，0.125 g)、2mL水、2mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (2.41mmol，0.082 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.090 g，收率79.2%。
实施例二十四：(6) 2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM24）的制备 ：在25 mL三口瓶中加入2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(1.16 mmol，0.38 g)、3 mL水、3 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (6.96 mmol，0.27 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.273 g，收率65.5%。
实施例二十五： (6) 2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM25）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.64 mmol，0.240 g)、3 mL水、3 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (3.83mmol，0.130 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.247 g，收率94.6%。
实施例二十六： (6) 2-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM26）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(甲硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.83 mmol，0.212 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (4.97mmol，0.169 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.210 g，收率88.2%。
实施例二十七： (6) 2-(苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM27）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.67 mmol，0.230 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2(3.99 mmol，0.135 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.165 g，收率65.5%。
实施例二十八： (6) 2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM28）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.93 mmol，0.320 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (5.55 mmol，0.189 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.275 g，收率78.8%。
实施例二十九： (6) 2-(4-乙基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM29）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-乙硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.46 mmol，0.115 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (2.77mmol，0.094 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.128 g，收率89.6%。
实施例三十：(6) 2-(2-甲基苄基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM30）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(2-甲基苄基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.57 mmol，0.184 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2(3.39 mmol，0.115 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.202 g，收率92.1%。
实施例三十一：(6) 2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM31）的制备 ：在25 mL三口瓶中加入2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.76 mmol，0.240 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (4.57mmol，0.155 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.232 g，收率87.5%。
实施例三十二： (6) 2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM32）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.99 mmol，0.311 g)、3 mL水、3 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (5.92mmol，0.201 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.293 g，收率75.2%。
实施例三十三： (6) 2-(4-氟苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM33）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-氟苄基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(0.63 mmol，0.200 g)、2 mL水、2 mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (3.76mmol，0.128 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.159 g，收率72.5%。
实施例三十三： (6) 2-(4-氯苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM34）的制备：在25 mL三口瓶中加入2-(4-氯苄基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(1.01 mmol，0.320 g)、3mL水、3mL醋酸和催化量钨酸钠, 搅拌。缓慢滴加H2O2 (6.09 mmol，0.207 g)。滴加完毕后升温至60 ℃反应2 h。反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以出去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节pH 值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得白色固体：0.283 g，收率80.8%。
所合成的化合物理化数据如下：
表1
2-(甲基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑(TM1), 白色固体, m.p. 209～210 °С;yield 33.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H, NH), 7.51 (dd, 2H, J 1=8.0Hz, J 2=7.5 Hz, Ar-H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz, Ar-H) ,7.40 (d, 2H, J =7.5 Hz,Ar-H), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 155.6, 146.2, 132.3,129.9, 129.5, 126.9, 14.1; IR (KBr, cm-1) ν: 3444(NH), 3051, 2992(ArH), 1699,1519(C=N), 1593(C=C), 1458, 1377, 1267(CH3), 1240, 1203, 1095(C-O-C), 981,763, 734, 715, 621(C-S-C); Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 52.16, H 4.38, N20.27; found: C 52.43, H 4.29, N 20.34.
2-(4-甲基苄基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑(TM2), 白色固体, m.p. 211～212 °С; yield 35.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.93 (s, 1H, NH), 7.47～7.28(m, 9H, Ar-H), 4.20 (s, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ 155.3, 144.3, 139.1, 135.0, 130.4, 129.4, 129.2, 128.7, 127.8, 126.5, 55.2,21.2; IR (KBr, cm-1) ν: 3445(NH), 3165, 2929(ArH), 1716, 1521(C=N), 1558(C=C),1313, 1230 (CH3), 1093, 1014(C-O-C), 958, 835, 754, 692, 639(C-S-C); Anal.Calcd for C13H14F3N3O2S: C64.62, H 5.08, N 14.13; found: C 64.53, H 5.18, N14.24.
2-(4-氟苄基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM3), 白色固体, m.p.183～184 °С; yield 40.4%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.92 (s, 1H, NH), 7.36(dd, 1H, J 1=9.0 Hz, J 2=7.5 Hz, Ar-H), 7.31 (d, 1H, J =9.0 Hz, Ar-H) , 7.36(dd, 1H, J 1=7.5 Hz, J 2=7.5 Hz, Ar-H), 7.16 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 7.11 (d,1H, J =7.5 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 4.13 (s, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 155.5, 145.1,137.7, 136.9, 132.8, 131.5, 130.7, 130.3, 129.2, 129.1, 128.7, 127.2, 35.4,21.2, 17.7; IR (KBr, cm-1) ν: 3447(NH), 3161, 3024, 2918(Ar-H), 1697, 1508(C=N), 1558(C=C), 1375, 1271, 1238 (CH3), 1031, 983(C-O-C), 758, 736, 713, 680,619(C-S-C); Anal. Calcd for C13H14F3N3O2S: C 65.57, H 5.50, N 13.49; found: C65.62, H 5.72, N 13.54.
2-(甲基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM4), 白色固体, m.p. 211～212 °С; yield 37.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.86 (s, 1H, NH), 7.30 (d,2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 7.27 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 2.48 (s, 3H, CH3), 2.41(s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 156.9, 145.8, 139.5, 130.3, 129.2,126.2, 21.4, 12.6；IR (KBr, cm-1) ν: 3445(NH), 3132, 2918(ArH), 1699, 1506(C=N), 1558(C=C), 1381, 1267 (CH3), 1039, 993(C-O-C), 821, 785, 736, 648(C-S-C);Anal. Calcd for C13H14F3N3O2S: C 54.28, H 5.01, N 18.99; found: C 54.39, H5.23, N 19.13.
2-(苄基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM5）, 白色固体, m.p. 211～212 °С; yield 31.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.86 (s, 1H, NH), 7.28～7.25 (m, 7H, Ar-H), 7.12 (d,2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 4.16 (s, 2H, CH2), 2.39 (s,3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 155.7, 144.5, 139.4, 135.9, 130.2, 129.4,129.2, 128.8, 127.9, 126.7, 35.8, 21.4; IR (KBr, cm-1)ν: 3445(NH), 3165, 2929(ArH), 1699, 1516(C=N), 1558(C=C), 1379, 1269 (CH3), 1111,1039(C-O-C), 991,806, 783, 746, 694, 646(C-S-C); Anal. Calcd for C13H14F3N3O2S: C 64.62,H 5.08,N 14.13; found: C 64.76, H 5.43, N 14.32.
2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM6), 白色固体, m.p.190～191 °С; yield 35.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H, NH), 7.58(d, 2H, J =8.5 Hz, Ar-H), 7.18 (d, 2H, J =8.5 Hz, Ar-H), 7.17 (d, 2H, J = Hz,Ar-H), 7.08 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 4.18 (s, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3);13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 155.3, 144.1, 137.9, 132.8, 132.6, 131.1, 129.5,129.1, 128.3, 123.2, 35.9, 21.3；IR (KBr, cm-1) ν: 3444(NH), 3163, 2924(Ar-H),1708, 1508(C=N), 1375, 1222 (CH3), 1095, 1033(C-O-C), 991, 790, 727, 617(C-S-C); Anal. Calcd for C13H14F3N3O2S: C 51.07, H 3.75, N 11.17; found: C 51.30, H3.58, N 11.38.
2-(4-氟苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM7）, 白色固体, m.p. 183～184 °С;yield 37.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.63 (s, 1H, NH), 7.60 (d,2H, J =7.0 Hz,Ar-H),7.27 (d, 2H, J =7.0 Hz, Ar-H), 7.20 (d, 2H, J =7.5 Hz,Ar-H), 6.98 (d, 2H, J =7.5 Hz, Ar-H),4.19 (s, 2H, CH2); 13C NMR (CDCl3, 125MHz): δ 155.2, 143.9, 132.9, 131.6, 130.9, 130.9,128.3,12 3.3, 115.9, 15.7,35.2；IR (KBr, cm-1) ν: 3444(NH), 3159, 3076(Ar-H), 1707,1521(C=N), 1379, 1263(CH3), 1068,1037(C-O-C), 989, 788, 729, 619(C-S-C); Anal. Calcd forC13H14F3N3O2S: C 47.38, H 2.92, N 11.05; found: C 47.39, H 3.20, N 11.38.
2-(异丙基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM8), 白色固体,m.p. 124～125 °С; yield 33.7%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.09 (s, 1H, NH),7.44 (d, 2H, J =9.0 Hz, Ar-H), 7.33 (d, 2H, J =9.0 Hz, Ar-H), 3.64 (m, 1H, J=21.0 Hz, CH), 3.35 (d, 6H, J =21.0 Hz, 2CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ155.6, 149.5, 144.3, 130.9, 128.7, 122.1, 119.6, 38.3, 23.4; IR (KBr, cm-1) ν:3445(NH), 3051, 2989(ArH), 1699, 1517(C=N), 1594(C=C), 1458, 1377, 1267(CH3), 1240, 1203, 1101(C-O-C), 981, 768, 721, 631(C-S-C);Anal. Calcd forC16H12Cl2N2OS: C 45.14, H 3.79, N 13.16; found: C 45.73, H 3.94, N 13.54.
2-(异丁基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM9), 白色固体,m.p. 127～128 °С; yield 18.7%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.65 (s, 1H, NH),7.47 (d, 2H, J =9.0 Hz, Ar-H), 7.36 (d, 2H, J =9.0 Hz, Ar-H), 2.94 (d, 2H, J=7.0 Hz, CH2), 1.95 (m, 1H, J 1=7.0 Hz, J 2=6.5 Hz, CH), 0.99 (s, 6H, J =6.5Hz, 2CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz):δ 155.4, 149.3, 145.1, 130.6, 128.4,122.0, 119.4, 39.7, 28.3, 21.8; IR (KBr, cm-1) ν: 3447(NH), 3184, 3066, 2929(Ar-H), 1716, 1516(C=N), 1558(C=C), 1280, 1203, 1165(CH3), 1103, 1039(C-O-C),991, 790, 729, 700, 617(C-S-C); Anal. Calcd for C13H14F3N3O2S: C 46.84, H 4.23,N 12.61; found: C 46.34, H 4.18, N 12.59.
2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM10）, 白色固体, m.p.
147～149 °С; yield 52.5%; 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 10.92 (s, 1H,NH), 7.36 (d, 1H,J=6.0 Hz, Ar-H) , 7.34 (dd, 1H, J1=7.5 Hz, J2=6.0 Hz, Ar-H),7.30 (d, 2H, J=10.0 Hz, Ar-H) ,7.17 (dd, 1H, J 1=9.0 Hz, J 2 =7.5 Hz, Ar-H),7.10～7.06 (m, 3H, Ar-H), 4.23 (s, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3,125 MHz): δ 155.6, 149.0, 143.6, 138.6, 135.5, 130.5, 129.8,128.8, 128.7,128.6, 126.2, 121.9, 119.5, 36.2, 21.4; IR (KBr, cm-1) ν: 3445(NH), 3086,2922(Ar-H), 1707, 1508(C=N), 1558(C=C), 1280, 1215 (CH3), 1037, 993(C-O-C), 790,767,729, 686, 619(C-S-C);Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 53.54, H 3.70, N11.02; found: C53.69, H 3.82, N 11.35.
2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM11), 白色固体, m.p. 177～178°С; yield 51.1%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.17 (s, 1H,NH), 7.47 (d, 1H, J =8.0 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H, J 1=8.0 Hz, J 2=7.5 Hz, Ar-H) 7.16 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 2H, J =8.0 Hz, Ar-H), 7.03 (d, 1H,J =7.5 Hz, Ar-H), 4.16 (s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.18 (s, 3H, CH3); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz): δ 155.5, 144.8, 137.8, 126.1, 135.7, 132.7, 131.9,131.2, 129.5, 129.1, 127.4, 127.4, 35.5, 21.3, 15.3; IR (KBr, cm-1) ν: 3445(NH), 3165, 2918(Ar-H), 1699, 1508(C=N), 1558(C=C), 1373, 1284(CH3), 1053,1020(C-O-C), 839, 781, 734, 704, 632(C-S-C)；Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C59.04, H 4.66, N 12.15; found: C 59.43, H 4.81, N 12.45.
2-(苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM12）, 白色固体, m.p.149～150 °С;yield 58.1%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.12 (s, 1H, NH), 7.27～7.02 (m, 8H, Ar-H),4.21 (s, 2H, CH2), 2.17 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125MHz): δ 155.5, 144.7, 136.1,135.9, 135.7, 131.9, 129.2, 128.0, 128.0, 127.5,127.4, 35.7, 15.3; IR (KBr, cm-1) ν: 3446(NH),3165, 2929(Ar-H), 1718, 1508(C=N), 1558(C=C), 1375, 1288,1244 (CH3), 1053,1015(C-O-C), 987, 779, 738, 705,634(C-S-C); Anal. Calcd for C16H14ClN3OS: C 57.91, H 4.25, N 12.66; found: C58.37, H 3.95, N 12.91.
2-(乙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM13), 白色固体, m.p.170～172 °С; yield 18.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.99 (s, 1H, NH), 7.07(s, 1H, Ar-H), 6.98 (s, 2H, Ar-H), 3.03 (q, 2H, J =7.0 Hz, CH2) , 2.37 (s,6H, 2CH3) , 1.35 (t, 3H, J =7.0 Hz, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 156.06,145.15, 139.72, 132.10, 131.29, 124.74, 25.84, 21.55, 14.64; 13C NMR (CDCl3,125 MHz): δ 155.5, 145.4, 139.5, 131.9, 131.1, 124.6, 33.1, 22.5, 21.3, 13.4;IR (KBr, cm-1) ν: 3447(NH), 3165, 2918(Ar-H), 1699, 1519(C=N), 1558(C=C),1375, 1301, 1251 (CH3), 1068, 1016(C-O-C), 839, 777, 738, 688, 632(C-S-C);Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 57.81, H 6.06, N 16.85; found: C 57.92, H6.29, N 16.92.
2-(正丙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM14）, 白色固体,m.p. 131～132 °С;yield 34.3%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H, NH),7.07 (s, 1H, Ar-H), 6.98 (s,2H, Ar-H), 2.99 (t, 2H, J =10.0 Hz, CH2) , 2.37(s, 6H, 2CH3) , 1.71 (m, 2H, J 1=10.0 Hz, J 2=7.5 Hz, CH2) , 0.98 (t, 3H, J =7.5 Hz, CH2CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 155.5,145.4, 139.5, 131.9, 131.1,124.8, 33.1, 22.5, 21.3, 13.4; IR (KBr, cm-1) ν: 3446(NH), 3161,3064, 2913(Ar-H), 1696, 1517(C=N), 1558(C=C), 1367, 1309, 1231 (CH3), 1064,1006(C-O-C),845, 776, 738, 685, 633(C-S-C); Anal. Calcd for C13H17N3OS: C 59.29, H 6.51,N15.96; found: C 59.70, H 6.91, N 15.72.
2-(2-甲基苯基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM15）, 白色固体,m.p.198～199 °С; yield 40.9%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.31 (s, 1H, NH),7.26～7.12 (m,4H, Ar-H), 6.98 (s, 1H, J =9.0 Hz, Ar-H), 6.86 (s, 2H, Ar-H),4.23 (s, 2H, CH2) , 2.30 (s, 6H,2CH3), 2.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125MHz): δ 155.7, 145.0, 139.8, 137.5, 133.7,131.9, 131.4, 131.1, 130.3, 128.6,126.2, 123.9, 34.5, 21.6, 18.4; IR (KBr, cm-1) ν: 3447(NH),3161, 3064, 2916(Ar-H), 1699, 1521(C=N), 1558(C=C), 1367, 1301, 1234 (CH3), 1074,1015(C-O-C),850, 777,738, 688, 632(C-S-C)；Anal. Calcd for C18H19N3OS: C 66.43, H 5.88,N12.91; found: C 66.39, H 5.60, N 12.51.
2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM16）, 白色固体,m.p.198～199 °С; yield 29.8%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.74 (s, 1H, NH),7.15 (d, 2H, J =9.0 Hz, Ar-H), 7.06 (d, 2H, J =9.0 Hz, Ar-H), 7.01 (s, 1H,Ar-H), 6.84 (s, 2H, Ar-H), 4.21 (s,2H, CH2) , 2.30 (s, 6H, 2CH3), 2.29 (s, 3H,CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 156.0,145.0, 139.7, 137.9, 133.1, 131.9,131.3, 129.7, 129.4, 124.8, 35.9, 21.5, 21.5; IR (KBr,cm-1)ν: 3444(NH), 3161,3047, 3026(Ar-H), 1667,1521(C=N), 1558(C=C), 1458,1337,
1303,1263(CH3),1240, 1203, 1095（C-O-C),865(tetrasubstituted benzene),781,736
(monosubstituted benzene), 690,636(C-S-C)；Anal. Calcd forC16H12Cl2N2OS: C 66.43, H5.88, N 12.91; found: C 66.53, H 5.91, N 13.20.
2-(乙硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM17）, 无色固体, m.p. 179～180°С; yield 43,.5%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.06 (s, 1H, NH), 7.46 (d, 1H,J =10.0 Hz, Ar-H),7.37 (d, 1H, J =10.0 Hz, Ar-H), 2.94 (q, 2H, J =7.5 Hz,CH2), 1.24 (t, 3H, J =7.5 Hz, CH3);13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 154.7, 143.2,130.2, 129.3, 116.8, 116.7, 25.9, 15.1; IR (KBr,cm-1) ν: 3445(NH), 3149, 2927(Ar-H), 1707, 1506(C=N), 1458, 1386, 1273(CH3), 1249,1155(C-O-C), 993, 842,786, 597(C-S-C); Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 50.20, H 4.21,N 17.56; found:C 50.45, H 4.34, N 17.73.
2-(3-甲基苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM18), 无色固体, m.p.125～126 °С; yield 45.2%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.14 (s, 1H, NH), 7.38～7.06 (m, 8H, Ar-H), 4.12(s, 2H, CH2), 2.52 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125MHz): δ 154.6, 142.8, 138.2, 136.8, 130.1, 130.0, 129.2, 128.9, 128.7, 126.5,116.8, 116.6, 36.2, 21.4; IR (KBr, cm-1) ν: 3445(NH), 3149, 2920(Ar-H), 1707,1512(C=N), 1458, 1386, 1273(CH3), 1220, 1155(C-O-C), 993, 842, 786, 599(C-S-C); Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 60.94, H 4.47, N 13.32; found: C 61.11, H4.22, N 13.67.
2-(4-氟苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM19), 无色固体, m.p.150～151 °С; yield 52.7%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.16 (s, 1H, NH), 7.42～7.33 (m, 6H, Ar-H), 7.12 (d, J =8.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.18 (s, 2H, CH2); 13CNMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ 154.2, 142.7, 131.5, 131.5, 130.1, 130.0, 116.8,116.7, 115.9, 115.7, 34.9; IR (KBr, cm-1) ν: 3445(NH), 3145, 2926(Ar-H), 1695,1508(C=N), 1385, 1236(CH3), 1155, 1085(C-O-C), 995, 842, 788, 592(C-S-C);Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 56.42, H 3.47, N 13.16; found: C 56.54, H3.39, N 13.50.
2-(甲基硫基)-5-(2,4-二氯苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM20), 无色固体, m.p.100～101 °С; yield 33.6%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H, NH), 7.59(d, J =1.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (dd, 1H, J 1=9.0 Hz, J 2=1.7 Hz, Ar-H), 7.30(d, J =9.0 Hz, 1H, Ar-H), 2.48 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ155.1, 145.2, 137.1, 134.5, 131.4, 130.8, 128.5, 128.3, 13.5; IR (KBr, cm-1)ν: 3400(NH), 3161, 2924(Ar-H), 1685, 1519(C=N), 1558(C=C), 1458, 1375, 1274(CH3), 1240, 1203, 1095(C-O-C), 989, 761, 738, 715, 623(C-S-C); Anal. Calcdfor C16H12Cl2N2OS: C 39.15, H 2.56, N 15.22; found: C 39.37, H 2.86, N 15.38.
2-(甲基磺酰基)-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM21）,白色固体, m.p. 178～179°С；yield 75.7%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.94 (s, 1H, NH), 7.48 (d, J =6.0 Hz, 2H, Ar-H),
7.44 (d, J =6.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz,DMSO-d 6 ): δ 154.1,145.0, 132.4, 130.1, 129.7, 128.8, 42.9; IR (KBr, cm-1) ν:3445, 2929, 1705, 1558,1539
, 1506,1394, 1330, 1151, 947, 763; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C45.18, H 3.79, N17.56;
found: C 45.23, H 3.82, N 17.60. MS: (m/z) 262 (M+23,100%).
2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM22), 白色固体,m.p. 138～139 °С；yield 70.4%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1H NMR (500 MHz;DMSO-d 6 ) δ : 13.07 (s, 1H, NH), 7.37 (dd, 1H, J 1=9.0 Hz, J 2=8.0 Hz, Ar-H),7.31 (d, 1H, J =9.0 Hz, Ar-H), 7.24 (dd, 1H, J 1=8.0 Hz, J 2 =7.0 Hz, Ar-H),7.16 (d, 2H, J= 10.0 Hz, Ar-H), 7.08 (d, 2H, J=10.0 Hz, Ar-H), 7.01 (d, 1H, J=7.0 Hz, Ar-H), 4.70 (s, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.93 (s, 3H, CH3); 13CNMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 153.6, 143.7, 139.2, 136.9, 131.9, 131.4, 131.2,130.5, 129.8, 129.4, 127.2, 123.6, 60.6, 21.3, 17.5; IR (KBr, cm-1) ν: 3446,3045, 2912, 1718, 1506, 1346, 1336, 1155, 1130, 761; Anal. Calcd forC16H12Cl2N2OS: C 59.46, H 4.99, N 12.24; found: C 59.46, H 5.32, N 12.60. MS:(m/z) 366 (M+23,100%).
2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM23), 白色固体,m.p. 126～127 °С；yield 79.2%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.00 (s, 1H, NH),7.25 (d, J =8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.19 (d, J =8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.10 (d, J =7.5Hz, 2H, Ar-H), 7.07 (d, J =7.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.66 (s, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H,CH3), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 154.2, 143.7, 139.6,139.1, 131.8, 129.9, 129.8, 129.7, 128.5, 123.8, 60.8, 21.3, 21.3; IR (KBr,cm-1) ν: 3445, 3055, 2922, 1734, 1506, 1338, 1145, 756; Anal. Calcd forC16H12Cl2N2OS: C 59.46, H 4.99, N 12.24; found: C 59.73, H 4.82, N 12.42. MS:(m/z) 366 (M+23,100%).
2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM24), 白色固体, m.p. 122～124 °С；yield 65.5%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.23～7.15 (m, 4H, Ar-H), 6.97 (d, J =8.0 Hz, 2H, Ar-H),4.58 (s, 2H, CH2), 2.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 160.94,147.28, 141.20, 137.7, 133.5, 131.9, 129.6, 129.3, 128.5, 128.4, 127.4,121.1, 120.9, 60.9, 20.9; IR (KBr, cm-1) ν: 3445, 3070, 2929, 1716, 1510,1355, 1276, 1155, 777; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 49.39, H 3.41, N 10.17;found: C 49.51, H 3.82, N 10.47. MS: (m/z) 436 (M+23,100%).
2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM25), 白色固体,m.p. 134～135 °С；yield：94.6%；1H NMR (500 MHz; DMSO-d 6 ): δ 13.23 (s, 1H, NH),7.30～7.02 (m, 8H, Ar-H), 4.57 (s, 2H, CH2), 2.25 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125MHz, DMSO-d 6 ): δ 155.2, 146.9, 138.7, 132.8, 131.8, 131.7, 130.9, 130.2,129.8, 129.6, 61.0, 21.3; IR (KBr, cm-1) ν: 3445, 3070, 2920, 1716, 1658,1558, 1506, 1338, 1151, 669; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2
OS: C 47.07, H 3.46, N 10.29; found: C 47.33, H 3.62, N 10.39.
2-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM26), 白色固体,m.p. 168～169 °С；yield 88.2%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.10 (s, 1H, NH),7.64 (d, J =8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (d, J =7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (dd, J 1 =8.0 Hz, J 2 =7.5 Hz, 1H, Ar-H), 3.33 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3); 13C NMR(125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 153.6, 144.7, 135.6, 134.6, 132.7, 131.7, 129.1,128.3, 42.9, 15.4; IR (KBr, cm-1) ν: 3445, 3068, 2926, 1728, 1683, 1458, 1340,1332, 1151, 1010, 786; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 41.74, H 3.50, N 14.60;found: C 41.35, H 3.45, N 14.98. MS: (m/z) 310 (M+23,100%).
2-(苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM27), 白色固体,m.p. 75～55 °С；yield 65.5%；1H NMR (500 MHz; DMSO-d 6 ): δ 13.07 (s, 1H, NH),7.56～7.24 (m, 8H, Ar-H), 4.79 (s, 2H, CH2), 1.90 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125MHz, DMSO-d 6 ): δ 153.5, 143.4, 135.3, 134.4, 132.7, 132.1, 131.1, 129.6,129.1, 128.3, 128.2, 126.4, 60.9, 15.2; IR (KBr, cm-1) ν: 3445, 2922, 1716,1521, 1565, 1346, 1151, 1053; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 52.82, H 3.88, N11.55; found: C 52.73, H 3.81, N 11.20. MS: (m/z) 362 (M-1,100%).
2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM28), 白色固体, m.p. 201～202 °С；yield 78.8%；1H NMR (500 MHz; DMSO-d 6 ): δ 7.22～7.03(m, 7H, Ar-H), 4.68 (s, 2H, CH2), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.90 (s, 6H, CH3); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz): δ 153.7, 143.3, 139.2, 135.3, 134.4, 132.9, 131.9, 131.2,129.8, 128.6, 128.0, 123.7, 60.8, 21.3, 15.2; IR (KBr, cm-1) ν: 3445, 2959,1726, 1558, 1344, 1151, 1055; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 54.04, H 4.27, N11.12; found: C 54.43, H 4.38, N 11.60. MS: (m/z) 400 (M+23,100%).
t: 2-(乙基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM29), 白色固体,m.p. 118～119 °С；yield 89.6%；1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.93 (s, 1H, NH),7.11 (s, 1H, benzyl-H), 7.03 (d, 2H, benzyl-H), 3.28 (q, J =8.5 Hz, 2H, CH3),2.27 (s, 6H, 2CH3), 1.16 (t, J =8.5 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ):δ 154.20, 143.53, 138.96, 132.22, 131.48, 126.34, 49.34, 21.18, 7.15; IR(KBr, cm-1) ν: 3446, 3045, 2920, 1716, 1325, 1151, 1018, 725; Anal. Calcd forC16H12Cl2N2OS: C 43.78, H 4.01, N 13.93; found: C 43.44, H 4.31, N 13.54.
2-(2-甲基苄基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM30), 白色固体, m.p. 134～135 °С；yield 92.1%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (s, 1H,NH), 7.29～7.07 (m, 7H, Ar-H), 4.71 (s, 2H, CH2), 2.23 (s, 6H, 2CH3); 2.10 (s,3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 154.2, 144.1, 139.6, 138.8, 133.1,132.2, 131.4, 131.3, 129.8, 126.7, 126.3, 125.0, 59.1, 21.1, 19.5; IR (KBr,cm-1) ν: 3445, 3045, 2916, 1716, 1558, 1456, 1354, 1141, 1012, 781; Anal.Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 60.49, H 5.36, N 11.76; found: C 60.54, H 5.81, N11.64. MS: (m/z) 380 (M+23,100%).
2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM31), 白色固体,m.p. 154～155 °С；yield 87.5%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.27～7.21 (m, 4H,Ar-H), 7.16 (d, J =12.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.00 (d, J =12.0 Hz, 2H, Ar-H),; 4.66(s, 2H, CH2), 2.28 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 154.6, 142.6,140.1, 133.5, 130.8, 130.1, 130.0, 129.3, 128.2, 127.9, 116.8, 116.6, 35.2;IR (KBr, cm-1) ν: 3444, 2924, 1716, 1508, 1340, 1145, 1037; Anal. Calcd forC16H12Cl2N2OS: C 55.32, H 4.06, N 12.10; found: C 55.80, H 4.24, N 12.34. MS:(m/z) 370 (M+23,100%).
2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM32), 白色固体,m.p. 143～144 °С；yield 75.2%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H, NH),7.24 (d, J =8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.20 (d, J =8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.15 (d, J =10.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.07 (d, J =10.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.66 (s, 2H, CH2), 2.25(s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 153.5, 143.0, 138.7, 131.3, 130.7,130.4, 129.4, 129.3, 123.2, 115.9, 60.5, 20.8; IR (KBr, cm-1) ν: 3419, 2929,1714, 1512, 1348, 1151, 1039; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 55.32, H 4.06, N12.10; found: C 55.67, H 4.18, N 12.40. MS: (m/z) 370 (M+23,100%).
2-(4-氟苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑（TM33）, 白色固体, m.p.145～146 °С；yield 72.5%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.22～7.18 (m, 8H, Ar-H), 4.61 (s, 2H, CH2);13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 153.5, 141.6, 133.9,133.9, 131.6, 130.3, 130.2, 124.5,115.8, 115.6, 60.2; IR (KBr, cm-1) ν : 3421,2931, 1716, 1510, 1348, 1153, 1039; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 51.28, H3.16, N 11.96; found: C 51.73, H 3.49, N 12.17. MS: (m/z) 374 (M+23,100%).
2-(4-氯苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑(TM34), 白色固体, m.p.156～157°С；yield 80.8%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.09 (s, 1H, NH), 7.47(d, J =8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.42 (d, J =8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.37 (d, J =10.0 Hz,2H, Ar-H), 7.28 (d, J =10.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.81 (s, 2H, CH2); 13C NMR (125MHz, DMSO-d 6 ): δ 153.5. 142.8, 134.1, 132.4, 130.7, 129.7, 128.7, 125.6,116.3, 116.0, 59.8; IR (KBr, cm-1) ν : 3444, 2929, 1716, 1508, 1348, 1151,1037; Anal. Calcd for C16H12Cl2N2OS: C 48.99, H 3.01, N 11.43; found: C 49.23,H 3.52, N 11.67. MS: (m/z) 390 (M+23,100%)。
实施例三十五：化合物的抑菌活性实验：
采用离体生长速率法测定化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯200 g、琼脂20 g、葡萄糖20 g、蒸馏水1000 mL)至溶融状态(40-60 ℃)，将10 mL药液(10倍终浓度的药液)倒入90 mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入直径9 cm的培养皿内，水平放置，待冷却凝固。在已经培养4 d的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4 mm的菌碟，将菌碟倒置于含药剂PDA平板中央，然后置于27 ℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法测量菌落直径，取平均值。空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5% Tween 20, 每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率：
I(%)=(C-T)/(C-0.4)*100%
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
从表2生物活性测试结果可以看出，化合物 TM3对三种病菌表现出了良好的抑制活性。
实施例三十五：化合物的抗TMV活性实验
活体治疗作用，
选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒，每叶片人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度尽量做到均匀)，接种后用清水冲洗。待叶片干后2 h，在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000 Lux，3-4 d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
活体保护作用
选长势一致的心叶烟．在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照．并在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ℃，光照10000 Lux，12 h后用磷酸缓冲液将TMV病毒粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人T摩擦接种于撤有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒，每叶片人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度尽量做到均匀)，接种后用清水冲洗．随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ℃，光照10000 Lux，3-4 d后观察并记录产生枯斑的数目．每药剂处理设3株．每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
活体钝化作用
选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV稀释至6x10-3 mg／mL，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30 min，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟左半叶(每叶片人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度尽量做到均匀)，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟右半叶；接种后均用清水冲洗。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ，光照10000 Lux，3-4 d后观察并记录产生枯斑的数日。每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
从表3生物活性测试结果可以看出，该类硫醚、砜类化合物对TMV活体治疗、保护、钝化具有良好的抑制活性。在500 μg/mL浓度下，治疗抑制率达到40%以上的有化合物TM4、TM5、TM7、TM8、TM9、TM10、TM11、TM14、TM15、TM16、TM17、TM18、TM19、TM24、TM28、TM30、TM32、TM33，其中TM33（61.3±13.4%）活性优于宁南霉素(53.3±2.2%)，化合物TM4(54.5±0.1%)、TM7(55.1±13.0%)、TM11（54.7±5.2%）、TM17(53.6±10.0%)抑制率与宁南霉素(53.3±2.2%)相当, 化合物TM16(53.0±8.2%）、TM24(49.1±3.0%)略低于宁南霉素；保护抑制率达到70%以上的有化合物TM2、TM3、TM4、TM5、TM6、TM7、TM8、TM9、TM10、TM11、TM12、TM13、TM14、TM15、TM16、TM17、TM18、TM21、TM22、TM24、TM27、TM28、TM30、TM31、TM33，其中化合物TM2（81.6±0.1%）、TM4 (83.3±5.2%)、TM10（82.7±0.8%）抑制率略低于宁南霉素（85.3±5.2%），化合物TM24抑制率（87.8±8.2%）宁南霉素相当；钝化抑制率达到80%以上的有化合物TM3、TM4、TM5、TM6、TM7、TM8、TM9、TM11、TM13、TM14、TM15、TM16、TM18、TM20、TM21、TM23、TM24、TM26、TM32、TM33、TM34，其中化合物TM7（94.1±5.8%）、TM28（93.8±4.1%）略低于宁南霉素（98.4±2.3%）；对TMV活体治疗、保护、钝化均具有良好抑制活性的化合物有化合物TM4、TM5、TM7、TM8、TM9、TM11、TM14、TM15、TM16、TM18、TM24、TM33，其中化合物TM4、TM7、TM33抑制效果最好。通过比较化合物结构发现，在硫醚化合物中，R2为给电子基的对位单取苯环，R1为烷烃时，对TMV抑制效果较明显，且随着R1烷烃链的减短，抑制效果越好，或R2为多取代苯环， R2、R1为同类型取代的苄基时，对TMV抑制效果也明显；在砜化合物中R2均为取代的苯环，而R1为取代的苄基抑制率比R1为烷烃基时高，且R2、R1为同类型取代的苄基，对TMV抑制效果更明显。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。

Claims (7)

1.一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物，其特征在于：它是具有抗作物病毒活性的结构式( I )的化合物：
（I）
X为0或2；
R1为C1-4烷基、烯丙基或取代的苄基；所述取代的苄基上的取代基是指：
芳香环基上被1个、2个或3个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-2烷氧基；
R2为邻，间，对位单取代的卤原子，C1-4烷基及C1-2烷氧基、多取代的卤原子；
上述C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
上述C1-2烷氧基为甲氧基、乙氧基；
上述卤原子为氟、氯或溴。
2.一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物，其特征是已合成并经结构确认的化合物为TM1～TM34，其化学名称分别为：
TM1：2-(甲基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑
TM2：2-(4-甲基苄基硫基)-5-苯胺基-1,3,4-噁二唑
TM3：2-(4-氟苄基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM4：2-(甲基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑；
TM6：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM7：2-(4-氟苄基硫基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM8：2-(异丙基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM9：2-(异丁基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM10：2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM11：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM12：2-(苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM13：2-(乙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM14：2-(正丙基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM15：2-(2-甲基苯基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑；
TM16：2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM17：2-(乙硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM18：2-(3-甲基苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM19：2-(4-氟苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM20：2-(甲基硫基)-5-(2,4-二氯苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM21：2-(甲基磺酰基)-5-(苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM22：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM23：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM24：2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM25：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-溴苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM26：2-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM27：2-(苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM28：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM29：2-(4-乙基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM30：2-(2-甲基苄基磺酰基)-5-(3,5-二甲基苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM31：2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM32：2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM33：2-(4-氟苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
TM34：2-(4-氯苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)-1,3,4-噁二唑
。
3.如权利要求1或2所述的一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的制备方法，其特征在于以取代苯胺为起始原料，经酯化、肼解、成盐、环化得钾盐中间体，在碘化钾的催化下与卤代烃反应得到1,3,4-噁二唑硫醚类衍生物，再氧化得到1,3,4-噁二唑砜类衍生物，合成路线如下：
R1为C1-4烷基、烯丙基或取代的苄基；所述取代的苄基上的取代基是指：
芳香环基上被1个、2个或3个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-2烷氧基；
R2为邻，间，对位单取代的卤原子，C1-4烷基及C1-2烷氧基、多取代的卤原子；
上述C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；
上述C1-2烷氧基为甲氧基、乙氧基；
上述卤原子为氟、氯或溴。
4.根据权利要求3所述的一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的制备方法，其特征的工艺步骤和工艺条件如下：
(1) N -取代苯胺基甲酸乙酯中间体的制备：
投取代苯胺、吡啶和无水二氯甲烷于三口瓶中，冰浴下缓慢滴加氯甲酸乙酯后室温反应2 h后停止反应，其中摩尔比苯胺：吡啶=1:1，每摩尔苯胺加二氯甲烷450～500 mL，反应体系经水洗、分液、干燥及减压脱溶后用后得N -取代苯胺基甲酸乙酯；
(2) N -取代苯胺基甲酰肼中间体的制备：
投N -取代苯胺基甲酸乙酯和水合肼于三口圆底烧瓶中，其摩尔比N -取代苯胺基甲酸乙酯：水合肼为1:5～20，升温至回流反应20h，结束后，冷却析出白色固体，抽滤得N -取代苯胺基甲酰肼粗品，无水乙醇中重结晶得白色片状晶体；
(3) N -(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾的制备：
投N -取代苯胺基甲酰肼、氢氧化钾和乙醇于三口瓶中，其摩尔比N -取代苯胺基甲酰肼：氢氧化钾为1:2，每0.1摩尔N -取代苯胺基甲酰肼需300～350 mL乙醇，室温搅拌溶解，缓慢加入二硫化碳，摩尔比：N -取代苯胺基甲酰肼:二硫化碳=1:3，室温搅拌，过滤，滤饼用无水 乙醇重结晶，得白色固体；
(4) 2-硫基-5-(取代苯胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐的制备：
投N -(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾、氢氧化钾和乙醇于三口瓶中，其摩尔比为N-(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾：氢氧化钾为1:1，每0.1摩尔N -(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾需500～550 mL乙醇，室温搅拌溶解后回流30h，减压脱去溶剂，得乳白色固体；
(5) 2-取代硫基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的制备：
在三口瓶中按比例加入各组分：2-硫基-5-(芳胺基)-1,3,4-噁二唑钾盐2.0～2.2mmol、水15 mL、3%碳酸钾溶液2.0～2.2 mmol，搅拌，加入卤代烃2.5～2.7 moL和催化剂KI0.10～0.11mmol；在室温下搅拌反应5h，结束后反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱分离得2-取代硫基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物；
(6) 2-取代磺酰基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物
三口瓶中加入2-取代硫基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑、水、醋酸和催化剂钨酸钠，搅拌；缓慢滴加H2O2；滴加完毕后升温至60 ℃反应，2 h反应完毕后, 滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以除去过量双氧水, 再用饱和碳酸钠溶液调节 pH值至7～8, 过滤, 滤饼用无水乙醇重结晶得到白色固体，其中各组分的比例为： 2-取代硫基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑：催化剂钨酸钠：H2O2为1:0.1～0.5：3～10，每0.1毫摩尔2-取代硫基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑需2mL水、2mL醋酸。
5.如权利要求1或2所述的一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的应用，其特征在于用于制备抗植物病毒剂的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的应用，其特征在于用于制备抗烟草花叶病毒治疗、保护、钝化活性的药物或药剂。
7.根据权利要求6所述的一种2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物的应用，其特征在于是化合物TM4、TM7、TM33用于制备抗烟草花叶病毒治疗、保护、钝化活性的药物或药剂。
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