WO2014121633A1 - 一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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oxotetrahydrofuran
benzamide
sulfonyl
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李松
肖军海
赵明明
钟武
王莉莉
郑志兵
谢云德
李行舟
赵国明
周辛波
王晓奎
陈伟
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and chemical industry, and specifically relates to design synthesis and medical use of novel quorum sensing regulators. Background technique
  • the exchange of information between bacteria uses a small, self-generating signal molecule called autoinducer (AIs).
  • AIs autoinducer
  • these self-inducing substances are continuously produced and secreted into the surrounding environment.
  • concentration of the signal molecules reaches a certain threshold, the expression of related genes in the cells is activated to adapt to environmental changes.
  • a regulatory system is called the Quorom Sensing signal system of bacteria, referred to as the QS system.
  • QS enables single-celled bacteria to mimic multicellular organisms and perform some of the behaviors they cannot do as single-cell individuals.
  • V. fischeri N-acetyl homoserine lactones (AHL) synthesized from Lux1 protein activates the lux operon of V. fischeri by interacting with the transcriptional activator luxR.
  • AHL N-acetyl homoserine lactones
  • chromobacterium violaceum and prionella have the same mechanism to produce C6-HSL as a self-inducing molecule, and its receptor protein is CviR.
  • Bacterial quorum sensing allows bacteria to regulate the expression of related genes in the population, such as regulation of antibiotic production, bioluminescence, regulation of adhesions, transfer of Ti particles, expression of virulence genes, pigment production, bacterial migration and biofilm Formation and so on.
  • natural or synthetic quorum sensing modulators can interfere with the signaling system and regulate the expression of bacterial bad genes.
  • the quorum sensing modulator does not interfere with the normal physiological functions of cells in the body, and is therefore regarded as a new direction for the development of antibacterial agents.
  • the quorum sensing inhibitors can be combined with antibiotics to improve the sensitivity of pathogenic bacteria to antibiotics.
  • the treatment includes, but is not limited to, Due to Escherichia coli, Proteus, Shigella, Klebsiella, Brucella, Influenza (Haemophilus), Parainfluenza (Haemophilus), Kata (Mora), Acinetobacter, Yersinia An infection or disease caused by Gram-negative bacteria such as Legionella pneumophila, C. stipitis, C.
  • stipitis Shigella, Pasteurella, Vibrio cholerae, and parahaemolyticus, including Not limited to peritonitis, cholecystitis, cystitis, diarrhea, endocarditis, gastroenteritis, empyema, sepsis and other diseases.
  • peritonitis cholecystitis
  • cystitis cystitis
  • diarrhea endocarditis
  • gastroenteritis empyema
  • sepsis sepsis and other diseases.
  • the treatment of diseases caused by resistant Gram-negative bacteria that are not sensitive to existing antibiotics.
  • the object of the present invention is to synthesize novel quorum sensing modulators for the treatment of diseases caused by Gram-negative bacteria, particularly diseases caused by resistant Gram-negative bacteria. Summary of the invention
  • a first aspect of the present invention provides a homoserine lactone derivative represented by Formula I, a racemate or an optical isomer thereof, a drug thereof, a hydrate thereof, Wherein R is a C1-12 linear or branched alkyl group, a phenyl group, and the phenyl group is optionally mono- or polysubstituted by a phenyl group, a substituted or unsubstituted C1-5 straight Chain or branched alkyl, halogen, 1 ⁇ , trifluoromethyl, hydroxy, nitro, substituted or unsubstituted C1-5 alkoxy.
  • R is a C1-12 linear or branched alkyl group, a phenyl group, and the phenyl group is optionally mono- or polysubstituted by a phenyl group, a substituted or unsubstituted C1-5 straight Chain or branched alkyl, halogen, 1 ⁇ , trifluoromethyl, hydroxy,
  • the homoserine lactone derivative of the formula I according to the first aspect of the present invention the racemate or optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvent thereof And a hydrate, wherein R is a C1-9 straight or branched alkyl group, a phenyl group,
  • the alkylphenyl group is mono- or polysubstituted by the following: phenyl,
  • a second aspect of the present invention provides a process for producing a homoserine lactone derivative of the formula I according to the first aspect of the present invention, which comprises the following steps: an intermediate represented by Formula 3 and an RCOC1 The acid chloride is reacted to form a high-spermactone derivative of the formula I, Wherein R is as defined in the first aspect of the invention.
  • the process of the second aspect of the present invention wherein the intermediate represented by Chemical Formula 3 is derived from acetyl sinoyl chloride and homoserine lactone hydrobromide
  • the preparation method of the second aspect of the invention has the following reaction scheme: Wherein R is as defined in the first aspect of the invention.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the homoserine lactone derivative of the formula I according to the first aspect of the invention, a racemate or an optical isomer thereof, which is pharmaceutically acceptable Salts, solvates, hydrates, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the pharmaceutical composition according to the third aspect of the invention, wherein the pharmaceutical composition may further comprise one or more antibiotics.
  • a high-spermactone derivative represented by Formula I according to the first aspect of the present invention a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof,
  • the use of hydrates in the manufacture of a medicament as a sensory modulator of bacterial quorums provides the use of the pharmaceutical composition of the third aspect of the invention for the preparation of a medicament as a bacterial quorum sensing modulator.
  • the use according to the fourth aspect or the fifth aspect of the present invention wherein the bacterial quorum sensing modifier is a bacterial quorum sensing agonist or a bacterial quorum sensing inhibitor.
  • a homoserine lactone derivative of the formula I selected from the following compounds, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvent Compounds, hydrates, can be used to prepare drugs that act as sensitizers for bacterial populations,
  • a homoserine lactone derivative of the formula I selected from the following compounds, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvent Compounds and hydrates, which can be used for the preparation of a drug as a bacterial quorum sensing inhibitor,
  • a homoserine lactone derivative of the formula I according to the first aspect of the present invention a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, or a hydrate thereof as a bacterial population sensing regulator It has the effect of inhibiting or stimulating bacterial quorum sensing and does not interfere with the normal physiological functions of cells in the body, so it is regarded as a new direction for the development of antibacterial drugs.
  • derivatives as quorum sensing inhibitors can be used in combination with antibiotics to increase the sensitivity of pathogenic bacteria to antibiotics, including treatments including, but not limited to, Escherichia coli, Proteus, Shigella, Klebsiella, and Brinell.
  • Bacillus Flu (hemorrhagic) bacilli, parainfluenza (hemorrhagic) bacillus, catarrh (Mora), Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, C. sinensis, Paralysis Infections or diseases caused by Gram-negative bacteria such as Bacillus, Shigella, Pasteurella, Vibrio cholerae, and Haemolyticus, including but not limited to peritonitis, cholecystitis, cystitis, diarrhea, endocardium Inflammation, gastroenteritis, empyema, sepsis and other diseases. In particular, the treatment of diseases caused by resistant Gram-negative bacteria that are not sensitive to existing antibiotics.
  • a sixth aspect of the invention provides the formula I of the first aspect of the invention
  • a seventh aspect of the invention provides the use of the pharmaceutical composition according to the third aspect of the invention for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a disease caused by a bacterial quorum induction.
  • the disease caused by bacterial quorum sensing is not limited to: due to Escherichia coli, Proteus, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Brucella, influenza (hemorrhage Bacillus, parainfluenza (hemorrhagic), catarrh (Mora), Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, C. stipitis, C.
  • stipitis Shigella Infections or diseases caused by Gram-negative bacteria such as Pasteurella, Vibrio cholerae, and Haemolyticus (including not limited to peritonitis, cholecystitis, cystitis, diarrhea, endocarditis, gastroenteritis, Various diseases such as empyema and sepsis, especially the treatment of diseases caused by resistant Gram-negative bacteria that are not sensitive to existing antibiotics).
  • a homoserine lactone derivative of the formula I according to the first aspect of the present invention a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and a hydrated product.
  • the use of the substance as a tool for studying the sensory regulation of bacterial populations.
  • alkyl has its ordinary meaning as commonly understood in the art and generally includes straight or branched chain alkyl groups.
  • the "alkyl group” described in the present invention may be a C1-C12 alkane.
  • Base C1-C10 alkyl, C1-C6 alkane C1-C4 alkyl.
  • the C1-C12 ⁇ , C1-C10 alkyl group, C1-C6 alkane C1-C4 alkyl group respectively means 1 to 12, 1 to 10, 1 to 6 or 1 to 4
  • Alkyl as used in the present invention includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • halogen has its ordinary meaning as is well known in the art and generally includes F, Cl, Br, I, and may also include isotopic forms thereof, preferably F, Cl, Br in the present invention.
  • the following terms refer to the general meaning of the art: nitrile, trifluoromethyl, trifluoromethyl #1, hydroxy, nitro, alkane #1 ⁇ , 1 ⁇ .
  • racemate and “optical isomer” have their ordinary meanings as are known in the art.
  • the above compound of the formula I can be prepared by the following typical exemplary method, which comprises the steps of:
  • the present invention synthesizes a novel quorum sensing modulator of the formula I, which does not interfere with the normal physiological functions of cells in vivo, and thus is regarded as a new direction for the development of antibacterial agents, wherein quorum sensing inhibitors can Combination of antibiotics, treatment includes not limited to Escherichia coli, Proteus, Shigella, Klebsiella, Brucella, Influenza (Haemophilus), Parainfluenza (Haemophilus), Kata (Mora), No Gram-negative, Yersinia, Legionella pneumophila, C. stipitis, C.
  • Gram-negative Infections or diseases caused by bacteria include, but not limited to, various diseases such as peritonitis, cholecystitis, cystitis, diarrhea, endocarditis, gastroenteritis, empyema, sepsis, and the like.
  • diseases caused by resistant Gram-negative bacteria that are not sensitive to existing antibiotics. detailed description
  • the present invention provides a general and/or specific description of the materials and test methods used in the tests. While many of the materials and methods of operation used to accomplish the objectives of the present invention are well known in the art, the present invention is still described in detail herein. It will be apparent to those skilled in the art that, hereinafter, the materials and methods of operation of the present invention are well known in the art unless otherwise specified.
  • the melting point of the compound was determined by a YRT-3 type melting point apparatus, and the temperature was not corrected.
  • the specific optical rotation was measured by the OA company Polaar Model 3005 Precision Automatic Polarimeter.
  • the iH-NMR aperture was measured by a Bruker ARX 400 type nuclear magnetic instrument. FAB quality by Zabspect High resolution magnetic mass spectrometer measurement.
  • Example 3 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 3 and valeryl chloride as starting materials. The product was obtained as a white solid (comp. 3).
  • Example 6 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 3 and octanoyl chloride as starting materials. The product was obtained as a white solid (comp. 6).
  • Example 7 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 3 and decanoyl chloride as starting materials. The product was obtained as a white solid (comp. 7).
  • the intermediate (D)-4--indole-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)benzenesulfonylamide is synthesized by using D- 3 ⁇ 4 acid as a raw material and referring to the intermediate synthesis method, followed by 2-chlorophenylhydrazine. Acid chloride as raw material, operation The same as in the first embodiment. The product was obtained as a white solid (Compound 29).
  • the present invention relates to the activity of a quorum sensing modulator which can be detected by the following method
  • 1.2 Primary screening method with agonistic active compound The specific method is to add 400 ⁇ l of C. faecalis CV026 culture medium (bacteria concentration 1 ⁇ 10 8 /ml) to 5 ml of melted semi-solid LB medium, mix well, and then mix The medium was poured onto a solid LB plate. After the plate was solidified, a grid was drawn, and the dissolved test compound (Compound 1-29 prepared in Examples 1-29, concentration 0.065 M, respectively) was spotted. After the compound on the plate is dried, it is placed at 30. Incubate in an C oven for 16-18 h. If the test compound has an agonistic effect on B.
  • C. faecalis CV026 culture medium bacteria concentration 1 ⁇ 10 8 /ml
  • the 20 compounds of the present invention have bacterial quorum sensing activity, and the specific screening results are shown in Table 1.
  • Each well is from left to right, and is labeled as the original concentration, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, DMSO group and blank group from top to bottom.
  • the present invention synthesizes a novel quorum sensing modulator of the formula I, which does not interfere with the normal physiological functions of cells in vivo, and is therefore regarded as a new direction for the development of antibacterial agents, wherein quorum sensing Inhibitors can be used in combination with antibiotics, including but not limited to Escherichia coli, Proteus, Shigella, Klebsiella, Brucella, flu (hemorrhagic) bacilli, parainfluenza (hematocrit), catarrh (Moura) ), Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, C. stipitis, C.
  • Infections or diseases caused by Gram-negative bacteria include, but are not limited to, various diseases such as inflammation, cholecystitis, cystitis, diarrhea, endocarditis, gastroenteritis, empyema, sepsis, and the like.
  • diseases caused by resistant Gram-negative bacteria that are not sensitive to existing antibiotics.

Abstract

公开了一种式I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途。该化合物具有细菌群体感应调节作用，可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。

Description

一种高丝氨酸内酯类衍生物、 其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 具体涉及新型群体感应调节剂的设计合 成及医药用途。 背景技术
细菌之间信息交流使用的是一种小的、 自我产生的信号分子， 称为 自我诱导物 (auto inducers简称 AIs)。 在菌群的生长过程中， 这些自我诱 导物不断产生并被分泌到周围的环境中， 当信号分子的浓度达到一定阈 值时， 就会启动菌体中相关基因的表达以适应环境的变化， 这一调控系 统被称为细菌的群体感应（Quorom Sensing)信号系统， 简称 QS系统。
QS使单细胞的细菌能模仿多细胞生物体，进行一些它们作为单细胞个体 所做不到的行为。
1970年， Nealson等在海洋费氏弧菌 (V.fischeri)中首次发现群体感应， 当菌体达到较高的群体密度时， 该细菌会产生生物发光。 深入研究在 V.fischeri中， 由 Luxl蛋白合成的 N-乙酰基高丝氨酸内酯（acyl homoserine lactones , AHL)通过与转录活化因子 luxR作用而激活 V. fischeri的 lux操纵子。 类似的调节系统在许多革兰阴性或阳性菌中都被 发现。 其作用机制均表现为当细菌在群体密度较低时， 自身诱导素合酶 基因产生一个 水平表达， 引起少量的自身诱导信号产生， 这些信号 在细胞外扩散并且立即在周围环境中被稀释。 而当细菌群体密度不断上 升， 浓度达到阈值时， 它们就会渗入到细胞内与转录调节蛋白结合， 形 成转录调节蛋白信号分子聚合物， 此聚合物能够结合到染色体信号分子 的某个特定的 DNA^列上，使信号分子合成基因在内的靶基因得到表达， 同时产生更多的信号分子。 细菌之间这种信息的交流传导虽然早已被提 出来， 但系统的研究主要集中在近十年， 如今这种效应已被证实存在于 多种细菌之中。 例如紫色杆菌（chromobacterium violaceum)和费氏 ϋ菌 就有相同机制， 能产生 C6-HSL作为自诱导分子， 其受体蛋白为 CviR。 细菌群体感应使得细菌在群体范围内调控一些相关基因的表达， 如 抗生素产生的调控、 生物发光、 固 因调控、 Ti 粒的接合转移、 毒 性基因的表达、 色素产生、 细菌的群游和生物被膜的形成等。 20世纪 70 年代末， 科学家发现通过天然的或者人工合成的群体感应调节剂（包括 激动剂或抑制剂）可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。
群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能， 因此被视为抗菌 药发展的新方向， 其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药， 提高致 病细菌对抗生素的敏感性， 治疗包括并不限于因大肠杆菌， 变形杆菌、 痢疾杆菌、 肺炎杆菌、 布氏杆菌、 流感 (嗜血)杆菌、 副流感 (嗜血)杆菌、 卡他 (摩拉)菌、 不动杆菌属、 耶尔森菌属、 嗜肺军团菌、 百曰咳杆菌、 副百曰咳杆菌、 志贺菌属、 巴斯德菌属、 霍乱弧菌、 副溶血性杆菌等革 兰氏阴性菌引起的感染或疾病， 包括并不限腹膜炎、 胆囊炎、 膀胱炎、 腹泻、 心内膜炎、 胃肠炎、 脓胸、 败血症等各种疾病。 特别是对现有抗 生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
本发明的目的在于合成新型群体感应调节剂， 以用于革兰氏阴性菌 所致疾病， 特别是耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。 发明内容
本发明的第一方面提供式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消 旋体或旋光异构体、 其药 、 水合物，
Figure imgf000003_0001
其中， R为 C1-12直链或支链烷基、 苯基， 所述的 苯基任 选被选自以下的取 基单取代或多取代： 苯基、 取代或未取代的 C1-5 直链或支链烷基、 卤素、 1^、 三氟甲基、 羟基、 硝基、 取代或未取 代的 C1-5烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I 所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接 受的盐、溶剂合物、水合物，其中， R为 C1-9直链或支链烷基、苯基， 所述的烷 苯基^ ^被选自以下的取 单取代或多取代： 苯基、
C1-5直链或支 基、被卤素单取代或多取代的 C1-5直链或支 基、 卤素、 1^、 三氟甲基、 羟基、 硝基、 C1-5烷 #1^、 被卤素单取代或 多取代的 C1-5烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I 所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接 受的盐、溶剂合物、水合物，其中， R为 C1-9直链或支链烷基、苯基， 所述的烷 苯基^ ^被选自以下的取 单取代或多取代： 苯基、 C1-4直链或支 基、被卤素单取代或多取代的 C1-4直链或支 基、 卤素、 1^、 三氟甲基、 羟基、 硝基、 C1-4烷 #1^、 被卤素单取代或 多取代的 C1-4烷氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I 所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接 受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其中， R为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 己基、 庚烷基、 辛烷基、 壬烷 基、 苯基、 氯代苯基、 溴代苯基、 氟代苯基、 硝^^基、 基、 甲基苯基、 乙^ ^基、 苯甲基、 三氟甲羞^基、 甲 ιυ^基、 乙 m 笨基、 卤代甲 基。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I 所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接 受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丙 efe^ (化合物 1 ); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丁 g ^(化合物 2 ); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)戊 化合物 3 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)己 efeJ^(化合物 4 ); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)庚 g ^(化合物 5 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)辛 化合物 6 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)壬 化合物 7 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)癸 化合物 8 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) efe^)苯基)苯甲酰胺 (化合物
9 )；
(S)-4-甲基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 10 )；
(S)-4-乙基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 11 )；
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4-丙基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 13 )；
(S)-4-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 14 )；
(S)-4- (氯甲基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 15 )；
(S)-4- (叔丁基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 16 )；
(S)-4-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 17 )；
(S)-4-氛基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 18 )；
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯基)苯乙酰胺 (化合物 19 )；
(S)-3-甲基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 20 )；
(S)-4-甲氧基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 21 )；
(S)-3-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 22 )；
(S)-3-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 23 )；
(S)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 24 )；
(S)-2-乙氧基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 25 )；
(S)-4-硝基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 26 )；
(S)-2-三氟甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲 酰胺（化合物 27 )；
(S)-2-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 28 )；
(D)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化 合物 29 ) 。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I 所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接 受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丙 efe^ (化合物 1 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丁 g ^(化合物 2 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)戊 化合物 3 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)己 efeJ^(化合物 4 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)庚 g ^(化合物 5 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)辛 化合物 6 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) efe^)苯基)苯甲酰胺 (化合物
9 )；
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 14 )；
(S)-4- (叔丁基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 16 )；
(S)-4-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 17 )；
(S)-3-甲基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 20 )；
(S)-3-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 22 )；
(S)-3-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 23 )；
(S)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 24 )；
(S)-2-三氟甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲 酰胺（化合物 27 )；
(S)-2-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 28 ) 。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I 所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接 受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其选自：
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4- (氯甲基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 15 ) 。
本发明的第二方面提供一种制备本发明第一方面所述的式 I所示 的高丝氨酸内酯类衍生物的制备方法， 包括以下步碌： 将式 3所示的 中间体与 RCOC1所示的酰氯反应，制成式 I所示高丝氛酸内酯类衍生 物，
Figure imgf000007_0001
其中 R的定义如本发明第一方面所述。 在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第二方面所述的制备 方法， 其中化学式 3所示的中间体是由乙酰赛 黄酰氯与高丝氨酸 内酯氢溴酸
本发明第二方面所述的制备 方法， 其反应流程如下所示：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
其中 R的定义如本发明第一方面所述。
本发明的第三方面提供一种药物组合物， 其中包含本发明第一方 面所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 以及任选的一种或多种药学 上可接受的载体或赋形剂。
本发明第一方面所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消 旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物作为细菌 群体感应调节剂， 可以与抗生素联合用药， 提高致病细菌对抗生素的 敏感性。 因此， 在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第三方面 所述的药物组合物， 其中， 所述的药物组合物中还可以含有一种或多 种抗生素。
本发明的第四方面提供本发明第一方面所述的式 I所示的高丝氛 酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂 合物、 水合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途。 本发明的第五方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在用于 制备作为细菌群体感应调节剂的药物中的用途。
在本发明的一个具体的实施方案中， 本发明第四方面或第五方面 所述的用途， 所述的细菌群体感应调节剂可以是细菌群体感应激动剂， 也可以是细菌群体感应抑制剂。
具体地， 在本发明的一个具体的实施方案中， 选自以下化合物的 式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学 可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 可以用于制备作为细菌群体感应激 动剂的药物，
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4- (氯甲基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 15 ) 。
具体地， 在本发明的一个具体的实施方案中， 选自以下化合物的 式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学 可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 可以用于制备作为细菌群体感应抑 制剂的药物，
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丙 efe^ (化合物 1 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丁 g ^(化合物 2 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)戊 化合物 3 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)己 efeJ^(化合物 4 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)庚 g ^(化合物 5 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)辛 化合物 6 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) efe^)苯基)苯甲酰胺 (化合物
9 )；
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 14 )； (S)-4- (叔丁基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 16 )；
(S)-4-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 17 )；
(S)-3-甲基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 20 )；
(S)-3-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 22 )；
(S)-3-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 23 )；
(S)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 24 )；
(S)-2-三氟甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲 酰胺（化合物 27 )；
(S)-2-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 28 ) 。
本发明第一方面所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消 旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物作为细菌 群体感应调节剂， 具有抑制或激动细菌群体感应的作用， 不干扰体内 细胞的正常生理功能， 因此被视为抗菌药发展的新方向。 特别是其中 的作为群体感应抑制剂的衍生物可以与抗生素联合用药， 提高致病细 菌对抗生素的敏感性，用于治疗包括并不限于因大肠杆菌，变形杆菌、 痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、流感 (嗜血)杆菌、副流感 (嗜血)杆菌、 卡他 (摩拉)菌、 不动杆菌属、 耶尔森菌属、 嗜肺军团菌、 百曰咳杆菌、 副百曰咳杆菌、 志贺菌属、 巴斯德菌属、 霍乱弧菌、 副溶血性杆菌等 革兰氏阴性菌引起的感染或疾病， 包括并不限腹膜炎、 胆囊炎、 膀胱 炎、 腹泻、 心内膜炎、 胃肠炎、 脓胸、 败血症等各种疾病。 特别是对 现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。
为此， 本发明的第六方面提供本发明第一方面所述的式 I所示的 高丝氨酸内酯类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物在用于制备预防和 /或治疗由细菌感染所引起的疾病 的药物中的用途。
本发明的第七方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在用于 制备预防和 /或治疗由细菌群体感应所引起的疾病的药物中的用途。
根据本发明第六方面或第七方面所述的用途， 其中由细菌群体感应 所引起的疾病包括并不限于： 因大肠杆菌， 变形杆菌、 痢疾杆菌、 肺炎 杆菌、 布氏杆菌、 流感 (嗜血)杆菌、 副流感 (嗜血)杆菌、 卡他 (摩拉)菌、 不动杆菌属、 耶尔森菌属、 嗜肺军团菌、 百曰咳杆菌、 副百曰咳杆菌、 志贺菌属、 巴斯德菌属、 霍乱弧菌、 副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起 的感染或疾病（包括并不限腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、 胃肠炎、 脓胸、 败血症等各种疾病， 特别是对现有抗生素不敏感的耐药 革兰氏阴性菌所致疾病的治疗）。
本发明的第八方面提供本发明第一方面所述的式 I所示的高丝氨 酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂 合物、 水合物在作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途。
发明详述
本发明中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一 般含义， 但在本文中有特别定义的， 以本文中所定义的含义为准。
如用于本文的， 术语"烷基"具有其本领域公知的一般含义， 并且 通常包括直线或分支的链状烷基， 例如， 本发明中所述的 "烷基" 可 以是 C1-C12烷基、 C1-C10烷基、 C1-C6烷^ C1-C4烷基。 其中， 所述的 C1-C12 ^^、 C1-C10烷基、 C1-C6烷^^ C1-C4烷基分别是 指含有 1至 12个、 1至 10个、 1至 6个或 1至 4个（含端值）碳原子 的烷基。 本发明中所述的 "烷基" 包括但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基和己基等。
如用于本文的， 术语"卤素"具有其本领域公知的一般含义， 并且 通常包括F、 Cl、 Br、 I， 还可包括它们的同位素形式， 在本发明中优 选为 F、 Cl、 Br。 如用于本文的， 以下术语所代表的基团具有本领域 的一般含 义： 腈基、 三氟甲基、 三氟甲 #1^、 羟基、 硝基、 烷 #1^、 1^。
如用于本文的， 术语"消旋体 "和"旋光异构体"具有其本领域公知 的一般含义。
根据本发明，上述通式 I化合物可用以下典型的示例性的方法制备， 所述方法包括以下步骤：
1 )将甲硫氛^^入到水， 2-异丙醇和冰乙酸组成的混合溶液中均 匀搅拌， 然后加入溴乙酸， 加热回流 2 小时， 之后冷却至室温浓缩成 黄色油状液体。再向其中加入 2-异丙醇和甲苯 (1:1 V/V),混合后浓缩， 得到橙色油状液体。 向油状物加入二氧六环和浓盐酸， 50。C加热 10分 钟后移除加热， 搅拌过夜， 随后将反应置于冰浴， 淡析出黄色固体， 抽滤， 用 2-异丙醇洗涤滤饼至 得到中间体 1。
Figure imgf000012_0001
2 )将对乙 酰氯分批加入 0。C中间体 1的乙醇溶液中， 室温搅拌过^将反应物倒入冰水中强力搅拌 1 小时， 过滤收集析出 白色固体， 冰水洗涤， 真空干燥， 乙醇重结晶， 得到白色固体（中间 体 2 ) 。
Figure imgf000012_0002
3 )将 6N盐酸搅拌下加入中间体 2的乙醇溶液中，加热回流小时， 减压蒸干反应混合物，将剩余物溶于水，用氨水将溶液 pH值调至 7-8， 搅拌 1 小时， 过滤收集析出白色固体， 冰水洗涤， 真空干燥， 乙醇重 结晶得到白色固体（中间 3 ) 。
Figure imgf000012_0003
4 )将中间体 3置于三口瓶中， 加入三乙胺， 冰浴 0。C下滴加酰氯 ( RCOC1 ) ， 15分钟内滴完， 移除冰浴， 室温搅拌过夜， 溶液减压蒸 干， 柱层析 ( ¾ ¾剂： 甲醇 /二氯甲烷）得到白色固体产物（式 I化合 物）。
Figure imgf000013_0001
ϊ 其中 R的定义同本发明第一方面所述。
发明的有益效果
本发明合成了一类式 I所示的新型的群体感应调节剂， 该群体感应 调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能， 因此被视为抗菌药发展的新方 向， 其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药， 治疗包括并不限于因 大肠杆菌， 变形杆菌、 痢疾杆菌、 肺炎杆菌、 布氏杆菌、 流感 (嗜血)杆 菌、 副流感 (嗜血)杆菌、 卡他 (摩拉)菌、 不动杆菌属、 耶尔森菌属、 嗜肺 军团菌、 百曰咳杆菌、 副百曰咳杆菌、 志贺菌属、 巴斯德菌属、 霍乱弧 菌、 副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病， 包括并不限腹膜 炎、 胆囊炎、 膀胱炎、 腹泻、 心内膜炎、 胃肠炎、 脓胸、 败血症等各种 疾病。特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。 具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明， 但是， 应当 理解为， 这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用， 而 不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或 具体的描述。 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是 本领域公知的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 本领域技术 人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用材料和操作方法 是本领域公知的。
下面的实施例中，化合物熔点由 YRT-3型熔点仪测定， 温度未经 校正。 比旋光度由 OA公司 Polaar 3005 型精密自动旋光仪测定。 iH-NMR光镨由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 FAB质镨由 Zabspect 高分辨磁质傳仪测定。
【中间体的制备】
【中间体 1的制备】 （ L ) -高丝氨酸内酯氢溴酸盐
Figure imgf000014_0001
中间体 1
将 15.0g ( lOOmmol ) L-甲疏氨^ 入到 60ml水， 60ml 2-异丙醇 和 24ml冰乙^ iE成的混合溶液中均匀搅拌，然后加入 14.0 g( lOOmmol ) 溴乙酸， 加热回流 2 小时， 之后冷却至室温浓缩成黄色油状液体。 再 向其中加入 10ml 2-异丙醇和甲苯 (1:1 V/V)， 混合后浓缩， 得到橙色油 状液体。 向油状物加入 40ml二氧六环和 20ml浓盐酸， 50。C加热 10分 钟后移除加热， 搅拌过夜， 随后将反应置于冰浴 4 小时， 有淡黄色固 体析出，抽滤， 2-异丙醇洗涤滤饼至白色，得到产物（中间体 l ) 9.51g， 收率 52%。
1H-NMR(400MHz, D20)5ppm: 4.40(1H, t, =12.0Hz, =12.0Hz), 4.27(1H, m)， 2.60(1H, m)， 2.26(1H, m)； EI-MS(m/z) :102.1 [M+H]+; m.p.220-224°C ; [αβ = -23.4 (c = 0.1， H20)。
【中间体 2 的制备】（s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯 基)乙酰胺
Figure imgf000014_0002
中间体 2
将对乙酰 ^¾ ^黄酰氯 12.3g(52mmol)分批加入 0。C的 （L ) -高丝 氨酸内酯氢溴 ^Jt (中间体 1 ) 8.0g (43mmol)和三乙胺 8.7g (86mmol) 的 80ml乙醇溶液中， 室温搅拌过夜后将反应物倒入冰水（ 200mL )中 强力搅拌 1 小时， 过滤收集析出白色固体， 冰水洗涤， 真空干燥， 乙 醇重结晶， 得到白色固体（中间体 2 ) 7.47g， 收率 57%。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.33(lH , s) , 8·16(1Η， d , =8·0Ηζ)， 7.75(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·21(1Η， m)， 4·08(1Η， m) ， 2·08(4Η， m)， 1·79(1Η， m)； EI-MS(m/z): 299.34 [Μ+Η]+; m.p.l74-176。C。 【中间体 3的制备】（ 氢呋喃 -3-基） 酰氨
Figure imgf000015_0001
中间体 3
将 12ml 6N盐酸搅拌下加入 (s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)乙酰胺 6.0g (20.1mmol)的 25ml乙醇溶液中， 加热回流 3小 时， 减压蒸干反应混合物， 将剩余物溶于水， 用 1N氨水将溶液 pH值 调至 7-8，搅拌 1小时，过滤收集析出白色固体，冰水洗涤，真空干燥， 乙醇重结晶得到白色固体（中间体 3 ) 3.4g, 收率 63%。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm: 7.72(lH , d , =9·2Ηζ)， 7·45(2Η， d , =8·4Ηζ)， 6.61(2Η, d, =8·8Ηζ)， 5·95(2Η， m)， 4·22(2Η， m)， 4·08(1Η， m)， 2·05(1Η， m)， 1 ·78(1Η， m);EI-MS(m/z):256.4 [M+H】 ；m.p. 163-165°C。
【实施例】
【实施例 1】（s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)丙酰 胺（化合物 1 )
Figure imgf000015_0002
化合物 1
将 0.5g (1.9mmol) (s)-4- J^-N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)^ 酰氨 (中 间体 3 )置于 10ml无 7 氯甲烷三口瓶中，加入三乙胺 0.38g(3.8mmol)， 冰浴 0。C下滴加 0.21ml (2.3mmol)丙酰氯， 15分钟内滴完， 移除冰浴， 室温搅拌过夜， 溶液减压蒸干， 柱层析（洗脱剂： 甲醇 /二氯甲烷 (二者 的体积比为 1: 20) )得到白色固体产物（化合物 1 ) 0.33g,产率 55%。 1H-NMR(400MHz, DMSO)5ppm:10.27(lH, s), 8·16(1Η， d, =9·2Ηζ)， 7.79(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·21(1Η， m)， 4·08(1Η， m) ， 2.37(2Η, m)， 2·10(1Η， m)， 1·81(1Η， m) ， 1.08(3H, t, =8·0Ηζ，
=7.6Hz);EI-MS(m/z):312.3[M+H]+; m.p.l79-181°C ; [ag=+15.2 (c = 0.1, H20)。 【实施例 2】（s)-N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氛磺酰基)苯基)丁酰 胺（化合物 2 )
Figure imgf000016_0001
化合物 2
以中间体 3和丁酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物（化 合物 2 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.28(lH , s) , 8·17(1Η， d , =8·0Ηζ)， 7.77(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·21(1Η， m)， 4·08(1Η， m) ， 2.32(2Η, m)， 2·10(1Η， m)， 1·80(1Η， m) ， 1·64(2Η， m) ， 0.91(3Η, t，
Figure imgf000016_0002
327.4 [Μ+Η]+; m.p.l80-182°C。
【实施例 3】（s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)戊酰 胺（化合物 3 )
Figure imgf000016_0003
化合物 3
以中间体 3和戊酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物(化 合物 3 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.28(lH , s) , 8·17(1Η， d ,
Figure imgf000016_0004
7.76(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·19(1Η， m)， 4·07(1Η， m) ， 2.35(2Η, m)， 2·09(1Η， m)， 1·80(1Η， m) ， 1·57(1Η， m) ， 1.33(1Η, m) ， 0.89(3Η , t , =8·0Ηζ， =8.0Hz);EI-MS(m/z):341.4[M+H] ;m.p. 174-176°C ; [ ]D 25 = +5.7° (c = 0.08, CH3OH)。
【实施例 4】（s)-N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氛磺 苯基)己酰 胺（化合物 4 )
Figure imgf000016_0005
化合物 4
以中间体 3和己酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物(化 合物 4 ) 。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ , DMSO)5ppm:10.24(lH , s) , 8.13(1Η , d , =9·2Ηζ)， 7.76(4Η, m)， 4.30(1Η, m)， 4·17(1Η， m)， 4·05(1Η， m) ， 2.30(2Η, m)， 2·09(1Η， m)， 1.76(1Η, m) ， 1·56(2Η， m) ， 1·26(4Η， m) ， 0.83(3Η, m);EI-MS(m/z):355.4[M+H]+; m.p. 142-143 °C ; [ ]D 25 = +6.4。（c = 0.10， CH3OH)。
【实施例 5】（s)-N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氛磺酰基)苯基)庚酰 胺（化合物 5 )
Figure imgf000017_0001
化合物 5
以中间体 3和庚酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物(化 合物 5 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.26(lH , s) , 8·16(1Η， d , =9·2Ηζ)， 7.76(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·21(1Η， m)， 4·07(1Η， m) ， 2.34(2Η, m)， 2·09(1Η， m)， 1·80(1Η， m) ， 1·58(2Η， m) ， 1.32(6Η, m) ， 0.88(3Η, m);EI-MS(m/z): 369.5[Μ+Η]+; m.p. 143-144 °C ; [α£ =+4.7 (c = 0.10， CH3OH)。
【实施例 6】（s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)辛酰 胺（化合物 6 )
Figure imgf000017_0002
化合物 6
以中间体 3和辛酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物(化 合物 6 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.27(lH , s) , 8·17(1Η， d , =8·0Ηζ)， 7.76(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·19(1Η， m)， 4·08(1Η， m) ， 2.33(2Η, m)， 2·10(1Η， m)， 1·80(1Η， m) ， 1·58(2Η， m) ， 1·28(8Η， m) ， 0.87(3Η, m);EI-MS(m/z): 383.5[Μ+Η]+; m.p.l46-148°C ; [α£ =+ 5.6 (c = 0.11， CH3OH)。 【实施例 7】（s)-N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氛磺酰基)苯基)壬酰 胺（化合物 7 )
Figure imgf000018_0001
化合物 7
以中间体 3和壬酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物（化 合物 7 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.27(lH , s) , 8·16(1Η， d , =9·0Ηζ)， 7.78(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·21(1Η， m)， 4·08(1Η， m) ， 2.33(2Η, m), 2·10(1Η， m)， 1·80(1Η， m) ， 1·58(2Η， m) ， 1·28(10Η， m) ， 0.87(3Η, m);EI-MS(m/z):397.5[M+H]+; m.p.l50-152°C ; [α£ =+ 4.5 (c = 0.12， CH3OH)。
【实施例 8】（s)-N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氛磺酰基)苯基)癸酰 胺（化合物 8 ) 、 ^.、、、s、、、、《、 ,) ^、、 ^、、、、^ it'-、 ― ^ ^一一〜 —、-
、、、、、、、' Γ ■'.、-·
化合物 8
以中间体 3和癸酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物(化 合物 8 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.27(lH , s) , 8·16(1Η， d , =9·2Ηζ)， 7.75(4Η, m)， 4.34(1Η, m)， 4·21(1Η， m)， 4·07(1Η， m) ， 2.33(2Η, m), 2·10(1Η， m)， 1·80(1Η， m) ， 1·58(2Η， m) ， 1·27(12Η， m) ， 0.87(3Η, t,
Figure imgf000018_0002
397.5 [Μ+Η]+; m.p. 154-156°C ; [α£5 =+ 5.6 (c = 0.12, CH3OH)。
【实施例 9】（s)-N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氛磺 苯基)苯甲 酰胺（化合物 9 )
Figure imgf000018_0003
化合物 9
以中间体 3和苯甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物 (化合物 9 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.62(lH , s) , 8·20(1Η， d , =8·0Ηζ)， 7·79(4Η， m)， 7.83(2Η, d,
Figure imgf000019_0001
7.57(3Η, m), 4.38(1Η, m)， 4.23(1Η, m) ，4.12(lH，m)， 2.14(lH，m)， 1.86(1Η, m);EI-MS(m/z): 361.4[Μ+Η]+; m.p.222-224°C ; [ = +9.1 (c = 0.10, CH3OH)。
【实施例 10】（s)-4-甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯 基)苯甲
化合物 10
以中间体 3和 4-甲^^甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固 体产物（化合物 10 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.52(lH , s) , 8·20(1Η， d , =8·0Ηζ)， 7·98(2Η， d,
Figure imgf000019_0003
7·90(4Η， d, =8·0Ηζ)， 7.37(2Η, d, =8·0Ηζ)， 4.37(1Η, m) ， 4.23(1Η, m)， 4·11(1Η， m)， 2.39(3Η, s) ， 2·15(1Η， m) ， 1.83(1Η, m)； EI-MS(m/z) :375.2 [Μ+Η] + 。
【实施例 11】（s)-4-乙基 -Ν-(4-(Ν-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯
Figure imgf000019_0004
化合物 11
以中间体 3和 4-乙^ ^甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固 体产物（化合物 11 ) 。
1H-NMR(400MHz, DMSO)5ppm:10.54(lH, s), 8·20(1Η， d, =8·0Ηζ)， 7·98(2Η， d, =8·0Ηζ)， 7·90(2Η， d, =8·0Ηζ)， 7·82(2Η， d, =9·2Ηζ)， 7·40(2Η， d, =8·0Ηζ)， 4.38(1Η, m) ， 4.23(1Η, m)， 4·10(1Η， m)， 2.20(2H，m) , 2.13(lH, m) ， 1.82(1H, m)； EI-MS(m/z): 389.3[Μ+Η] β 【实施例 12】（s)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基) 苯甲酰胺（化合物 12
Figure imgf000020_0001
化合物 12
以中间体 3和 4-溴苯甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 12 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.68(lH , s) , 8.20(1H， d , =8.0Hz), 7.93(4H, m), 7·94(4Η， m)， 7·40(2Η， d， =8.0Hz), 4.38(1H, m) ， 4.23(1H , m)， 4.09(1H， m)， 2.13(1H , m) ， 1.83(1H , m) ;EI-MS(m/z): 439.3 [M+H] +; m.p. 112-113。C。
【实施例 13】（s)-4-丙基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯 基)苯甲
Figure imgf000020_0002
化合物 13
以中间体 3和 4-丙^ ^甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固 体产物（化合物 13 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.54(lH , s) , 8·20(1Η， d , =8·0Ηζ)， 8·00(2Η， d, =9·2Ηζ)， 7·90(2Η， d, =8·0Ηζ)， 7·82(2Η， d, Η, m) ， 4.23(1Η, m)， 4.10
Figure imgf000020_0003
， 2·14(1Η， m)， 1.83(1Η, m) ， 1.63(2Η ， m) ， 0.91(3Η ， t ，
Figure imgf000020_0004
，
)； EI-MS(m/z) :403.5 [M+H] +; m.p. 247-249。C。
【实施例 14】（s)-4-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基） 苯甲酰胺（化合物 14
Figure imgf000020_0005
化合物 14
以中间体 3和 4-氯苯甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 14 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.67(lH , s) , 8.20(1H， d , =8.0Hz)，7.99(4H，m)， 7.84(4H, d, =9.2Hz), 7.65(2H, d, =8.4Hz), 4.38(1H, m) ， 4.23(1H, m)， 4.10(1H， m)， 2.13(1H, m) ， 1.83(1H, m)； EI-MS(m/z): 395.2[M+H】 。
【实施例 15¾s)-4- (氯甲基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基) 苯基)苯甲酰胺（化 15 )
Figure imgf000021_0001
化合物 15
以中间体 3和 4- (氯甲基）苯甲酰氯为原料， 操作同实施例 1。 得 白色固体产物（化合物 15 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.64(lH , s) , 8·20(1Η， d , =8.0Hz)，8.00(4H，m)， 7.84(2Η, d,
Figure imgf000021_0002
7.63(2Η, d, =8·0Ηζ)， 4·86(2Η， s), 4.39(1Η, s)， 4.23(1Η, m)， 4·10(1Η， m)， 2.13(1Η, m) ， 1.83(1Η, m) ;EI-MS(m/z): 409·2[Μ+Η】 ； m.p.251-253。C。
【实施例 16¾s)-4- (叔丁基) -Ν-(4-(Ν-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基) 苯基)苯甲酰胺 (化 16 )
Figure imgf000021_0003
化合物 16
以中间体 3和 4- (叔丁基）苯甲酰氯为原料， 操作同实施例 1。 得 白色固体产物（化合物 16 ) 。
1H-NMR(400MHz, DMSO)5ppm:10.59(lH, s), 8·25(1Η， s), 8·02(2Η， d, =8·0Ηζ)， 7·90(4Η， m)， 7.58(2Η, d, =8·0Ηζ)， 4.36(1Η, s), 4·20(1Η， s), 4·10(1Η， m)， 2.13(1Η, m) ， 1.83(1Η, m)， 1.32(9Η, s)； EI-MS(m/z): 417.4[Μ+Η]+; m.p. 207-208。C。 【实施例 17】（s)-4-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基) 苯甲酰胺（化合物 17
Figure imgf000022_0001
化合物 17
以中间体 3和 4-氣苯甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 17 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.63(lH , s) , 8.23(1H , d , =8·0Ηζ)， 8·05(4Η， m)， 7.83(2Η, d, =8·0Ηζ)， 7·40(2Η， t， =9·2Ηζ， =8·4Ηζ)， 4.38(1Η, m)， 4.23(1Η, m)， 4·12(1Η， m)， 2.13(1Η, m) ， 1.83(1Η, m)； EI-MS(m/z): 379.3 [Μ+Η]+; m.p. 236-237。C。
【实施例 18】（s)-4-氛基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯 基)苯甲 （化合 18 )
Figure imgf000022_0002
化合物 18
以中间体 3和 4- 1¾^甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固 体产物（化合物 18 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.84(lH , s) , 8.23(1H , d , =8·0Ηζ)， 8·11(4Η， m)， 7·98(2Η， d, =8·0Ηζ)， 7.85(2Η, d, =8·0Ηζ)， 4.39(1Η, m)， 4.23(1Η, m)， 4·09(1Η， m)， 2·15(1Η， m) ， 1·84(1Η， m)； EI-MS(m/z): 386.3 [Μ+Η]+; m.p. 230-231。C！。
【实施例 19】（s)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基) -2- 苯乙酰胺（化合物 19
Figure imgf000022_0003
化合物 19
以中间体 3和苯乙酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体产物 (化合物 19 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.57(lH , s) , 8·18(1Η， d , =8·8Ηζ)， 7.77(4H, m)， 7.33(5H, m)， 4.34(2H, m)， 4.20(1H， m)， 4.07(1H, m)， 3.68(2H, m)， 2.09(1H， m) ， 1.79(1H, m)； EI-MS(m/z): 375.3[M+H]+; m.p.l57-158°C。
【实施例 20】（s)-3-甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯 基)苯甲
Figure imgf000023_0001
化合物 20
以中间体 3和 3-甲^^甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固 体产物（化合物 20 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.59(lH , s) , 8·21(1Η， d , =8·0Ηζ)， 8·01(2Η， d, =8·0Ηζ)， 7·81(4Η， m)， 7·45(2Η， d,
Figure imgf000023_0002
4.39(1Η, m)， 4·24(1Η， m)， 4·11(1Η， m)， 2.41(3Η, s)， 2·14(1Η， m) ， 1·84(1Η， m)； EI-MS(m/z): 375.3 [Μ+Η]+; m.p. 193-194。C。
【实施例 21】（s)-4-甲氧基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯 基)苯甲
Figure imgf000023_0003
化合物 21
以中间体 3和 4-甲 甲酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色 固体产物（化合物 21 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.45(lH , s) , 8.21(1H， d , =9·2Ηζ)， 7.97(4H, m)， 7.81(2H, m)， 7.08(2H, d, =8.0Hz), 4.38(1H, m)， 4.23(1H, m)， 4.11(1H， m)， 2.13(1H, m)， 1.83(1H, m)； EI-MS(m/z): 391.2 [M+H】 。 【实施例 22】（s)-3-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基) 苯曱酰胺（化合物 22
Figure imgf000024_0001
化合物 22
以中间体 3和 3-氯苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 22 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.74(lH , s) , 8.25(1H , d， /=8.8Hz), 8.00(6H， m)， 7.71(1H, m)， 7.60(1H, m)， 4.38(1H, m)， 4.23(1H, m)， 4·11(1Η， m)， 2.13(1H, m)， 1.83(1H, m)； EI-MS(m/z): 395.3 [M+H]+; m.p. 213-214°C； [a]D 25 = +10.4° (c = 0.10, CH3OH)。
【实施例 23】（s)-3-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基） 苯曱酰胺（化合物 23 )
Figure imgf000024_0002
化合物 23
以中间体 3和 3-氟苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 23 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.67(lH , s) , 8.24(1H , d， /=8.8Hz), 8·00(2Η， d， /=8.0Hz), 7.82(4H, m)， 7.62(1H, m)， 7.50(1H, m)， 4.39(1H, m)， 4.23(1H, m)， 4·11(1Η， m)， 2.15(1H, m)， 1.83(1H, m)； EI-MS(m/z): 379.2 [M+H]+; m.p. 201-203°C ; [a]D 25 = +9.3° (c = 0.11, CH3OH)。
【实施例 24】（s)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基） 苯曱酰胺（化合物 24 )
Figure imgf000024_0003
化合物 24
以中间体 3和 2-氟苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 24 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.84(lH , s) , 8.24(1H , d， /=8.4Hz), 7.93(2H, d， /=8.0Hz), 7.83(2H, d， /=8.8Hz), 7.69(1H, m)， 7.60(1H, m)， 4.38(1H, m)， 4.23(1H, m)， 4·10(1Η， m)， 2.14(1H, m), 1.83(1H, m)； EI-MS(m/z): 379.4[M+H]+; 205-207°C； [a]D 25 = +11.7 (c = 0.12, CH3OH)。
【实施例 25】（s)-4-乙氧基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基） 苯基)苯曱酰胺（化 25 )
Figure imgf000025_0001
化合物 25
以中间体 3和 4-乙 苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色 固体产物（化合物 25 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.45(lH , s) , 8.20(1H , d， /=8.0Hz), 7.97(4H, m)， 7.82(2H, d， /=8.0Hz), 7.06(2H, d， /=8.0Hz), 4.39(1H, m)， 4.24(1H, m)， 4.12(3H, m)， 2.14(1H, m)， 1.84(1H, m)， 1.36(3H, t, /=8.0Hz, /=8.0Hz)； EI-MS(m/z): 405.3 [M+H]+; m.p. 256-258 °C。
【实施例 26】（s)-4-硝基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯 基)苯曱酰胺（化合 26 )
Figure imgf000025_0002
化合物 26
以中间体 3和 4-硝基苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固 体产物。
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.92(lH , s) , 8·41(1Η， d， /=8·0Ηζ)， 8.21(3H, m)， 7.99(2H, d， /=8.0Hz), 7.86(2H, d， /=8.0Hz), 4.39(1H, m)， 4.24(1H, m)， 4.11(1H, m)， 2.16(1H, m)， 1.84(1H, m)； EI-MS(m/z): 406.2 [M+H]+; m.p. 257-258°C。 【实施例 27】（s)-2-三氟曱基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰 基)苯基)苯曱酰胺（化 27 )
Figure imgf000026_0001
化合物 27
以中间体 3和 2-三氟曱基苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白 色固体产物（化合物 27 )
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.99(lH , s) , 8.26(1H , d， /=8.0Hz), 7.88(6H, m)， 7.77(2H, m) ， 4.39(1H, m)， 4.24(1H, m)， 4·11(1Η， m)， 2.17(1H, m)， 1.85(1H, m)； EI-MS(m/z): 429.4 [M+H]+; m.p. 186-187°C； [a]D 25 = +11.2° (c = 0.10, CH3OH)。
【实施例 28】（s)-2-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基） 苯曱酰胺（化合物 28 )
Figure imgf000026_0002
化合物 28
以中间体 3和 2-氯苯曱酰氯为原料，操作同实施例 1。得白色固体 产物（化合物 28 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)6ppm:10.93(lH , s) , 8.25(1H , d， /=8.0Hz), 7.92(2H, d， /=8.0Hz), 7.84(2H, d， /=8.0Hz), 7.59(4H, m)， 4.38(1H, m)， 4.24(1H, m)， 4·11(1Η， m)， 2.15(1H, m)， 1.84(1H, m)； EI-MS(m/z): 395.2 [M+H]+; m.p. 204-205°。。
【实施例 29】（D)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基） 苯曱酰胺（化合物 29 )
Figure imgf000026_0003
化合物 29
以 D- ¾氨酸为原料， 参考中间体合成通法， 合成中间体 (D)-4- -Ν-(2-氧四氢呋喃 -3-基)苯磺酰氨， 再以 2-氯苯曱酰氯为原料， 操 作同实施例 1。 得白色固体产物（化合物 29 ) 。
1H-NMR(400MHz , DMSO)5ppm:10.84(lH , s) , 8·24(1Η， d , =8·4Ηζ)， 7.93(2Η, d, =8·0Ηζ)， 7.83(2Η, d, =8·8Ηζ)， 7.69(1Η, m)， 7.60(1Η, m)， 4.38(1Η, m)， 4.23(1Η, m)， 4·10(1Η， m)， 2·14(1Η， m)， 1.83(1Η, m)； EI-MS(m/z): 379.4[Μ+Η]+; 204-207°C ; [ ]D 25 = - 6.7° (c = 0.12， CH3OH)。
【实验例】本发明群体感应调节剂的活性评价
本发明涉及群体感应调节剂的活性可用以下方法检测
1.初筛方法
1.1准备工作： 称量不同的待测化合物 (实施例 1-29制备的化合物 1-29以及中间体 1 - 3 )后将其分别溶于 200μ1的 DMSO (甲基亚砜） 中， 配制成浓度为 0.065Μ 的溶液， 将诱导剂 Ν-己酰高丝氨酸内酯
( C6-HSL, 购自西格玛公司）称取 5.0mg溶解于 200μ1 DMSO中（浓度 为 0.125M )，化合物和诱导剂均^ 在 4。C备用，紫色色杆菌 CV026 (C. violaceum CV026, 由美国德克萨斯州立大学 McLean J C教授惠赠)在 LB培养液（ LB培养液由胰蛋白胨 1%(质量百分比）， 酵母提取物 0.5%
(质量百分比）， 氯化钠 1%(质量百分比）和水组成）中于摇床中 30 ， 200rpm振荡培养， 得到培养液， 备用。
1.2具有激动活性化合物的初筛方法:具体方法是将 400μ1紫色色杆 菌 CV026培养液（菌浓度为 1 X 108个 /ml )加入 5ml融化的半固体 LB 培养基中混合均匀， 然后将混合后的培养基一并倒在固体 LB平板上， 待平板凝固后， 画格子， 将溶解后的待测化合物（实施例 1-29制备的化 合物 1-29，浓度分别为 0.065M )^ lul点样，待平板上的化合物晾干后， 置于 30。C烘箱中倒置培养 16-18h。如果待测化合物对 LB平板上紫色色 杆菌 CV026具有激动作用， 则会在 LB平板上诱导出紫色色斑， 通过 LB平板上的紫色色杆菌 CV026是否能够被诱导出紫色以及紫色强弱来 判断化合物的激动活性。
1.3具有抑制活性化合物的初筛方法： 将诱导剂 C6-HSL两倍为梯 度进行梯度稀释 1000倍， 然后取 15μ1稀释的诱导剂和 400μ1对数期的 紫色色杆菌 CV026 (菌浓度为 1 108个 /ml )混合均匀后加入到 5ml融 化的半固体 LB培养基中，然后将混合后的诱导剂、紫色色杆菌 CV026、 半固体 LB培养基一并倾倒在固体 LB平板上，待平板凝固后，画格子， 将溶解后的待测化合物 (实施例 1-29制备的化合物 1-29以及中间体 1 - 3， 浓度分别为 0.065M )取 Ιμΐ点样， 待平板上的化合物晾干后， 置于 30。C烘箱中倒置培养 16-18h。 如果待测化合物对 LB平板上紫色色杆菌 CV026有抑制作用， 则会在 LB平板上出现白色圆圏， 并通过 LB平板 上紫色色杆菌 CV026被抑制后出现的白色圆圏大小， 初步判断化合物 的抑制活性。
经过初步筛选， 本发明的 20个化合物有具有细菌群体感应调节活 性， 具体筛选结果参见表 1。
2.对紫色色杆菌群体感应产生抑制作用化合物的 IC5。测定
2.1 取 12孔板每个孔自左向右，自上而下分别标记为原浓度、2、 4、 8、 16、 32、 64、 128、 256、 DMSO组、 空白组。
2.2挑取紫色色杆菌 CV026生长于 LB固体平板上的单克隆于 5ml 新鲜的 LB液体培养基中培养至对数期， 然后取 50μ1分别接种于 5ml 的 LB培养基中， 培养至 585nm下光密度 OD值约为 1.0左右， 然后和 LB培养基按照体积比 1: 9的比例混合均匀（此时的 OD大约为 0.15 )， 然后按照 2ml/每孔加入 12孔板中。
2.3 将具有群体效应抑制活性的初筛化合物 DMSO溶解后 （浓度 0.065M )， 然后分别取 lOul于 ΙΟμΙ的 DMSO溶液中， 以达到 2倍稀释 的目的， 以此类推， 将每种化合物梯度稀释（梯度稀释 2、 4、 8、 16、 32、 64、 128、 256倍）到最高倍数 256倍。
2.4每孔加入 15μ1稀释 1000倍的诱导剂 C6-HSL(原浓度 0.125M ) 和 8μ1的各稀幹梯度的化合物， DMSO对照组则加入 8μ1的 DMSO, 空 白对照组加入 8μ1的 LB培养基，最后保证 12孔板中的 2ml体系的培养 物能够充分的混合均匀。 2.5将 12孔培养板板置于 30。C摇床中， 130rpm培养 10-12h。
2.6待培养完成后， 每个孔中均取 lml培养物于 1.5mlEP管中， 然 后 12000rpm离心 10分钟，吸去培养物上清液，然后每 EP管加入 500μ1 DMSO, 溶解培养物中的紫色色素， 待色素溶解完全后 12000rpm再次 离心 10分钟， 然后取 200μ1上层的色素溶液于 96孔培养板中， 于酶标 仪测定其在 585nm处的吸光度值， 然后和对应浓度绘制关系曲线， 得 出 IC5。值， 具体结果列于表 2。
细菌群体感应调节活性活性初筛结果
Figure imgf000029_0001
表 1中 "+，，代表化合物具有群体感应激动活性， "-"代表化合物具 有群体感应抑制活性， "±，，代表化合物既具有群体感应激动活性又具有 群体感应抑制活性。
表 2具有群体感应抑制活性化合物的 IC5。值（ uM ) 化合物号 IC50 化合物号 IC50
4 29.00±2.41 9 17.25±2.60
17 14.72±2.58 23 7.79±2.68
24 1.64±0.27 27 4.91±0.97
28 1.66±0.33 上述群体感应调节剂的活性评价实验证明本发明的式 I化合物， 特 别是化合物 1-6、 9、 12、 14-17、 20、 22-24、 27-28具有细菌群体感应调 节作用， 其中化合物 1-6、 9、 14、 16、 17、 20、 22-24、 27-28具有细菌 群体感应抑制作用， 而化合物 15具有细菌群体感应激动作用， 化合物 12 则对细菌群体感应既有激动作用又有抑制作用。
纵上所述， 本发明合成了一类式 I所示的新型的群体感应调节剂， 群体感应调节剂不干扰体内细胞的正常生理功能， 因此被视为抗菌药发 展的新方向， 其中群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药， 治疗包括并 不限于因大肠杆菌， 变形杆菌、 痢疾杆菌、 肺炎杆菌、 布氏杆菌、 流感 (嗜血)杆菌、 副流感 (嗜血)杆菌、 卡他 (摩拉)菌、 不动杆菌属、 耶尔森菌 属、嗜肺军团菌、百曰咳杆菌、副百曰咳杆菌、志贺菌属、 巴斯德菌属、 霍乱弧菌、 副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病， 包括并不 限 炎、 胆囊炎、 膀胱炎、 腹泻、 心内膜炎、 胃肠炎、 脓胸、 败血症 等各种疾病。 特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病 的治疗。

Claims

权 利 要 求
1、 式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂
Figure imgf000031_0001
其中， R为 C1-12直链或支链烷基、 苯基， 所述的 苯基任 选被选自以下的取 基单取代或多取代： 苯基、 取代或未取代的 C1-5 直链或支链烷基、 卤素、 1^、 三氟甲基、 羟基、 硝基、 取代或未取 代的 C1-5烷氧基。
2、 权利要求 1所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋 体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其中， R 为 C1-9直链或支链烷基、 苯基， 所述的烷羞 苯基任选被选自以下的 取代基单取代或多取代： 苯基、 C1-5直链或支链娱基、 被卤素单取代 或多取代的 C1-5直链或支链;^、 卤素、 H^、 三氟甲基、 羟基、 硝 基、 C1-5烷 #U>、 被卤素单取代或多取代的 C1-5烷
优选地， 所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或 旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中， R为 C1-9 直链或支链烷基、 苯基， 所述的烷羞^ ^苯基任选被选自以下的取代基 单取代或多取代： 苯基、 C1-4直链或支链;^、 被卤素单取代或多取 代的 C1-4直链或支链烷基、 卤素、 l^、三氟甲基、羟基、硝基、 C1-4 烷 #L^、 被卤素单取代或多取代的 C1-4烷
进一步优选地， 所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消 旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其中， R 为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 ^、 己基、 庚烷基、 辛烷基、 壬烷基、 苯基、 氯代苯基、 溴代苯基、 氟代 笨基、 確^^ "基、 笨基、 甲^^ "基、 乙^^ "基、 笨甲基、 三氣甲 m 甲 ιυ^基、 乙 ιυ^基、 卤代甲 基。
3、 权利要求 1所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋 体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其选自：
(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丙 efe^ (化合物 1 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丁 g ^(化合物 2 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)戊 化合物 3 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)己 efeJ^(化合物 4 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)庚 g ^(化合物 5 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)辛 化合物 6 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)壬 化合物 7 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)癸 化合物 8 ) (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) efe^)苯基)苯甲酰胺 (化合物
9 )；
(S)-4-甲基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 10 )；
(S)-4-乙基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 11 )；
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4-丙基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 13 )；
(S)-4-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 14 )；
(S)-4- (氯甲基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 15 )；
(S)-4- (叔丁基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 16 )；
(S)-4-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 17 )；
(S)-4-氛基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 18 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) 苯基)苯乙酰胺 (化合物 19 )；
(S)-3-甲基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 20 )；
(S)-4-甲氧基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 21 )；
(S)-3-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 22 )；
(S)-3-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 23 )；
(S)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 24 )；
(S)-2-乙氧基 -N-(4_(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 25 )；
(S)-4-硝基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 26 )；
(S)-2-三氟甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲 酰胺（化合物 27 )；
(S)-2-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 28 )；
(D)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰胺（化 合物 29 ) 。
4、 权利要求 1所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋 体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其选自： (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丙 efe^ (化合物 1 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)丁 g ^(化合物 2 ); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)戊 化合物 3 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)己 efeJ^(化合物 4 ); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 Sfe^)苯基)庚 g ^(化合物 5 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)辛 （化合物 6 )； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基) efe^)苯基)苯甲 (化合物
9 )；
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 )苯基)苯甲酰胺 (化 合物 12 )；
(S)-4-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氣磺 苯基)苯甲酰胺 (化 合物 14 )；
(S)-4- (叔丁基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 16 )；
(S)-4-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 )苯基)苯甲酰胺 (化 合物 17 )；
(S)-3-甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化合物 20 )；
(S)-3-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 _3_基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺 (化 合物 22 )；
(S)-3-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 苯基)苯甲酰胺 (化 合物 23 )；
(S)-2-氟 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氣磺 苯基)苯甲酰胺 (化 合物 24 )；
(S)-2-三氟甲基 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲 酰胺（化合物 27 )；
(S)-2-氯 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 )苯基)苯甲 (化 合物 28 ) 。
5、 权利要求 1 所述的所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物， 其 选自：
(S)-4-溴 -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺 )苯基)苯甲 (化 合物 12 )；
(S)-4- (氯甲基) -N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃 -3-基)氛磺酰基)苯基)苯甲酰 胺（化合物 15 ) 。
6、 一种制备权利要求 1-5任一项所述的式 I所示的高丝氨酸内酯 类衍生物的方法， 包括以下步碌： 将式 3所示的中间体与 RCOC1所示 的酰氯反应， 制成式 I所示 物，
Figure imgf000035_0001
其中 R的定义如权利要求 1中所述；
优选地， 其中化学式 3所示的中间体是由乙酰赛 酰氯与高 丝氨酸内酯氢溴 ^it反应制备得到。
7、 一种药物组合物， 其中包含权利要求 1-5任一项所述的式 I所 示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可接受 的盐、 溶剂合物、 水合物， 以及任选的一种或多种药学上可接受的载 体或赋形剂；
优选地， 所述的药物组合物中还可以含有一种或多种抗生素。
8、 权利要求 7所述的药物组合物或权利要求 1-5任意项所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋体或旋光异构体、 其药学可 接受的盐、 溶剂合物、 水合物在用于制备作为细菌群体感应调节剂的 药物中的用途，
或， 在用于制备预防和 /或治疗由细菌感染所引起的疾病的药物中 的用途；
或， 作为研究细菌群体感应调节的工具药中的用途；
优选地， 所述的细菌群体感应调节剂是细菌群体感应激动剂或细 菌群体感应抑制剂；
优选地， 所述的由细菌群体感应所引起的疾病包括并不限于因大肠 杆菌， 变形杆菌、 痢疾杆菌、 肺炎杆菌、 布氏杆菌、 流感 (嗜血)杆菌、 副流感 (嗜血)杆菌、卡他 (摩拉)菌、 不动杆菌属、 耶尔森菌属、 嗜肺军团 菌、 百曰咳杆菌、 副百曰咳杆菌、 志贺菌属、 巴斯德菌属、 霍乱弧菌、 副溶血性杆菌等革兰氏阴性菌引起的感染或疾病 （包括并不限腹膜炎、 胆囊炎、膀胱炎、腹泻、心内膜炎、 胃肠炎、脓胸、败血症等各种疾病， 特别是对现有抗生素不敏感的耐药革兰氏阴性菌所致疾病的治疗） 。
9、 权利要求 4所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消旋 体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物在用于制备 作为细菌群体感应抑制剂的药物中的用途，
10、 权利要求 5所述的式 I所示的高丝氨酸内酯类衍生物、 其消 旋体或旋光异构体、 其药学可接受的盐、 溶剂合物、 水合物在用于制 备作为细菌群体感应激动剂的药物中的用途。
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