CN1900069A - 2－取代磺酰基－5－(3,4,5－三烷氧基苯基)－1,3,4－噁二唑类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗植物病毒作用的药物——2－取代磺酰基－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噁二唑类衍生物及制备方法和生物活性，是由上列通式表示的化合物及其制备方法。通式中R1、R2如说明书中所定义。本发明介绍了以2－取代硫基－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噁二唑类衍生物、30％双氧水、高锰酸钾为原料，以离子液体、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、N，N－二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，经一步合成2－取代磺酰基－5－(3，4，5－三烷氧基苯基)－1，3，4－噁二唑类衍生物。本发明部分化合物对各种植物病毒有较好的抑制活性，在药剂浓度为100ppm时，化合物i对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别为100％、61.43％、66.23％，表现出良好的抗植物病菌活性。
Description
技术领域
本发明是具有抗植物病毒作用的药物2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物及其制备方法。
背景技术
近年来1，3，4-噁二唑类化合物因具有广泛的生物活性如杀虫、杀菌、抗癌、消炎等，因而备受人们的关注[如文献：1.Chai，B.；Cao，S.；Liu，H.D.；Song，G H.；Qian X H.Heterocyclic Communications，2002，8(6)，601；2.Hui，X.P.；Chu，C.H.；Zhang，Z..；Wang，Q.；Zhang，Q.India J Chem Soc，2003，41B，2176.3.Abdel，K.M.；Mohga，M.E.；Nasser，S.A.Molecules，2003，8，744；4.Burbuliene，M.M.；Udrenaite，E.；Gaidelis，P.；Vainlavicius，P.Polish JChem，2002，76，557；5.李黔柱，宋宝安，陈江，刘杰，杨松，胡德禹，金林红，农药.2005，44(12)，538.]。
砜类化合物在农药和医药领域里是一类重要的活性物质，该类化合物都具有广谱生物活性，如杀虫[文献：Tokio O，Katsutoshi F，Isamu N，et al.，JP 9359017，1993]、杀菌[文献：Hiromichi I，Masakazu T，Ten U，et al.JP94116252，1994]、除草[文献：Yasuo I，Kazunari O，Shigeyuki I，et al.，J.Pestic.Sci.，1993，18(2)：175-182.]、抗肿瘤[文献：Tai Xi-shi，Yin Xian-hong，Tan Min-yu.，结构化学，2003，22(4)：411-414.]、抗病毒[文献：Vedula M S，Pulipaka A B，Venna C，et al.European Journal of Medicinal Chemistry，2003，38：811-824.]、抗HIV-1[文献：Silvestri R，Artico M，Regina G L，et al.，IlFarmaco，2004，59：201-210.]和抗痨[文献：Foroumadi A，Asadipour A，Mirzaei M，et al.，Il Farmaco，2002，57：765-769.]等。自从1966年美国尤尼罗伊尔(Uniroyal)公司成功推广农用杀菌剂氧化萎锈灵(Oxycarboxin)以来，数十年来人们对这类化合物进行了深入的研究，相继开发成功了数十个具有不同生物活性的商品化合物。在具有农用生物活性化合物中，砜类衍生物以其良好杀虫、除草、杀菌、植物生长调节等各种生物活性，在农业上显示很大的应用价值。如双三氯甲基砜1967年在美国第一个获得杀菌剂登记，用于工业抗微生物剂。日本农药公司报道新型杀虫剂Flubendiamide，属于邻苯二甲酰胺砜类结构的第一个作用靶标为鱼尼汀受体的抑制剂，对鳞翅目害虫，如棉铃虫具有优异的活性。安万特公司开发亚砜类杀虫剂氟虫腈(Fipronil)对蚜虫、叶蝉、鳞翅目幼虫、蝇类和翅目害虫有广谱高效活性。另外安万特公司开发的Ethiprole，也属于亚砜类杀虫剂。日本中外制药公司开发出来胺草唑商品，可防除稻田大多数一年生与多年生阔叶杂草。SDC生物技术公司开发出来双环磺草酮(Benzobicyclon)除草剂，是含砜类结构HPPD抑制剂。安万特公司开发的异恶唑草酮(Isoxaflutole)是一种含砜结构很好玉米、甜菜田苗前、苗后的广谱除草剂。其中以砜类除草剂如异恶唑草酮Isoxaflutole和亚砜类杀虫剂如氟虫腈Fipronil最为成功。
1992年Duesseldorf等人合成了5-苯基噁二唑甲砜类化合物，生物试验表明，在1×10-4mg/kg浓度下，当化合物的噁二唑砜5位R基分别为对氯苯基和3，4-二氯苯基时，对灰霉病菌(B.cinerea)的预防效果均为100％；R为间氯苯基时，预防效果为99％；R为邻氯苯基时，预防效果为0；R为对甲氧基苯基时，预防效果为52％；噁二唑砜5位R基为对硝基苯基时，预防效果为60％；R为对甲基苯基时，预防效果为55％。在5×10-6mg/kg浓度下，当化合物的R为对氯苯基时，对黑星病菌(V.inaequalis)的预防效果为93％。可以看出，取代基在苯环的对位时，预防效果最好；且苯环上取代基为吸电子基的预防效果要比供电子基的预防效果好。[文献：Duesseldorf G K，Wuppertal H J D，Haas W，et al.Fungicidal agents based onheterocyclically substituted sulphones[P].US 5166165，1992-11-24.]
2004年胡国强等人设计合成了在同一分子中既含双噁二唑环，又含砜基的新型杂环化合物，并用平皿试验法对新化合物的体外抗菌活性进行了筛选，在质量分数0.01％的浓度，砜类衍生物对大肠杆菌(E.coli)表现较强的抑制活性。[文献：胡国强，邢勇，张中泉，等.取代二噁二唑硫醚及砜衍生物合成及抗菌活性[J].应用化学，2004，21(6)：561-565.]
2000年陈寒松等人将吡唑基、烷硫基引入1，3，4-噁二唑，合成了新型化合物，合成收率为70％～80％。用多菌灵(Carbendazim)作对照药剂，在100ppm浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明：取代基改变对化合物生物活性影响较大。其中，化合物(R＝Me，X＝Cl)对水稻纹枯病(rice sheath blight)的抑制率为80％。[文献：Chen H S，Li Z M，Han Y F.Synthesis and fungicidalactivity against Rhizoctonia solani of 2-alkyl(alkylthio)-5-pyrazolyl-1，3，4-oxadiazoles(thiadiazoles)[J].J.Agric Food Chem，2000，48：5312-5315.]
2000年El-masry等合成了含苯并咪唑母核的1，3，4-噁二唑新化合物，合成收率为86％。用滤纸片法(disk diffusion method)进行了抑菌活性测试。结果表明：在600μg/disk时，新化合物对金黄色葡萄球菌(B.cereus)的抑制率与对照药氨苄氰(Ampicelline)、庆大霉素(Gentamycine)相当，抑菌直径大于12毫米。[文献：Afaf H，Fahmy H H，Ali Abdelwahed S H.Synthesis andantimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives[J].Molecules，2000，5：1429-1438]
2002年Maslat等以二酰肼化合物为起始原料，在氢氧化钾的乙醇溶液中与二硫化碳作用，生成含双噁二唑环的新化合物，其在450μg/ml浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明：此化合物对枯草杆菌(B.subtilis)、白色念珠菌(C.albicans)有活性，对格兰氏大肠埃希氏菌(E.coli)无活性。[文献：Ahmed O Maslat，Mahmud Abussaud，Hasan Tashtoush，et al.Synthesis，antibacterial，antifungal and genotoxic activity of bis-1，3，4-oxadiazolederivatives[J].Pol.J.Pharmacol，2002，54：55-59]
2002年Yan Zhang等从1，2，3-三唑甲酰肼出发，在水相(不加PTC)中合成了系列含1，2，3-三唑环的1，3，4-噁二唑类化合物，合成收率为72％～75％。采用管碟法(cup-plate method)，在100μg/mL浓度下进行了抑菌活性测试。结果表明：对格兰氏大肠埃希氏菌(E.coli)，两个化合物的抑菌直径大于17mm；对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，四个化合物的抑菌直径大于17mm；对金黄色葡萄球菌(S.aureus)，一个化合物的抑菌直径大于17mm。[文献：Zhang Y，Qiao R Z，Xu P F，et al.Synthesis and antibacterialactivities of 2-(1-aryl-5-methyl-1，2，3-triazol-4-yl)-1，3，4-oxadiazole derivatives[J].Journal of the Chinese Chemical Society，2002，49：369-373]
2003年khan等分别以水杨醛、1，3-苯二酚为起始原料，经两条路线合成了含吡喃酮的1，3，4-噁二唑新化合物。目标化合物的合成收率为40％～60％。采用管碟法(cup-plate method)在100μg/ml浓度下进行了抑菌活性测试，结果表明：部分化合物对格兰氏大肠埃希氏菌(E.coli)有较强的活性，抑菌直径为18～19mm(对照药Norfloxacin为28mm)。[Khan M S Y，Akhtar M.Synthesis of some new 2，5-disubsituted 1，3，4-oxadiazolederivatives and their biological activity[J].Indian Journal of Chemistry，42B(4)：900-904]
2004年胡国强等人以烟酸为起始原料，经过酯化，肼化，再与CS2/KOH作用，闭环合成了5-(吡啶-3-基)1，3，4-噁二唑-2-硫醇。在pH＝6及氯乙酸适当过量的条件下，此化合物很容易与氯乙酸在碳酸氢钠的醇溶液中反应，在POCl3作用下，再与芳酰肼环合得目标化合物。在0.1mg/L药剂浓度下，化合物(Ar＝p-CH3C6H4)对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑制活性与参照药剂诺氟沙星(NF)相当。化合物(Ar＝m-O2NC6H4)和(Ar＝4-pyridyl)对格兰氏大肠埃希氏菌(E.coli)的抑制活性与诺氟沙星相当。[文献：胡国强，许秋菊，刘宝，等.2-(3-吡啶)-5-{[(5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基]硫代)-1，3，4-噁二唑的合成及抗菌活性[J].药学学报，2004，39(4)：263-265.]
2004年Sandeep Jain等设计合成了系列2-位为芳甲酰硫代的1，3，4-噁二唑化合物，合成收率为81％～85％。以诺氟沙星(Norfloxacin)为对照，目标化合物对大肠埃希氏菌(E.coli)，痢疾志贺菌(S.dysenteriae)、金黄色葡萄球菌(S.aureas)和枯草杆菌(B.subtilis)进行了抑菌活性测试，结果表明：其中一化合物具有较好抑菌活性。[文献：Sandeep Jain，PradeepMishra.Synthesis and antibacterial activity of 5-aryl-2-acyl thio-1，3，4-oxadiazoles[J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry，2004，13：April-June：307-310]
近年来，发明者研究小组为了寻找高活性抗植物病菌新化合物，以原有没食子酸衍生化的合成工作为基础，分子中引入噁二唑和砜基团，设计与合成了2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类化合物，开展具有抗植物病毒活性杂环新化合物设计、合成与生物筛选。
发明内容
以原有的工作为基础，衍生设计和合成一类新型2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类化合物，进行抗植物病毒药物创制研究。其结构通式如下：
式中
R1为C1-6烷基；
R2为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C5-14的芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。
以上所述的一种用于抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
以上所述的一种用于抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、苯基、2-氯吡啶-5-基、2，3，4-三甲氧基苯基羰基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基。
以上所述的一种用于抗植物病毒作用的药物，其化合物通式中R2为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、新己烯基(双键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘。
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物，其用途是作为活性成分也可作为治疗和预防各种植物病毒。其中所述植物病毒包括小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、半夏立枯病菌、稻瘟病菌、苹果炭疽病菌，其中特别是指小麦赤霉病菌、稻瘟病菌、油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌。
本发明是以2-取代硫基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物、30％双氧水、高锰酸钾为原料合成，合成路线如下：
其中R1、R2如前所述，反应溶剂为离子液体、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物。
在三口瓶中加入2-取代硫基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物和溶剂，再滴加氧化剂双氧水或加入高锰酸钾，反应体系在0-80℃反应1-24h，TLC跟踪反应完毕后用甲苯萃取，干燥，过滤，减压蒸馏得粗产品，用乙醇重结晶，得白色固体，即为2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物。
本步骤适用于所有上述2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物的合成。
具体实施方式
实施例一、2-(苄基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为a)
结构式：
在三口瓶中加入1.1mmol 2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑和14mmol离子液体[bmim]PF6(1-butyl-3-methylimidazoliumhexafluorophosphate)，再滴加5.5mmol 30％氧化剂双氧水，在15min中内滴加完毕，反应体系在40℃反应3h，TLC跟踪反应完毕后用甲苯(5×20mL)萃取，干燥，过滤，减压蒸馏得粗产品，用乙醇重结晶，得白色晶体，即为2-(苄基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色晶体，产率：99.1％，m.p.140～142℃．IR(KBr)ν：3033(ArH)，2962(CH3)，2936(CH2)，1549(C＝N)，1593，1491(C＝C)，1346，1142(SO2)，1242，1180，1124(C-O-C)，853(tetra substituted benzene)，739，704(mono substituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C18H18N2O6S(390.4)C，55.38；H，4.65；N，7.18.Found：C，55.33；H，4.87；N，7.38．1H NMR(DMSO-d6)：δ3.78(s，3H，MeO)，3.90(s，6H，2MeO)，5.27(s，2H，-CH2)，7.23(s，2H，3，4，5-3MeO-ArH)，7.37-7.42(m，5H，ArH).13C NMR(DMSO-d6)：δ166.1(N＝C-2)，161.0(N＝C-5)，153.6(3，4，5-3MeO-aromatic C-3)，141.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，131.4(aromaticC-1)，129.3(aromaticCH-3)，128.8(aromaticCH-4)，126.1(aromaticCH-2)，116.9(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.7(3，4，5-3MeO-aromaticCH-2)，60.6(OCH3-4)，56.3(OCH3-3)，60.3(CH2).
实施例二、2-(2-氯吡啶-5-亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为b)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(2-氯吡啶-5-亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(2-氯吡啶-5-亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色固体，产率：89.6％，m.p.156～158℃.IR(KBr)ν：3061(ArH)，2962(CH3)，2936(CH2)，1545(C＝N)，1593，1491(C＝C，benzenering skeleton and pyridine ring skeleton)，1346，1141(SO2)，1238，1185，1128(C-O-C)，839(tetra substituted benzene)cm-1．Anal.Calcd.for C17H16N3O6SCl(425.8)C，47.95；H，3.79；N，9.87.Found：C，48.25；H，3.83；N，9.79.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.77(s，3H，MeO)，3.90(s，6H，2MeO)，5.36(s，2H，CH2)，7.23(s，2H，ArH)，7.64-8.43(m，3H，Py-H，J＝2.4Hz).13C NMR(DMSO-d6)：δ166.2(N＝C-2)，160.6(N＝C-5)，153.6(aromaticC-3)，142.5(pyridyl C-5)，141.7(aromaticC-4)，152.1(pyridyl C-2)，151.3(pyridyl CH-6)，124.6(pyridylCH-4)，122.8(pyridylCH-3)，116.9(aromaticC-1)，104.7(aromaticCH-2)，60.4(OCH3-4)，56.3(OCH3-3)，56.9(CH2).
实施例三、2-(乙氧基羰基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为c)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(乙氧基羰基亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(乙氧基羰基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色固体，产率：96.4％，m.p.118～120℃.IR(KBr)ν：3003(ArH)，2975(CH3)，2926(CH2)，1736(C＝O)，1545(C＝N)，1593，1491(C＝C)，1367，1151(SO2)，1242，1185，1132(C-O-C)，854(tetra substitutedbenzene)cm-1.Anal.Calcd.for C15H18N2O8S(386.4)C，46.63；H，4.70；N，7.25.Found：C，47.08；H，4.69；N，7.50.1H NMR(CDCl3)：δ3.94(s，3H，MeO)，3.96(s，6H，2MeO)，4.26-4.32(m，2H，CH2CH3，J＝7.2Hz)，4.58(s，2H，SO2CH2)，7.36(s，2H，ArH)，1.29-1.32(t，3H，CH2CH3).13C NMR(CDCl3)：δ167.4(C＝O)，165.1(N＝C-2)，163.8(N＝C-5)，153.7(aromaticC-3)，142.0(aromaticC-4)，117.3(aromaticC-1)，104.6(aromaticCH-2)，62.9(OCH3-4)，56.4(OCH3-3)，61.0(OCH2)，57.2(SCH2)，14.0(CH3).
实施例四、2-(4-氯苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为d)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(4-氯苯基亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(4-氯苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色固体，产率：93.4％，m.p.176～178℃.IR(KBr)ν：3034(ArH)，2962(CH3)，2936(CH2)，1543(C＝N)，1595，1491(C＝C)，1344，1142(SO2)，1238，1185，1128(C-O-C)，1090(C-Cl)，860(tetra substituted benzene)，840(p-disubstituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C18H17N2O6SCl(424.9)C，50.89；H，4.03；N，6.59.Found：C，51.11；H，4.22；N，6.64.1H NMR(CDCl3)：δ3.94(s，9H，3MeO)，4.80(s，2H，CH2)，7.24(s，2H，3，4，5-3MeO-ArH)，7.33-7.38(m，4H，ArH，J＝8.8Hz).13C NMR(CDCl3)：δ165.3(N＝C-2)，161.2(N＝C-5)，153.8(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，140.4(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，136.3(aromaticC-1)，132.6(aromaticC-4)，129.5(aromaticCH-3)，123.3(aromaticCH-2)，116.6(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.8(3，4，5-3MeO-aromatic CH-2)，61.1(OCH3-4)，56.4(OCH3-3)，61.1(CH2).
实施例五、2-(4-硝基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为e)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(4-硝基苯基亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(4-硝基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色固体，产率：81.4％，m.p.195～197℃.IR(KBr)ν：3033(ArH)，2970(CH3)，2938(CH2)，1542(C＝N)，1593，1489(C＝C)，1522(NO2)，1348，1140(SO2)，1239，1175，1128(C-O-C)，860(tetra substitutedbenzene)，845(p-disubstituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C18H17N3O8S(435.4)C，49.65；H，3.94；N，9.65.Found：C，49.52；H，3.53；N，9.51.1HNMR(DMSO-d6)：δ3.76(s，3H，MeO)，3.88(s，6H，2MeO)，5.50(s，2H，CH2)，7.24(s，2H，3，4，5-3MeO-ArH)，7.68-8.30(m，4H，ArH，J＝8.8Hz).13C NMR(DMSO-d6)：δ166.2(N＝C-2)，160.8(N＝C-5)，153.6(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，148.1(aromaticC-1)，141.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，133.9(aromaticC-4)，132.9(aromaticCH-3)，123.8(aromaticCH-2)，116.9(3，4，5-3MeO-aromatic C-1)，104.7(3，4，5-3MeO-aromatic CH-2)，60.4(OCH3-4)，56.3(OCH3-3)，59.6(CH2).
实施例六、2-(烯丙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为f)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(烯丙基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(烯丙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色固体，产率：90.9％，m.p.165～167℃.IR(KBr)ν：3023(ArH)，2970(CH3)，2935(CH2)，1547(C＝N)，1593，1489(C＝C，benzene ring skeleton)，1348，1140(SO2)，1236，1185，1132(C-O-C)，995，915(-CH＝CH2)，841(tetrasubstituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C14H16N2O6S(340.4)C，49.41；H，4.74；N，8.23.Found：C，49.60；H，4.65；N，8.41.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.76(s，3H，MeO)，3.89(s，6H，2MeO)，4.66-4.68(d，2H，-CH＝CH2)，5.45-5.51(t，2H，-CH2CH＝)，5.80-5.90(m，1H，-CH＝CH2，J＝7.2Hz)，7.33(s，2H，ArH).13CNMR(DMSO-d6)：δ166.1(N＝C-2)，161.0(N＝C-5)，153.6(aromaticC-3)，141.7(aromatic C-4)，126.7(CH＝)，123.2(＝CH2)，117.0(aromatic C-1)，104.9(aromatic CH-2)，60.3(OCH3-4)，56.3(OCH3-3)，58.8(SCH2).
实施例七、2-(正丙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为g)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(正丙基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(正丙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色固体，产率：86.0％，m.p.103～105℃.IR(KBr)ν：3040(ArH)，2962(CH3)，2947(CH2)，1545(C＝N)，1591，1497(C＝C)，1342，1142(SO2)，1240，1190，1124(C-O-C)，860(tetra substituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.forC14H18N2O6S(342.4)C，49.11；H，5.30；N，8.18.Found：C，49.25；H，5.37；N，8.30.1H NMR(CDCl3)：δ3.95(s，3H，MeO)，3.96(s，6H，2MeO)，3.56-3.60(t，2H，SO2-CH2)，2.00-2.06(q，2H，-CH2CH3，J＝7.6Hz)，1.14-1.18(t，3H，-CH2CH3)，7.34(s，2H，ArH).13C NMR(CDCl3)：δ166.6(N＝C-2)，161.4(N＝C-5)，153.8(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，142.4(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，116.9(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.9(3，4，5-3MeO-aromatic CH-2)，61.1(OCH3-4)，56.5(OCH3-3)，56.9(SO2-CH2)，15.9(CH2)，12.8(CH3).
实施例八、2-(乙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为h)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(乙基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(乙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色晶体，产率：97.4％，m.p.109～111℃.IR(KBr)ν：3080(ArH)，2972(CH3)，2922(CH2)，1551(C＝N)，1595，1495(C＝C)，1350，1145(SO2)，1240，1173，1130(C-O-C)，841(tetra substituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C13H16N2O6S(328.3)C，47.55；H，4.91；N，8.53.Found：C，47.75；H，4.92；N，8.72.1H NMR(CDCl3)：δ3.95(s，3H，MeO)，3.96(s，6H，2MeO)，3.61-3.66(q，2H，-CH2CH3，J＝7.6Hz)，1.56-1.60(t，3H，-CH2CH3)，7.35(s，2H，ArH).13C NMR(CDCl3)：δ166.6(N＝C-2)，161.0(N＝C-5)，153.8(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，142.3(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，116.9(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.9(3，4，5-3MeO-aromatic CH-2)，61.1(OCH3-4)，56.5(OCH3-3)，50.0，(CH2)，6.8(CH3).
实施例九、2-(甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为i)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色晶体，产率：89.2％，m.p.120～122℃.IR(KBr)ν：3065(ArH)，2962(CH3)，1545(C＝N)，1593，1493(C＝C)，1344，1144(SO2)，1238，1184，1128(C-O-C)，860(tetra substituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C12H14N2O6S(314.3)C，45.86；H，4.49；N，8.91.Found：C，46.29；H，4.80；N，8.48.1H NMR(CDCl3)：δ3.95(s，3H，MeO)，3.96(s，6H，2MeO)，3.55(s，3H，CH3)，7.35(s，2H，ArH).13C NMR(CDCl3)：δ166.6(N＝C-2)，161.8(N＝C-5)，153.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，142.3(3，4，5-3MeO-aromatic C-4)，116.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.8(3，4，5-3MeO-aromatic CH-2)，61.0(OCH3-4)，56.4(OCH3-3)，42.9(CH3).
实施例十、2-(2-氯苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为j)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(2-氯苯基亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(2-氯苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色晶体，产率：88.7％，m.p.155～157℃.IR(KBr)ν：3030(ArH)，2965(CH3)，2924(CH2)，1541(C＝N)，1593，1493(C＝C)，1356，1140(SO2)，1240，1188，1134(C-O-C)，841(tetra substituted benzene)，777(o-disubstituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C18H17N2O6SCl(424.9)C，50.89；H，4.03；N，6.59.Found：C，50.94；H，4.33；N，6.18.1H NMR(CDCl3)：δ3.936(s，3H，MeO)，3.945(s，6H，2MeO)，5.02(s，2H，CH2)，7.25(s，2H，3，4，5-3MeO-ArH)，7.35-7.57(m，4H，ArH).13C NMR(CDCl3)：δ167.0(N＝C-2)，160.8(N＝C-5)，153.8(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，142.4(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，135.5(aromaticC-2)，133.4(aromaticC-1)，131.3(aromatic CH-6)，130.1(aromaticCH-3)，127.7(aromaticCH-4)，123.8(aromaticCH-5)，116.8(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.8(3，4，5-3MeO-aromatic CH-2)，61.1(OCH3-4)，56.4(OCH3-3)，59.0(CH2).
实施例十一、2-(3-甲氧基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为k)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(3-甲氧基苯基亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(3-甲氧基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色晶体，产率：93.9％，m.p.121～123℃.IR(KBr)ν：3018(ArH)，2975(CH3)，2938(CH2)，2837(CH3-O)，1549(C＝N)，1595，1493(C＝C)，1344，1146(SO2)，1246，1170，1124(C-O-C)，849(tetrasubstituted benzene)，873，772，698(m-disubstituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.for C19H20N2O7S(420.4)C，54.28；H，4.79；N，6.66.Found：C，54.13；H，4.64；N，6.48.1H NMR(CDCl3)：δ3.77(s，3H，MeO)，3.93(s，9H，3，4，5-3MeO)，4.78(s，2H，CH2)，7.22(s，2H，3，4，5-3MeO-ArH)，6.91-7.28(m，4H，ArH).13C NMR(CDCl3)：δ166.7(N＝C-2)，161.1(N＝C-5)，160.0(aromaticC-3)，153.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，142.2(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，130.2(aromaticC-1)，126.0(aromaticCH-2)，123.4(aromaticCH-4)，116.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，116.4(aromaticCH-6)，115.7(aromaticCH-5)，104.8(3，4，5-3MeO-aromaticCH-2)，62.1(3，4，5-3MeO-aromatic，OCH3-4)，56.4(3，4，5-3MeO-aromatic，OCH3-3)，55.3(aromatic，OCH3)，61.0(CH2).
实施例十二、2-(3-硝基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑的合成(化合物编号为1)
结构式：
如实施例一方法和条件合成，仅把2-苄基硫基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑换为2-(3-硝基苯基亚甲基硫基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑，得到2-(3-硝基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑：白色晶体，产率：93.2％，m.p.161～163℃.IR(KBr)ν：3015(ArH)，2986(CH3)，2930(CH2)，1545(C＝N)，1593，1491(C＝C)，1530(NO2)，1346，1151(SO2)，1240，1171，1126(C-O-C)，849(tetra substitutedbenzene)，873，772，698(m-disubstituted benzene)cm-1.Anal.Calcd.forC18H17N3O8S(435.4)C，49.65；H，3.94；N，9.65.Found：C，49.73；H，3.86；N，9.49.1H NMR(CDCl3)：δ3.94(s，9H，3MeO)，4.99(s，2H，CH2)，8.36(s，2H，3，4，5-3MeO-ArH)，7.61-8.30(m，4H，ArH，J＝8.0Hz).13C NMR(CDCl3)：δ166.9(N＝C-2)，160.7(N＝C-5)，153.7(3，4，5-3MeO-aromaticC-3)，148.5(aromaticC-3)，142.5(3，4，5-3MeO-aromaticC-4)，137.3(aromaticC-1)，130.2(aromaticCH-2)，126.9(aromaticCH-4)，126.4(aromaticCH-6)，124.7(aromaticCH-5)，116.4(3，4，5-3MeO-aromaticC-1)，104.8(3，4，5-3MeO-aromaticCH-2)，61.1(OCH3-4)，56.4(OCH3-3)，60.6(CH2).
实施例十三、化合物c抗植物病菌活性测定
试验方法
采用生长速率法，以小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、半夏立枯病菌、稻瘟病菌、苹果炭疽病菌为供试对象，对供试化合物的抑菌活性进行初步筛选。主要采用PDA培养基，分别量取90mL培养基分装在200mL三角瓶中灭菌备用。含药培养基的制备均在无菌条件下进行，每种药剂浓度设为500ppm和50ppm。分别称取各种药剂于10mL容量瓶中，加入含0.5％Tween 20的灭菌水配制成一定浓度的药剂，加入90mL PDA培养基(40～50℃)中，充分摇匀，将其倒入直径9cm的灭菌后的培养皿中，设三次重复，以加入等量的溶剂为空白对照。初筛时，以小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌或苹果腐烂病菌为筛选对象，以打孔器(内径4mm)将生长正常的菌落打孔制成若干菌饼备用，用接种针将菌饼移接到平板中央，每皿接一个菌饼，置于27℃饱和湿度恒温培养箱中培养，待对照长满时，测量菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落的大小，抑菌率的计算公式如下：
试验结果
经测试，化合物c在药剂浓度500ppm时对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别为63.57％、71.54％、63.56％，表现出较好的抗植物病菌活性。
实施例十四、化合物h抗植物病菌活性测定
试验方法同实施例十三。
试验结果
经测试，化合物h在药剂浓度250ppm时对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别为100％、74.30％、81.40％，表现出良好的抗植物病菌活性。
实施例十五、化合物i抗植物病菌活性测定
试验方法同实施例十三。
试验结果
经测试，化合物i在药剂浓度100ppm时对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别为100％、61.43％、66.23％，表现出良好的抗植物病菌活性。
实施例十六、化合物k抗植物病菌活性测定
试验方法同实施例十三。
试验结果
经测试，化合物k在药剂浓度200ppm时对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、半夏立枯病菌、稻瘟病菌、苹果炭疽病菌的抑制率分别为40.94％、43.52％、47.83％，27.68％、65.53％、56.30％、41.09％、40.63％、32.28％、19.23％，表现出较好的抗植物病菌活性。
实施例十七、化合物l抗植物病菌活性测定
试验方法同实施例十三。
试验结果
经测试，化合物l在药剂浓度200ppm时对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、半夏立枯病菌、稻瘟病菌、苹果炭疽病菌的抑制率分别为25.46％、31.48％、24.64％，19.64％、15.29％、65.55％、23.26％、27.08％、25.81％、28.21％，表现出较好的抗植物病菌活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (8)
1、一种具有抗植物病菌活性的化合物，其特征是所述化合物是2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物，其中所述化合物具有下列通式：
其中
R1为C1-6烷基；
R2为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C5-14的芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C 1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1个或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C 1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基，(18)巯基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、苯基、2-氯吡啶-5-基、2，3，4-三甲氧基苯基羰基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基。
4、根据权利要求2所述的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基。
5、根据权利要求1-4之一所述的化合物，其特征是部分合成的化合物如下：
a.2-(苄基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
b.2-(2-氯吡啶-5-亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
c.2-(乙氧基羰基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
d.2-(4-氯苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
e.2-(4-硝基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
f.2-(烯丙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
g.2-(正丙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
h.2-(乙基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
i.2-(甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
j.2-(2-氯苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
k.2-(3-甲氧基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑
l.2-(3-硝基苯基亚甲基磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑。
6、根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物用作抗植物病毒作用的药物。
7、根据权利要求5中所述的化合物用作抗植物病毒作用的药物。
8、根据权利要求1所述的具有抗植物病菌活性的化合物的制备方法，其特征在于以2-取代硫基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物、30％双氧水、高锰酸钾为原料，以离子液体、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，经以下操作合成：
在反应瓶中加入2-取代硫基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物和溶剂，再滴加氧化剂双氧水或加入高锰酸钾，反应体系在0-80℃反应1-24h，TLC跟踪反应完毕后用甲苯萃取，干燥，过滤，减压蒸馏得粗产品，用乙醇重结晶，得白色固体，即为2-取代磺酰基-5-(3，4，5-三烷氧基苯基)-1，3，4-噁二唑类衍生物。
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