JP2020506226A - アミド化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

以下の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が開示される。式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＺは、それぞれ、本明細書で定義される。式（Ｉ）の化合物またはその塩およびそれを含む医薬組成物で、血糖値を低下させ、グルカゴン関連障害を治療する方法も開示されている。

Description

本出願は、２０１７年１月２４日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／４４９，６２０の優先権を主張します。前記仮出願の全てが参照により本願に組み込まれる。
本発明は、グルカゴン受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する化合物、化合物を含む医薬組成物、および、化合物または組成物の使用に関する。
糖尿病は公衆衛生上の大きな問題であり、世界中の何百万人もの人々に影響を与えている。インスリンとグルカゴンの２つの主要ホルモンは、血糖値恒常性を調節することから、糖尿病において重要な役割を果たす。グルカゴンは膵臓アルファ細胞によって分泌され、糖ゲノシスおよびグルコネオジェネシスを刺激することができる。さらに、グルカゴンシグナル伝達は、脂質代謝、食物摂取、心血管系および脂肪組織塊にも影響を与える可能性がある。グルカゴンシグナル伝達の拮抗作用は、長い間糖尿病の潜在的な治療法として追求されてきた。それらの多くは、受容体−リガンド結合を妨害することにより行われてきた。グルカゴン受容体は、クラスＢ、Ｇ−タンパク質結合受容体であり、主に肝臓で発現され、他の組織では少ない。低分子によるグルカゴン受容体の拮抗作用は、糖新生遺伝子発現およびその後の血糖値上昇につながるｃＡＭＰおよびカルシウムイオンを含む下流の二次メッセンジャーを減少させる。グルカゴン受容体−／−マウスは、食事誘発性肥満およびストレプトゾトシン誘発糖尿病に対する耐性を示す。現在、いくつかの低分子グルカゴン受容体拮抗薬が臨床試験に入り、プラセボに対して有意な血糖値低下を示した。グルカゴン受容体拮抗作用はまた、心筋細胞保護を通じて心血管疾患に利益を有し得る。グルカゴン受容体不活性化マウスモデルでは、動物は心筋梗塞後の生存率が高く、心不全が低いことを示した。
治療に使用した際に、副作用がより少ない新しいグルカゴン受容体モジュレータを開発する必要がある。
本発明は、グルカゴン関連障害を治療するためのグルカゴン受容体モジュレータとしての特定のアミド化合物に関する。意外なことに、これらの化合物は、グルカゴン受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして作用し、既知の治療薬と比較して、血糖レベルを低下するためのグルカゴン受容体を調節する上で高い有効性を示す。
本発明の一つの態様は、以下の式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩である。
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ；Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｘは、ＮＨまたはＯ；Ｚは、ＣまたはＮ、Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、または、ヘテロアリールを表し、Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロ（ｈａｌｏ）部分で置換されてもよく、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および、ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および、Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を表し；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、および、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキルを表し、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、および、アリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および、ハロからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい。
ここで、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０および１〜６）個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐状の炭化水素基を表す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２（例えば、３〜１０および３〜８）個の炭素原子を含む、単環式、２環式、３環式または４環式の飽和および不飽和の炭化水素基を指す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、および、シクロオクチル等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１または１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の２環式、１１〜１４員の３環式の非芳香族環構造を表す。例えば、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロプラニル、および、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を表す。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードラジカルを表す。また、「アミノ」という用語は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールで置換されていない、または、１または２置換されているアミンから誘導されるラジカルを表す。
「アリール」という用語は、６員炭素単環式、１０員炭素２環式、１４員３環式の芳香族環構造を表す。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、および、アントラセニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、１または１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の２環式、１１〜１４員の３環式の芳香族環構造を表す。例えば、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、および、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
本明細書で記載されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、および、ヘテロアリールは、置換および非置換の両方が含まれる。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、および、ヘテロアリールの置換基は、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキル、Ｃ２−Ｃｌ０アルケニル、Ｃ２−Ｃｌ０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃｌ−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃ２０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロ（ｈａｌｏ）、チオ、Ｃｌ−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアクリル、アミド、アミジノ、グアニジン、ウレイド、チオウレイド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル、およびカルボン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。一方、アルキルの置換基は、Ｃｌ−Ｃｌ０アルキルを除き、上記と同様の置換基が例示される。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、互いに融合してもよい。
上記の式（Ｉ）の化合物に加えて、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物（該当する場合）も本発明に含まれる。塩は、化合物の陰イオンと正に帯電した基（例、アミノ）の間で形成される。好ましい陰イオンの例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシレート、酒石酸塩、フムレート、グルタミン酸塩、グルクロン酸、乳酸、グルタル酸、および、マレイン酸が挙げられる。塩は、陽イオンと負に帯電した基の間でも形成される。好ましい陽イオンの例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、および、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンが含まれる。塩には、第四級窒素原子を含むものがさらに含まれる。溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容される溶媒との間で形成された複合体を表す。薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、および、エタノールアミンが挙げられる。
本発明の別の態様は、グルカゴンに関連する代謝障害（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）などのグルカゴンに関連する障害を治療するための医薬組成物に関する。
医薬組成物は、上記の式（Ｉ）の化合物の１つ、または、その薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む。
本発明はまた、グルカゴンに関連する障害（例えば、代謝障害）を治療するための薬剤の製造のためのそのような組成物の使用を包含する。
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳化液、水性懸濁液、分散液、および、溶液を含む経口的に許容される任意の剤形であり得る。錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖とコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液または乳化液が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁または溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香料、または、着色料を追加できる。経口固形剤形は、噴霧乾燥技術、ホットメルト押出成型、微粉化、ナノミリング技術により調製できる。
鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができる。例えば、当該組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または、当技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製できる。活性化合物を有する組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。
医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と適合性があり（そして好ましくは、活性成分を安定化できる。）、治療される対象に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。１つ以上の可溶化剤は、活性化合物の送達のための薬学的賦形剤として利用され得る。他の担体の例には、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が含まれる。
グルカゴンに関連する障害（例えば、代謝障害）を治療する方法も本発明の範囲に含まれる。
この方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
上記の化合物またはそれらの１つ以上を含む医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻、口腔、または、埋め込みリザーバーを介して対象に投与することができる。また、「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下、病巣内、および、頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
「治療する」という用語は、障害、症状、または素因を、治癒、緩和、緩和、変化、治療、改善、または影響することを目的として、対象者への化合物の適用または投与を表す。また、「有効量」とは、対象者に所望の効果を与えるのに必要な化合物の量を指す。当業者に認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、および、他の活性薬剤の使用などの他の治療的処置との併用の可能性に応じて変化する。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に記載される 本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下に詳細に開示される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、および、Ｚは、［課題を解決するための手段］で説明済みである。
一つの実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１は、
典型的には、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５；Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｘは、ＮＨ；Ｚは、Ｃである。
例えば、Ｒ１は、
Ｌは、−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｘは、ＮＨまたはＯ；Ｚは、Ｃである。また、Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−で、Ｘは、ＮＨまたはＯであってもよい。この実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたフェニルまたはピリジニル；Ｒ６は、典型的にはＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の例示的化合物は、Ｒ１は、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５；Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−；Ｚは、Ｃ；Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたフェニルまたはピリジニル；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキル；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｘは、ＮＨ；である。
別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１は、


Ｒ４は、典型的にはＨである。また、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５；Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−；Ｘは、ＮＨ；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｚは、ＣまたはＮである。この実施形態では、式（Ｉ）の例示的化合物は、Ｒ１は、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５；Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−；Ｚは、Ｃ；Ｒ４は、Ｈ；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキル；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｘは、ＮＨ；である。この実施形態では、式（Ｉ）の別の例示的な化合物は、Ｒ１は、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５；Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−；Ｚは、Ｎ；Ｒ４は、Ｈ；Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキル；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｘは、ＮＨ；である。
前述の実施形態では、Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、または、６員のヘテロアリールである。Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロ（ｈａｌｏ）部分で置換されてもよい。アリールおよび６員のヘテロアリールは、それぞれ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、および、Ｃｌからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
前述の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ３−１０シクロアルキルである。Ｃ１−６アルキルは、フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい。
式（Ｉ）の変数Ｌを参照すると、ＸとＲ６の両方に結合している炭素は、ＲまたはＳの立体異性配置をとることができる。そして、そのような化合物は、９０％以上の鏡像体過剰率を有し得る（例えば、≧９５％および≧９９％）。
また、本発明の範囲内には、グルカゴンに関連する代謝障害（例えば、Ｉ型糖尿病、および、ＩＩ型糖尿病）などのグルカゴンに関連する障害を治療するための医薬組成物が含まれる。組成物は、上記の式（Ｉ）の化合物の１つまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに、グルカゴンに関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する方法を含む。
本発明において、前述の対象者は哺乳動物、例えばヒトであり得る。
本発明において、グルカゴンに関連する疾患、状態または障害は、例えば、高血糖、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、糖尿、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、白内障、肥満、異常脂血症、高血圧、心筋梗塞が挙げられる。しかしながら、本発明はそれに限定されず、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、グルカゴンシグナル伝達経路に関連する他の疾患、状態または障害に適用することができる。本発明の一態様では、グルカゴンに関連する疾患、状態または障害は、高血糖、ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性症候群および肥満である。本発明の別の態様では、グルカゴンに関連する疾患、状態または障害は、ＩＩ型糖尿病である。
本発明の一実施形態では、化合物は、後述する表１〜７に記載の化合物１−１〜１−６２、化合物２−１〜２−４８、化合物３−１〜３−１５、化合物４−１〜４−３０、化合物５−１〜５−８、化合物６−１〜６−２、および、化合物７−１〜７−４からなる群から選択される一つである。本発明の一態様では、化合物は、化合物１−２、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物１−４１、化合物１−４３、化合物１−４５、化合物１−４７、化合物１−４９、化合物２−１８、化合物２−１９、化合物２−２７、化合物２−２８、および、化合物４−２７〜４−３０からなる群から選択される一つである。
式（Ｉ）で表される化合物の合成方法は、公知である。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （２ｎｄ Ｅｄ．， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９９９）；Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２００７）；Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９４）；Ｌ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ２００９）；Ｐ． Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ， Ｊ．Ｋ． Ｍａｕｒｉｎ， Ｚ． Ｃｚａｒｎｏｃｋｉ “Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （Ｒ）−（−）−ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ （ＰＺＱ）” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １７ （２００６） １４１５−１４１９； ａｎｄ Ｌ． Ｈｕ， Ｓ． Ｍａｇｅｓｈ， Ｌ． Ｃｈｅｎ， Ｔ． Ｌｅｗｉｓ， Ｂ． Ｍｕｎｏｚ， Ｌ． Ｗａｎｇ “Ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋｅａｐ１−ｎｒｆ２ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｓ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，” ＷＯ２０１３／０６７０３６を参照できる。
このように調製された式（Ｉ）の化合物は、グルカゴン受容体への結合および下流ｃＡＭＰの阻害におけるそれらの効力について、以下の実施例６に記載されるグルカゴンｃＡＭＰ阻害アッセイおよびＩ１２５−グルカゴン結合アッセイなどのインビトロアッセイを使用して最初にスクリーニングすることができる。その後、この分野で知られているｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して評価できる。選択した化合物は更にテストされ、疾患関連の有効性および副作用モデルでの有効性を検証できる。その結果に基づいて、適切な用量範囲と投与経路を決定することができる。
さらに詳述することなく、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、以下の具体例、すなわち実施例１〜７は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる形であれ開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書に引用されるすべての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
具体例のうち、実施例１〜５は、特定の中間体および式（Ｉ）の１７２の例示的な化合物の調製手順、並びに、このように調製された化合物の分析データを示す。実施例６および７は、これらの化合物を試験するためのプロトコルを示している。
以下に説明するのは、上記の例示的な化合物を合成するために使用される手順である。
特に明記しない限り、使用したすべての出発材料は市販されており、供給されたままで使用した。無水条件を必要とする反応は、火炎乾燥したガラス器具で行い、アルゴンまたは窒素雰囲気下で冷却した。特に明記しない限り、反応はアルゴンまたは窒素下で行われ、Ｍｅｒｃｋ提供のシリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラス裏打ちプレート（５ｃｍ＿１０ｃｍ）で行われる分析薄層クロマトグラフィーによってモニターした。得られたクロマトグラムの可視化は、紫外線ランプ（λ＝２５４ｎｍ）の下で見ることによって行った。その後、酢酸（３％ｖ／ｖ）またはリンモリブデン酸（２．５％ｗ／ｖ）のエタノール溶液を含むニンヒドリン（０．３％ｗ／ｖ）のｎＢｕＯＨ溶液に浸漬し、ヒートガンで炭化した。反応用の溶媒は、使用前にアルゴンまたは窒素雰囲気下で、次のように乾燥させた。ＴＨＦ、トルエン、およびＤＣＭは、乾燥モレキュラーシーブ５Ａ（ＬＣテクノロジーソリューション社）のカラム、および、市販の水素化カルシウムまたは無水物からのＤＭＦで乾燥させた。生成物混合物の精製と分離には、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲル使い捨てフラッシュカラム、Ｇｏｌｄ（登録商標）２０−４０／４０−６０ミクロンシリカゲル、および、ＲｅｄｉＳｅｐが提供する再利用可能なＲｅｄｉＳｅｐ ＲｆＧｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８逆相カラム、２０−４０ミクロン、を使用したフラッシュクロマトグラフィーを用いた。溶離液システムは、体積／体積濃度で示される。１３Ｃおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ（４００ＭＨｚ）で記録した。クロロホルム−ｄまたはジメチルスルホキシド−ｄ６およびＣＤ３ＯＤを溶媒として使用し、ＴＭＳ（δ ０．００ｐｐｍ）を内部標準として使用した。化学シフト値は、ＴＭＳに対するデルタ（δ）単位でのｐｐｍで記録される。多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｒ ｓ（ブロードなシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｍ（マルチプレット）として記録される。結合定数（Ｊ）はＨｚで表される。エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ ＬＴＱ ＸＬ質量分析計を使用して記録した。スペクトルデータはｍ／ｚ値として記録された。
実施例１：表１に示す化合物の合成
以下のスキームにしたがって、化合物１−１〜１−６２を合成した。
ステップＩ：グリニャール反応
メチル４−ホルミルベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４−ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）（９．８４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、−７８°Ｃに冷却した。この溶液に、２Ｍ／塩化ブチルマグネシウム（３０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。反応物を、−７８℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル４−（１−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）Ｉ−１を得た。得られたＩ−１は、無色の油で、収量（４．８０ｇ、３６％）であった。
ステップＩＩ：ヒドラジンの形成
メチル４−（１−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（４．８０ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を６０ｍＬのＨ２Ｏに懸濁し、濾過し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉ−２をオフホワイトの固体（３．８３ｇ、８０％）として得た。
ステップＩＩＩ：アミド化
化合物Ｉ−２を、安息香酸（０．６７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）を含む２０ｍｌのＤＭＦ溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。それをさらに真空濃縮して、白色固体生成物Ｉ−３（１．０４ｇ、６４％）を得た。
ステップＩＶ：環状化
化合物Ｉ−３（１．０４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。この反応溶液を、メタノールを除去して濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３０：１００）による粗油残留物の精製により、白色固体生成物Ｉ−４（０．８０ｇ、８１％）を得た。
ステップＶ：酸化
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に粗生成物を溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン＝１０：１００）で精製した。生成物は、白色固体化合物Ｉ−５（０．３０ｇ、１００％）として得られた。
ステップＶＩ：還元的アミノ化
化合物Ｉ−５（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液中に、エチル ４−アミノベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ；０．０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびデカボラン（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応はＴＬＣによってモニターした。出発物質が消費された後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥＡ：ヘキサン＝２０：１００で溶出して、０．３６ｇの白色固体Ｉ−６を得た。
ステップＶＩＩ：加水分解
化合物Ｉ−６（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した後、２Ｍ／ＬｉＯＨ（水溶液）２０ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了したら、溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ４〜５にした。混合化合物は、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体の粗製Ｉ−７（０．４２ｇ、１００％）を得た。
ステップＶＩＩＩ：アミド化
β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉ−７（４２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。それを真空でさらに濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝６０：１００）による粗油残渣の精製により、無色の油生成物Ｉ−８を得た。
ステップＩＸ：加水分解
化合物Ｉ−８（０．５２ｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、２０ｍＬの２Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了したら、溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ４〜５にした。混合化合物は、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、茶色の油生成物Ｉ−９を得た（０．２１ｇ、４３％、２段階収率）。
実施例２：表２に示す化合物の合成
以下のスキームにしたがって、化合物２−１〜２−４８を合成した。
４−ホルミルベンゾニトリル（４−ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ、７．２７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（８．０６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２１．６８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中で混合することで溶液を作製し、１時間加熱還流した。この反応溶液を濃縮してメタノールを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体生成物ＩＩ−１（１３．６ｇ、１００％）を得た。
化合物ＩＩ−１（６．８０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、１．２Ｍ／ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド（２５ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。反応物を、−７８℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＩＩ−２が得られた。得られた化合物ＩＩ−２は、無色の固体で、収量（７．２ｇ、８５％）であった。
化合物ＩＩ−２（２．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ／ＨＣｌ（３０ｍＬ）に室温で１時間懸濁した。蒸発後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ＝１０になるまで滴下することにより、過剰のＨＣｌを中和した。次に、ＥＡと水で抽出した。有機混合層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、粗生成物ＩＩ−３が得られた。

トリフルオロ酢酸無水物（１．０ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、アニリン（１．３０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に滴下した。反応物を３０分間かけて室温まで温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた混合物を水およびＥＡで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させることで、粗生成物ＩＩ−４を得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６６ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中のＩＩ−４（１．９４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。この混合物を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、粗生成物ＩＩ−５（無色の油）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
安息香酸（０．８４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．４４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液を、室温で３０分間、粗生成物ＩＩ−５に加えた。ベンズアミジン（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（ａｂｓ、２ｍＬ）溶液を、反応混合物に室温で１０分間加え、その後３時間還流した。出発物質がなくなったら、水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。それを真空でさらに濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１０：９０）による粗油残渣の精製により、白色の固体生成物ＩＩ−６（１．８ｇ、６５％）が得られた。収率＝１．８０／２．７５９３＝６５％であった。
ＩＩ−６（１．８０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）３０ｍＬを加えた。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了したら、溶媒をロータベーパーで除去した。
混合化合物は、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機混合層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物（黄色の油）ＩＩ−７（１．４ｇ、１００％）を得た。
３０ｍＬのトルエンに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．６２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９１ｇ、８．９２ｍｍｏｌｅ）、エチル ４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ、１．６０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、およびＲ−ＡＮＵ−ＮＨ２（１．４０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素で３０分間パージした。混合物を８０℃の油浴で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を水および塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝８：９２）による粗油残留物の精製により、白色固体生成物ＩＩ−８（１．１ｇ、５４％）を得た。
ＩＩ−８（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＬｉＯＨ（ａｑ）２０ｍＬを加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了したら、溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ４〜５にした。混合化合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物ＩＩ−９（０．４３ｇ、８９％）を得た。
化合物ＩＩ−９（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル・ＨＣｌ（０．５４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。それを真空でさらに濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３０：７０）による粗油残留物の精製により、白色固体生成物ＩＩ−１０（０．９ｇ、７３％）を得た。
化合物ＩＩ−１０（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、２Ｍ／ＬｉＯＨ（ａｑ）２０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了したら、溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ４〜５にした。混合化合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝４５：５０）による粗油残渣の精製により、白色固体生成物ＩＩ−１１（０．３ｇ、５３％）を得た。
７０ｍＬのトルエンに、ＩＩ−１１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ベンジル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（ｂｅｎｚｙｌ ４−（（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ、４．３６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間窒素でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を８０℃の油浴で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機混合物を水および塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。ヘキサン中の１０％ＥＡを用いた４０ｇカラムクロマトグラフィーによる粗油残渣の精製により、ＩＩ−１２（２．６ｇ、６５％）を得た。
ＩＩ−１２（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。セライトにより触媒を除去し、真空で濃縮して、粗生成物ＩＩ−１３（２ｇ、９９％）を得た。
化合物ＩＩ−１３（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．５ｇ、１３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。さらに真空下で濃縮して、粗生成物ＩＩ−１４（１．９７ｇ、７０％）を得た。

ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．９６ｇ、９ｍｍｏｌ）をＩＩ−１４（１．９７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に加え、１時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。この混合物を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、粗生成物ＩＩ−１５（無色の油）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中のＩＩ−１５（１．９４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。淡黄色溶液を不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄して、ＩＩ−１６（１．６８ｇ、２段階６８％）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩＩ−１６（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、生成物ＩＩ−１７（０．６ｇ、６１％）を得た。
ＩＩ−１７（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＥＡとＨ２Ｏに分配した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、生成物ＩＩ−１８（０．４５ｇ、８７％）を得た。
実施例３：表３に示す化合物の合成
以下のスキームにしたがって、化合物３−１〜３−１５を合成した。

スキームＩＩＩ
ステップＩ：グリニャール反応
メチル４−ホルミルベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４−ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）（９．８４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、−７８°Ｃに冷却した。この溶液に、２Ｍ／塩化ブチルマグネシウム（３０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。反応物を、−７８℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル４−（１−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）Ｉ−１を得た。得られたＩ−１は、無色の油で、収量（４．８０ｇ、３６％）であった。
ステップＩＩ：酸化反応
メチル４−（１−ヒドロキシペンチル）ベンゾエートＩＩＩ−１（４．４５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（６．０４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を室温で一晩加えた。混合物をセライトでろ過して、残留ＰＣＣを除去した。次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１０：９０）による精製により、化合物ＩＩＩ−２、白色固体、収量（４．１０ｇ、９３％）を得た。
ステップＩＩＩ：還元的アミノ化反応
化合物ＩＩＩ−２（１．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ベンジル ４−アミノベンゾエート（ｂｅｎｚｙｌ ４−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ、１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびデカボラン（０．３４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むメタノール２０ｍＬ溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３５：６５）による粗油残留物の精製により、無色の油生成物ＩＩＩ−３（１．９０ｇ、８８％）を得た。
ステップＩＶ：脱保護反応
化合物ＩＩＩ−３（１．９０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／ＣおよびＨ２バルーンを追加した。反応は一晩中行った。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、白色固体生成物ＩＩＩ−４（０．８ｇ、５３％）を得た。
ステップＶ：アミド化反応
ＩＩＩ−４（２．３４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ベンゾヒドラジド（７．７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．５８ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ ３０ｍＬに加えて溶液を調製した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。それをさらに真空濃縮して、白色固体生成物ＩＩＩ−５（１．０ｇ、９３％）を得た。
ステップＶＩ：環状化反応
化合物ＩＩＩ−５（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．６２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．０ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌した。この反応溶液を濃縮してメタノールを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。それを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝４０：６０）による粗油残留物の精製により、無色の油生成物ＩＩＩ−６（０．７０ｇ、７３％）を得た。
ステップＶＩＩ：加水分解反応
化合物ＩＩＩ−６（０．７０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて２Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）２０ｍＬを加えた。反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ４〜５にした。混合化合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、（白色固体）粗製ＩＩＩ−７（０．７４ｇ、１０８％）を得た。
ステップＶＩＩＩ：アミド化反応
化合物ＩＩＩ−７（０．３６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に真空で濃縮した。水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出し、真空でさらに濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝６０：４０）による粗油残渣の精製により、白色固体生成物ＩＩＩ−８（０．３０ｇ、６８％）を得た。
ステップＩＸ：加水分解反応
化合物ＩＩＩ−８（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて２Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）２０ｍＬを添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去し、ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ４〜５にした。混合化合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝９０：１０）による粗油残渣の精製により、白色固体生成物ＩＩＩ−９（０．１７ｇ、８９％）を得た。
実施例４：表４および５に示す化合物の合成
以下のスキームにしたがって、化合物４−１〜４−３０および５−１〜５−８を合成した。
スキームＩＶ
アミノアミド化合物の合成の典型的な手順
４−ブロモベンズアルデヒド（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ、３７．０ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（（Ｓ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ、２９．０ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７８．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、３７０ｍＬのＴＨＦ中で、室温で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮してメタノールを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、引き続き濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｓ、Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ−２−ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）を白色固体として得た（５４．７２ｇ、９５％）。
（Ｓ、Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ−２−ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ；２８．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を、−７８°Ｃに冷却した。この溶液に、塩化ｎ−ブチルマグネシウム（ｎ−ｂｕｔｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；６５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびジメチル亜鉛（１２．５ｍｌ、トルエン中１．２Ｍ）を３０分かけて滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引し、濃縮した。ヘキサン中の２０％ＥＡを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ−２−ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ；２３．８ｇ、６９％）を得た。
トルエン（５０ｍL）中の、ベンゾ［ｄ］オキサゾール（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ；２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ−２−ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ；４．７７ｇ、１３．７）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．５１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を一晩還流した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の１５％ＥＡを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ−２−ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ；３．８４ｇ、７２％）を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ペンチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ／ＨＣｌ（３０ｍＬ）に室温で１時間懸濁した。蒸発後、過剰のＨＣｌを、ＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ＝１０になるまで滴下することにより中和した。次に、ＥＡと水で抽出した。有機混合層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ペンタン−１−アミン（（Ｓ）−１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔａｎ−１−ａｍｉｎｅ；２．７４ｇ、９８％）を得た。

（Ｓ）−１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ペンタン−１−アミン（２．７４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−（（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ；３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ））、ＢＩＮＡＰ（３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．３７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）を、窒素で３０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を９０℃で一晩加熱後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、ヘキサン中１５％ＥＡを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｓ）−４−（（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ペンチル）アミノ）ベンゾエート（ｅｔｈｙｌ （Ｓ）−４−（（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｅｎｔｙｌ）ａｍｉｎｏ） ｂｅｎｚｏａｔｅ；３ｇ、７２％）を得た。酸化合物を得るための加水分解反応の一般的な手順の後、β-アラニンエチルエステルでアミド化してエチルエステル化合物を得て、更に、ＳＡＲ類似化合物としての酸への加水分解を行った。
実施例５：表６および７に示す化合物の合成
以下のスキームにしたがって、化合物６−１、６−２、および、７−１〜７−４を合成した。
スキームＶ
トルエン（５０ｍＬ）中のベンゾアゾール（ｂｅｎｚｏａｚｏｌｅｓ；１６．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．７５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、一晩還流した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；２．５０ｇ、８５％）を得た。
４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）およびジメチル亜鉛（４．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ−１−ｏｌ；２．５８ｇ、６９％）を得た。
丸底フラスコに、エチル ４−ヒドロキシベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ；１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．４０ｇ、９ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。ＡＤＤＰ（２．５２、１０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で３分間かけて滴下した。全体として、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロポキシ）ベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚｏａｔｅ；２．２４ｇ、６０％）を得た。
エチル４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロポキシ）ベンゾエート（２．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、５時間撹拌し、室温に冷却した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機混合層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、酸を白色結晶として得た（１．７８ｇ、９２％）。
４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロポキシ）安息香酸（４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ；１．７８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＯＢｔ（１．４０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、エチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩（ｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１．４１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル、食塩水で抽出し、乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロポキシ）ベンズアミド）プロパノエート（ｅｔｈｙｌ ３−（４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ；１．４３ｇ、６４％）得た。
エチル３−（４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロポキシ）ベンズアミド）プロパノエート（１．４３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、０．２４ｇのＬｉＯＨを含有した１０ｍＬ水溶液を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機混合層を乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３−（４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルプロポキシ）ベンズアミド）プロパン酸（３−（４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；１．２１ｇ，９０％）を得た。
スキーム：ＶＩ
フラスコに、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノール（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ；２．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチル ４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４−（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ；２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎブチルホスフィン（ｔｒｉ−ｎｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ；２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。ＡＤＤＰ（２．５２、１０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で３分間かけて滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空で乾燥させ、次いで、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）ベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ；２．３４ｇ、５６％）を得た。
メチル ４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）ベンゾエート（２．３４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた、混合物を８０℃に温め、５時間撹拌し、室温に冷却した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機混合層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、酸を白色結晶として得た（２．０３ｇ、９０％）。
４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）安息香酸（４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ；２．０３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＯＢｔ（１．４０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、エチル ３−アミノプロパノエート塩酸塩（ｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１．４１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル、食塩水で抽出し、乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）ベンズアミド）プロパノエート（ｅｔｈｙｌ ３−（４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ；１．７２ｇ，６８％）を得た。
エチルエステル（１．７２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、０．２４ｇのＬｉＯＨを含有した１０ｍＬ水溶液を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、溶媒を回転蒸発により除去した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機混合層を乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３−（４−（１−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロピル）ベンズアミド）プロパン酸（３−（４−（１−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；１．４０ｇ，８７％）を得た。
なお、実施例１〜５において、いくつかの化合物の詳細な合成手順は、その合成手順が前述の化合物の合成手順と類似している場合、再度の記載は省略してある。
実施例６：ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによる式（Ｉ）の化合物の評価
実施例１〜５で調製された化合物は、以下に記載される２つのインビトロアッセイで試験された。結果を以下の表１〜７に示す。
グルカゴンｃＡＭＰ阻害アッセイ
グルカゴンによって誘導される下流の二次メッセンジャーｃＡＭＰは、Ｃｉｓｂｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ２ キットによって検出された。試験化合物は、それぞれ、１０ｍＭの濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液として調製した。ｃＡＭＰ産生の阻害における化合物の効力を評価するために、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）過剰発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞またはヒト初代肝細胞を、連続希釈した化合物で処理した。細胞は、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、および、８００ｎＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含むハンクス液（ＨＢＳＳ）に再懸濁し、３８４ウェル白色プレートに少量を播種した。次いで、３０分間のプレインキュベーションを行うため、希釈化合物を最終ＤＭＳＯ濃度が１％となるようにプレートに加えた。細胞を、室温で３０分間、ＥＣ５０（最大応答の半分を与える薬物の濃度の指標）に等しい濃度のグルカゴンで刺激した。インキュベーション後、ｃＡＭＰ抗体を含む溶解バッファーと蛍光アクセプターを各ウェルに加え、さらに６０分間インキュベーションした。結果は、ＨＴＲＦ検出カートリッジを備えたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍによって記録され、ｃＡＭＰ産生の阻害における各化合物のＩＣ５０値は、ｃＡＭＰ産生の量に基づく非線形回帰で計算した。
Ｉ１２５−グルカゴン結合アッセイ
各化合物の結合親和性は、Ｉ１２５−グルカゴンを用いた競合アッセイによって評価した。ＧＣＧＲ膜画分は、ＧＣＧＲ過剰発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞から１ｍｇ／ｍｌ濃度のストックとして得られた。ＧＣＧＲに結合する化合物のＩＣ５０を評価するために、ＧＣＧＲ膜画分を連続希釈した化合物で処理した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４および０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含む７０μｌのアッセイバッファーで、膜画分をウェルあたり７．５μｇとなるように希釈し、９６ウェルプレートに加えた。次いで、膜画分を１０μｌの希釈化合物と混合した。５分間のプレインキュベーション後、２０μｌのＩ１２５標識グルカゴン（パーキンエルマー）を、最終濃度が０．０６２５ｎＭとなるように各ウェルに加えた。アッセイ混合物を２５℃で３０分間インキュベートした後、０．５％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミンでコーティングしたミリポアマルチスクリーンＧＦ／Ｂプレートに移した。フィルタープレートを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４を含む洗浄バッファーで２回、各回３００μｌで洗浄した。Ｈｉｄｅｘ ＣＨＡＭＥＬＥＯＮ Ｖマイクロベータカウンターで残留同位体が検出され、ＧＣＧＲに結合する各化合物のＩＣ５０値が非線形回帰で計算された。
以下の表１−７に示されているのは、１７２個の例示的な式（Ｉ）の化合物の構造およびインビトロ活性である。１７２の化合物の全てがグルカゴン受容体に結合し、ＩＣ５０値（ＩＣ５０は応答または結合が半分に減少する阻害剤の濃度）で示されるように、次の表に含まれるグルカゴン下流ｃＡＭＰのレベルをさまざまな程度に阻害することが明らかとなった。
a 丸カッコ内の数は、化合物を３０μＭの濃度で投与したときの阻害の割合を表す。
実施例７：式（Ｉ）の化合物と構造的に近い既知の化合物の効力の比較
４つの構造的に近い既知の試験化合物を選択して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力を比較した。既知の化合物の構造を、以下の表８に示す。ＨＴＲＦ法による二次メッセンジャーｃＡＭＰ検出を使用した機能アッセイは、試験化合物を用いた治療時にＧＣＧＲへの下流シグナル伝達を示す。ＨＴＲＦ ｃＡＭＰアッセイは、メーカーのガイダンスに従って実施した。さまざまな濃度の試験化合物とプレインキュベートした初代ヒト肝細胞が、組換えグルカゴンで刺激され、ｃＡＭＰ産生量に基づく非線形回帰によりＩＣ５０値を決定した。得られた結果を、以下の表に示す。
式（Ｉ）の化合物と既知の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力の比較
上記の結果は、当分野で知られている構造的に近い化合物と比較して、式（Ｉ）の４つの化合物が、ヒト肝細胞におけるｃＡＭＰ産生の阻害においてはるかに高い効力を奏したことを示す。
その他の実施形態
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意に組み合すことができる。本明細書で開示されている各機能は、同じ、同等の、または同様の目的を果たす代替機能に置き換えることができる。したがって、特に明記しない限り、開示される各機能は、同等または類似の機能の一般的なシリーズの例に過ぎない。
さらに、上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を行い、様々な用途および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も特許請求の範囲に含まれる。

Claims (25)

  1. 下記式（Ｉ）

    Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ５または−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ；
    Ｌは、−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｘは、ＮＨまたはＯ；および
    Ｚは、ＣまたはＮで、
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アリール、または、ヘテロアリールを表し、Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロ部分で置換されてもよく、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および、ハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、および、Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基を表し；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、および、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、または、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキルを表し、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、および、アリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および、ハロからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよい。］
    で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌが−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、ＸがＮＨまたはＯ
    である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌが−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−で、ＸがＮＨまたはＯ
    である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されてよいフェニルまたはピリジニル
    である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌが−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｒ６がＣ１−６アルキル
    である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３がＣ１−６アルキル、任意に置換されてよいフェニルまたはピリジニル；
    Ｌが−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｒ６がＣ１−６アルキル；
    ＺはＣ；
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｌが−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ＸがＮＨで、ＺがＮ
    である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ６がＣ１−６アルキル
    である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｌが−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−で、ＺがＣ
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ６がＣ１−６アルキル
    である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４がＨ
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４がＨ；
    Ｌが−Ｘ−ＣＨ（Ｒ６）−または−ＣＨ（Ｒ６）−Ｘ−で、Ｒ６がＣ１−６アルキル
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、アリール、または、６員のヘテロアリールで、Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロ部分で置換されてもよく、アリールおよび６員のヘテロアリールは、それぞれ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＦおよびＣｌからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルで、Ｃ１−６アルキルが、フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、および、フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 化合物１−１〜１−６２、化合物２−１〜２−４８、化合物３−１〜３−１５、化合物４−１〜４−３０、化合物５−１〜５−８、化合物６−１〜６−２、および、化合物７−１〜７−４からなる群から選択される何れか一つである
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 化合物１−２、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物１−４１、化合物１−４３、化合物１−４５、化合物１−４７、化合物１−４９、化合物２−１８、化合物２−１９、化合物２−２７、化合物２−２８、および、化合物４−２７〜４−３０からなる群から選択される何れか一つである
    請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、
    薬学的に許容される担体、
    を含む、医薬組成物。
  24. 対象者の血糖値を低下させる方法であって、該方法は、
    それを必要とする対象者に、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む
    方法。
  25. グルカゴンに関連する障害を治療する方法であって、該方法は、
    それを必要とする対象者に、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む
    方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023008832A (ja) * 2021-07-02 2023-01-19 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用
JP2023516082A (ja) * 2020-03-06 2023-04-17 昊運股▲フン▼有限公司 アミド化合物並びにその結晶及び塩形態を生成するプロセス

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230355591A1 (en) * 2020-01-10 2023-11-09 Alphala Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524619B2 (en) * 2000-01-27 2003-02-25 Chronorx, Inc. Dosage forms useful for modifying conditions and functions associated with hearing loss and/or tinnitus
US6774111B1 (en) * 2000-03-14 2004-08-10 Abbott Laboratories Carbohydrate system and a method for providing nutrition to a diabetic
RU2259361C2 (ru) * 2000-05-26 2005-08-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое средство и фармацевтическая композиция, содержащая гетероциклическое соединение
AU2002307327A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-18 Eli Lilly And Company Use of an ampa receptor potentiator for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
KR20180099916A (ko) * 2007-02-09 2018-09-05 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
EP2210876B1 (en) * 2007-11-01 2015-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as glucagon antagonist
GEP20135844B (en) * 2008-03-05 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound
EP3153501B1 (en) * 2008-08-13 2018-11-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
JP5562495B2 (ja) * 2011-02-08 2014-07-30 ファイザー・インク グルカゴン受容体モジュレーター
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023516082A (ja) * 2020-03-06 2023-04-17 昊運股▲フン▼有限公司 アミド化合物並びにその結晶及び塩形態を生成するプロセス
JP2023008832A (ja) * 2021-07-02 2023-01-19 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用
JP7368548B2 (ja) 2021-07-02 2023-10-24 昊運股▲フン▼有限公司 薬学的組成物及びその使用

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