JP7368548B2 - 薬学的組成物及びその使用 - Google Patents

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Description

本開示は、グルカゴン受容体アンタゴニストを含む薬学的組成物及びその使用に関する。
ＡＬＰ００１Ｅは、グルカゴン受容体アンタゴニストであり、糖尿病の処置に使用される。ＡＬＰ００１Ｅは、水溶解度が低いが高い膜透過性を示す生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩの薬剤である。それは、固体状態で安定であり、光照射に感受性がない。一方、ＡＬＰ００１Ｅは、水分が存在下で加水分解経路によって分解を主に受ける。それは、酸性又は塩基性環境にも感受性がある。
ＡＬＰ００１Ｅのこれらの物理化学的及び生物薬学的特性によって、望ましいｉｎ ｖｉｔｒｏ放出及びバイオアベイラビリティを与える安定的なＡＬＰ００１Ｅの組成物を提供するためにいくつかの試みがなされてきた。
したがって、ＡＬＰ００１Ｅが臨床的使用に適用可能となるように、ＡＬＰ００１Ｅを含む新規の薬学的組成物を提供することが望ましい。
本開示は、良好な安定性及び所望のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ性能を有するグルカゴン受容体アンタゴニストＡＬＰ００１Ｅを含む新規の薬学的組成物に関する。
本開示の一態様は、
８ｗｔ％～３０ｗｔ％の量で存在する以下の式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物と、
７０ｗｔ％～９２ｗｔ％の量で存在する、少なくとも分散剤及び可溶化剤を含む２以上の賦形剤と、
を含む薬学的組成物を対象とする。
上記式（Ｉ）の有効成分に加えて、その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物も、適用可能であれば、本開示に包含される。塩は、アニオンと化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間に形成され得る。好適なアニオンの例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩及びマレイン酸塩を含む。塩は、カチオンと負電荷を有する基の間にも形成され得る。好適なカチオンの例は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンを含む。塩は、さらに、第４級窒素原子を含むものを含む。溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容可能な溶媒との間で形成される複合体を指す。薬学的に許容可能な溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。
本開示の他の態様は、被検体のグリセミックレベル（血糖レベル）を減少させる方法であって、上記薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を対象とする。
本開示の更なる態様は、グルカゴンに関連する障害を処置する方法であって、上記薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を対象とする。
本発明の薬学的組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所で、直腸で、経鼻的、口腔に又は埋め込みリザーバーを介して被検体に投与され得る。ここで使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
本開示において、薬学的組成物は経口薬学的組成物であってもよく、カプセル、錠剤、乳化液及び水性懸濁液、分散液並びに溶液を含む経口的に許容可能な任意の投与形態であり得る。経口固形投与形態は、噴霧乾燥技術、ホットメルト押出ストラテジー、微粉化及びナノミリング技術により調製され得る。代替的に、薬学的組成物は鼻エアロゾル又は吸入組成物であってもよく、それは薬学的製剤の分野で周知の技術によって調製され得る。さらに代替的に、本開示の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。
薬学的組成物中の賦形剤は、組成物の有効成分と適合性があり（及び好ましくは、有効成分を安定化し得る）、処置される被検体に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、障害、症状又は疾病素質を、治癒し、緩和し、軽減し、変化させ、治療し、改善し又は影響を与えることを目的として、被検体への有効成分の適用又は投与をいう。「有効量」とは、被検体に所望の効果を与えるのに必要な有効成分の量をいう。当業者に認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の利用及び他の活性剤の使用などの他の治療的処置との併用の可能性に応じて変化する。
特に断りがない限り、ここで言及される用語「重量パーセンテージ」（すなわち、「重量％」、「ｗｔ％」及びｗ／ｗ）は、特に断りのない限り、薬学的組成物の総重量を基準としている。
本開示の１以上の実施形態の詳細を以下の記載において説明する。本開示の他の構成、目的及び効果は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。
８ｗｔ％～３０ｗｔ％の量で存在する以下の式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物と、
７０ｗｔ％～９２ｗｔ％の量で存在する、少なくとも分散剤及び可溶化剤を含む２以上の賦形剤と、
を含む薬学的組成物が以下に詳細に開示される。
本開示は、ＡＬＰ００１Ｅの新規の薬学的組成物を提供し、それは２以上の、少なくとも分散剤及び可溶化剤を含む賦形剤を含む。本開示で提供される薬学的組成物は、化学的及び多形的に安定している。加えて、本開示の薬学的組成物は、所望のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ性能を示し、噴霧乾燥法などの容易で、面倒でなくかつコスト効率の良いプロセスによって調製され得る。さらに、本開示によって提供される薬学的組成物の乾燥粉末は、特定の配合比及びプロセスパラメータによって、許容可能な溶解度及び増加した経口吸収を有し、ＧＭＰ医薬品産業への参入の可能性を遂行し得る。
本開示の薬学的組成物において、賦形剤は選択的にさらに、結合剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、流動促進剤、潤滑剤、可塑剤、増粘剤又は湿潤剤を含み得る。
結合剤の例は、セルロース（エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など）、架橋ポリマー（ソルプラスなど）、ゼラチン、微結晶性セルロース、天然及び合成ガム（アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム、ガティガム、イサブゴール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツアラビノガラクタン、トラガカント末及びグァーガムなど）、デンプン（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン及び部分アルファ化トウモロコシデンプンなど）、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜及びラクトースなど）又はそれらの組合せなどを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
希釈剤の例は、硫酸カルシウム、セルロース、第二リン酸カルシウム、乾燥デンプン、イノシトール、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉糖、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン（直接圧縮デンプン及び加水分解デンプンなど）、スクロース又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）の例は、寒天、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン、ベントナイト、炭酸カルシウム、陽イオン交換樹脂、セルロース（メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなど）、シトラスパルプ、クレー、架橋セルロース（クロスカルメロース及びクロスカルメロースナトリウムなど）、架橋ポリマー（クロスポビドンなど）、架橋デンプン、ガム（グァーガム、ビーガムＨＶなど）、微結晶性セルロース（各種のデンプングリコール酸ナトリウムなど）、天然海綿、ポラクリリンカリウム、デンプン（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン及びアルファ化デンプンなど）、木製品又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
分散剤の例は、アカシア、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、ペクチン、ポリビニルピロリドン、カルボメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トラガカント末、ビーガム又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
乳化剤の例は、アカシア、ベントナイト、ゼラチン、トラガカント末、オレイン酸トリエタノールアミン、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
充填剤の例は、炭酸カルシウム、デキストレート、カオリン、マンニトール、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、粉末セルロース、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、タルク又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ。流動化剤とも呼ばれる）の例は、コーンスターチ、タルク、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
潤滑剤の例は、寒天、ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、グリセリン、グリコール（ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）、水素化植物油（落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油など）、軽鉱油、ヒカゲノカズラ、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、鉱油、シリカ若しくはシリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、ロウ、ステアリン酸亜鉛又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
可塑剤の例は、ヒマシ油、クエン酸エステル（クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル及びクエン酸アセチルトリブチルなど）、脂肪酸エステル（ステアリン酸ブチル、モノステアリン酸グリセロール及びステアリルアルコールなど）、グリコール誘導体（ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールなど）、鉱油、フタル酸エステル（フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル及びリン酸ジオクチルなど）、セバシン酸エステル（セバシン酸ジブチルなど）、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸）又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
可溶化剤の例は、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ミツロウ、ｄ－αトコフェロール、オレイン酸、モノグリセリド及びジグリセリド、クレモフォール、Ｔｗｅｅｎ２０、ソルビタンモノオレート、ペパーミント油、ポリソルベート、落花生油、コーン油、ダイズ油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、グリセロール、コリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
増粘剤の例は、アカシア、寒天、アラミド酸、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、アタパルジャイト、ベントナイト、カルボマー、カルボマーコポリマー、カルボマーホモポリマー、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、ガム（ゲランガム、グァーガム及びキサンタンガムなど）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールアルギン酸、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、デンプン（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン及びコムギデンプンを含む）、トラガカント末又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
湿潤剤の例は、ジエチレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ソルビタンモノオレート、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０又はそれらの組合せを含み得るが、本開示はこれらに限定されない。
本開示において、薬学的組成物は、分散剤及び可溶化剤を含む２つの賦形剤を含む。
本開示において、式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物は、８ｗｔ％～３０ｗｔ％、９ｗｔ％～３０ｗｔ％、９ｗｔ％～２９ｗｔ％、９ｗｔ％～２８ｗｔ％、１０ｗｔ％～２８ｗｔ％、１１ｗｔ％～２８ｗｔ％、１２ｗｔ％～２８ｗｔ％、１３ｗｔ％～２８ｗｔ％、１３ｗｔ％～２７ｗｔ％、１４ｗｔ％～２７ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２７ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２６ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２５ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２４ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２３ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２２ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２１ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～２０ｗｔ％、１４．５ｗｔ％～１９ｗｔ％、１５ｗｔ％～１９ｗｔ％、１５ｗｔ％～１８．５ｗｔ％又は１５．５ｗｔ％～１８．５ｗｔ％の量で存在し得る。
本開示において、分散剤は、４０ｗｔ％～８８ｗｔ％、４５ｗｔ％～８８ｗｔ％、５０ｗｔ％～８８ｗｔ％、５５ｗｔ％～８８ｗｔ％、６０ｗｔ％～８８ｗｔ％、６０ｗｔ％～８７ｗｔ％、６０ｗｔ％～８６ｗｔ％、６０ｗｔ％～８５ｗｔ％、６０ｗｔ％～８４ｗｔ％、６０ｗｔ％～８３ｗｔ％、６０ｗｔ％～８２ｗｔ％、６０ｗｔ％～８１ｗｔ％、６０ｗｔ％～８０ｗｔ％、６１ｗｔ％～８０ｗｔ％、６２ｗｔ％～８０ｗｔ％、６３ｗｔ％～８０ｗｔ％、６４ｗｔ％～８０ｗｔ％、６５ｗｔ％～８０ｗｔ％、６６ｗｔ％～８０ｗｔ％、６７ｗｔ％～８０ｗｔ％、６８ｗｔ％～８０ｗｔ％、６９ｗｔ％～８０ｗｔ％、７０ｗｔ％～８０ｗｔ％、７１ｗｔ％～８０ｗｔ％、７１ｗｔ％～７９ｗｔ％、７２ｗｔ％～７９ｗｔ％、７２ｗｔ％～７８ｗｔ％、７３ｗｔ％～７８ｗｔ％又は７３ｗｔ％～７７ｗｔ％の量で存在し得る。
本開示において、可溶化剤は、２ｗｔ％～２０ｗｔ％、２ｗｔ％～１９ｗｔ％、２ｗｔ％～１８ｗｔ％、２ｗｔ％～１７ｗｔ％、２ｗｔ％～１６ｗｔ％、２ｗｔ％～１５ｗｔ％、３ｗｔ％～１５ｗｔ％、３ｗｔ％～１４ｗｔ％、４ｗｔ％～１４ｗｔ％、４ｗｔ％～１３ｗｔ％、５ｗｔ％～１３ｗｔ％、５ｗｔ％～１２ｗｔ％、５ｗｔ％～１１ｗｔ％、５ｗｔ％～１０ｗｔ％、６ｗｔ％～１０ｗｔ％、６ｗｔ％～９ｗｔ％又は７ｗｔ％～９ｗｔ％の量で存在し得る。
本開示において、分散剤対可溶化剤の重量比は、３．０～２０．０、３．５～２０．０、４．０～２０．０、４．５～２０．０、４．５～１９．５、４．５～１９．０、４．５～１８．５、４．５～１８．０、４．５～１７．５、４．５～１７．０、４．５～１６．５、４．５～１６．０、４．５～１５．５、４．５～１５．０、４．５～１４．５、４．５～１４．０、４．５～１３．５、４．５～１３．０、４．５～１２．５、５．０～１２．５、５．０～１２．０、５．５～１２．０、５．５～１１．５、６．０～１１．５、６．０～１１．０、６．５～１１．０、７．０～１１．０、７．５～１１．０、８．０～１１．０、８．５～１１．０又は８．５～１０．５の範囲であり得る。この重量比が上記範囲内にある場合、本開示の薬学的組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける溶解度又は経口バイオアベイラビリティの向上のために増強効果を有する。
本開示の一実施形態では、分散剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含み得る。しかしながら、本開示はこれに限定されず、必要に応じて上記の任意の他の分散剤が本開示の薬学的組成物に使用され得る。
本開示の一実施形態では、可溶化剤は、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５を含み得る。ただし、本開示はこれに限定されず、必要に応じて上記の任意の他の可溶化剤が本開示の薬学的組成物に使用され得る。
本開示の第１の実施形態では、式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が８ｗｔ％～３０ｗｔ％の量で存在し、分散剤が４０ｗｔ％～８８ｗｔ％の量で存在し、かつ可溶化剤が２ｗｔ％～２０ｗｔ％の量で存在し得る。
本開示の第２の実施形態では、式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が９ｗｔ％～２８ｗｔ％の量で存在し、分散剤が６０ｗｔ％～８７ｗｔ％の量で存在し、かつ可溶化剤が３ｗｔ％～１５ｗｔ％の量で存在し得る。
本開示の第３の実施形態では、式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が１０ｗｔ％～２８ｗｔ％の量で存在し、分散剤が６０ｗｔ％～８５ｗｔ％の量で存在し、かつ可溶化剤が５ｗｔ％～１３ｗｔ％の量で存在し得る。
本開示の第４の実施形態では、式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が１４．５ｗｔ％～２０ｗｔ％の量で存在し、分散剤が７０ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在し、かつ可溶化剤が５ｗｔ％～１０ｗｔ％の量で存在し得る。
上記第１から第４の実施形態のいずれかにおいて、分散剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含み得る。
上記第１から第４の実施形態のいずれかにおいて、可溶化剤は、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５を含み得る。
上記実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。有効量は、例えば、それを必要とする被検体の１ｋｇあたり０．０１～１０ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、１～１０ｍｇ、１～８ｍｇ、２～８ｍｇ又は２～７ｍｇの範囲内であり得る。ただし、本開示はこれに限定されず、有効量は被検体、投与経路、賦形剤の利用及び他の活性剤の使用などの他の治療的処置との併用の可能性によって調整され得る。
上記実施形態において、薬学的組成物は、粉末に配合され得る。ここで、薬学的組成物の粉末を調製する方法は噴霧乾燥法であってもよいが、本開示はこれに限定されない。
薬学的組成物の粉末が噴霧乾燥法で調製される場合、入口温度は、６９℃～１０１℃又は７０℃～８５℃の範囲であり得る。出口温度は、４２℃～５２℃の範囲であり得る。噴霧圧力は、０．１５ＭＰａ～０．２２Ｍｐａの範囲であり得る。送風機は、目盛り５～目盛り７の範囲であり得る。空気量は、０．２０ｍ３／ｍｉｎ～０．６０ｍ３／ｍｉｎの範囲、例えば、０．４０ｍ３／ｍｉｎで設定され得る。酸素含有量は、３％未満で設定され得る。ただし、本開示はこれに限定されない。噴霧乾燥法のパラメータは、所望の粉末の粒径又は薬学的組成物の成分に応じて変化してもよい。
本開示において、本開示の薬学的組成物に有効成分が配合される場合、難水溶性有効成分（ＡＬＰ００１Ｅ）は、溶媒噴霧乾燥法により調製され得る。本開示の薬学的組成物の粉末は、改善された溶解度又は増加したバイオアベイラビリティを示す。加えて、本開示の薬学的組成物の特定の配合及びプロセスパラメータは、プロセス及び操作の利点を備えた薬学的技術のために実施可能である。例えば、６９℃～１０１℃の緩やかな範囲の入口温度を使用したプロセスでは、噴霧乾燥粉末を迅速に製造可能であり、操作も簡単となり得る。
上記実施形態において、薬学的組成物の粉末は、カプセルの内部に配置され得る。カプセルの材料は、例えば、ゼラチンであり得る。
上記実施形態において、薬学的組成物の粉末は、錠剤、顆粒又は粒子を形成するように圧縮可能である。薬学的組成物が錠剤、顆粒又は粒子に配合される場合、薬学的組成物は、さらにコーティング層を含んでいてもよく、有効成分及び賦形剤はコーティング層の中に含まれる。
上記実施形態において、薬学的組成物は、経口薬学的組成物であり、それは粉末、カプセル、錠剤又は顆粒に配合され得る。
上記実施形態において、薬学的組成物は、その被検体のグリセミックレベルを減少させる際に使用され得る。
上記実施形態において、薬学的組成物は、グルカゴンに関連する障害を処置する際に使用され得る。
本開示の上記薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、被検体のグリセミックレベルを減少させる方法も、本開示内である。
また、本開示の上記薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、グルカゴンに関連する障害を処置する方法も、本開示に包含される。
本開示において、上記被検体は、哺乳類、例えば、ヒト、ブタ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、マウス又はラットであり得る。
本開示において、グルカゴンに関連する疾患、状態又は障害は、例えば、高血糖、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、糖尿、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、白内障、肥満、脂質異常症、高血圧及び心筋梗塞であり得る。ただし、本開示はこれに限定されず、本開示の薬学的組成物はグルカゴンシグナル伝達経路に関連する任意の他の疾患、状態又は障害に適用され得る。本開示の一態様において、グルカゴンに関連する疾患、状態又は障害は、高血糖、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群又は肥満であり得る。本開示の他の態様において、グルカゴンに関連する疾患、状態又は障害は、ＩＩ型糖尿病であり得る。
以下の実施形態は、本開示の上述及びその他の技術内容、特徴及び／又は効果を明確に示すためになされたものである。具体的な実施形態による説明を通じて、本開示が上記目的を達成するために採用した技術的手段及び効果をさらに理解することになる。さらに、ここで開示された内容は、当業者であれば容易に理解し、実施することができるはずであるので、本開示の概念から逸脱しない全ての同等の変更又は修正は、添付の特許請求の範囲によって包含されるはずである。
さらに、本明細書において、値は、特に断りがある場合を除き、値の±１０％以内の範囲、特に±５％以内の範囲と解釈され得る。範囲は、特に断りのない限り、小さい方の端点、小さい方の四分位数、中央値、大きい方の四分位数及び大きい方の端点で定義される複数のサブレンジで構成されると解釈され得る。
更なる詳述がなくても、当業者であれば、上記説明に基づいて、本開示を最大限に活用することができると考えられる。したがって、以下の具体例は、単に例示として解釈され、本開示の残余の部分をいかなる態様でも限定するものではない。ここで引用されているすべての出版物は、参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、以下の実施形態によって説明されるが、これらは本開示の範囲を限定するために用いられるものではない。特に断りのない限り、以下の実施形態における内容物又は対象物の量を示すためにここで用いる「％」は、重量パーセンテージである。
化学物質
ＡＬＰ００１Ｅ：ＡＬＰ００１Ｅの調製は、米国特許出願公開第２０１９／０３４５１１８号明細書を参照可能である。
アセトン：溶媒として使用される。
エチルアルコール（２００プルーフ）（Ｅｔｈｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ ２００ Ｐｒｏｏｆ）：溶媒として使用される。
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）：ＡＬＰ００１Ｅの固体分散体における分散剤として又はキャリアとして使用される。
ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５（Ｍａｃｒｏｇｏｌ １５ Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ）：薬剤の溶解度及び吸収を改善するだけでなく、製品の安定性にも関連する。それは主に、１２－ヒドロキシステアリン酸のモノエステル及びジエステルと、１２－ヒドロキシステアリン酸をエトキシ化によって得られるマクロゴールの混合物である。また、それは、α－ヒドロ－ω－ヒドロキシポリ（オキシ－１、２－エタンジイル）との１２－ヒドロキシオクタデカン酸ポリマー、１２－ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールコポリマー、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５、１５－ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール及び１２－ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０として知られている。
＜製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）Ａ～Ｈの調製＞
製剤Ａ～Ｈの成分を以下の表１に列記する。製剤Ａ～Ｈのための噴霧乾燥の製造プロセスのパラメータを以下の表２に列記する。
製剤Ａ～Ｈの噴霧乾燥粉末を調製するためのステップを以下に簡潔に説明する。
ステップ１：ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルをアセトンに溶解し、透明な又は濁った粘性溶液としてヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが完全に溶解するまでその溶液を撹拌する。ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びアセトンの量を表１に列記する。
ステップ２：ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５をエチルアルコール２００プルーフに溶解する。溶液Ｂを、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５をＥｔＯＨに完全に溶解させながら調製する。溶液Ｂの処方も表１に列記する。
ステップ３：ステップ１において調製された透明な又は濁った粘性溶液に、ＡＬＰ００１Ｅを迅速に溶解し、透明な又は濁った粘性溶液（溶液Ａ）として呈するようになるまでＡＬＰ００１Ｅ及び溶液を撹拌する。
ステップ４：ビーカ内で溶液Ａ及び溶液Ｂを混合し、ブレンダーで撹拌し続ける。
ステップ５：混合溶液を噴霧乾燥機に投入する。噴霧乾燥機のパラメータを表２のように示し、供給ガスは窒素であった。出口温度を４２～５２℃の範囲になるまで、入口温度を７０～８５℃の範囲に調整した。
ステップ６：収集した噴霧乾燥粉末を乾燥庫に一晩（１８～２４時間）置いた。このプロセスは、残留溶媒を５０００ｐｐｍ未満まで除去するものである。最終生成物をガラスびんに保管し、冷凍庫に－３０℃に保った。ＡＬＰ００１Ｅ及び最終生成物は、高湿度状態では不安定となり得る。それゆえ、プロトコルは湿度制御環境において実行されるべきである。
＜特性測定＞
製剤Ａ～Ｈの得られた粉末の特性を測定し、結果を以下の表３に列記する。測定方法を以下に簡潔に説明する。
本実施例では、製剤の全ての成分を電子秤（Ｍ Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｂａｓｉｃ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ）の使用によって測定し、計算によって収量に変換した。製剤の外観を目視によって確認した。
製剤からの分解生成物を測定するために、ＨＰＬＣシステムを用いた。ＨＰＬＣ分析を、クォータナリポンプ、インラインデガッサ、オートサンプラー及びフォトダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用して実行した。採用されたカラムはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８逆相カラム、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍであった。
Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｃｏｍｐａｃｔ ｏｖｅｎ ＳＣ ８８５オートサンプラーと共にＣｏｕｌｏｍｅｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ９１７を分析に用いた。粉末試料５０ｍｇを３回試験し、オーブン温度を１０５℃に設定した。分析に用いる試薬はハイドラナールＣｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ Ｏｖｅｎであった。
水分含有量も、ＡＮＤ ＭＸ－５０水分計を用いて分析した。材料約１ｇを金属皿の上に載せ、重量変化が０．０１％未満となるまで１０５℃に加熱した。
ＤＳＣ分析は、オートサンプラー及び冷蔵冷却アクセサリを有するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０ ＭＤＳＣを用いて実行した。試料の約１～５ｍｇを、ＴＺｅｒｏパンプレスを用いてＴＺｅｒｏアルミニウムパンに封入した。
平均粒子サイズを測定するために、粉末粒子サイズ分布機器（Ｓｙｅｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ粒子サイズ分析器）を用いる。
製剤Ａ～Ｈの乾燥粉末の外観、不純物及び熱安定性を、製剤Ａ～Ｈの乾燥粉末を７日間（Ｄａｙ７）６０℃に置くことによって測定し、製剤Ａ～Ｈの新鮮な乾燥粉末（Ｄａｙ０）と比較した。表３に示す結果から、Ｄａｙ０での製剤Ａ、Ｂ及びＥ～Ｇの乾燥粉末と比較して、Ｄａｙ７での製剤Ａ、Ｂ及びＥ～Ｇの乾燥粉末には有意な外観の変化は観察されなかった。加えて、ＨＰＬＣデータは、Ｄａｙ７での製剤Ａ～Ｈの乾燥粉末中に０．１％以上の不純物が観察されないことを示す。
さらに、製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末のＤＳＣデータは、Ｄａｙ０での製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末と比較してＤａｙ７で有意な変化を示さないが、１１５℃～１３０℃の間のＡＬＰ００１ＥピークのＴｍピーク（Ｔｍ範囲：１２０℃～１２５℃）を、Ｄａｙ０での製剤Ｄ及びＨの乾燥粉末と比較してＤａｙ７での製剤Ｄ及びＨの乾燥粉末において観察した。これらの結果は、製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末が優れた安定性を有することを示す。
さらに、表３に示すように、製剤Ａ～Ｃ及びＥの乾燥粉末の粒子分布の範囲は、同一ではない。製剤Ａの乾燥粉末において、Ｄ１０（Ｄｖ０．１）が１～３μｍ、Ｄ５０（Ｄｖ０．５）が４～１０μｍ、及びＤ９０（Ｄｖ０．９）が１１～２０μｍである。製剤Ｂの乾燥粉末において、Ｄ１０（Ｄｖ０．１）が１～３μｍ、Ｄ５０（Ｄｖ０．５）が５～１５μｍ、及びＤ９０（Ｄｖ０．９）が２５～５０μｍである。製剤Ｃの乾燥粉末において、Ｄ１０（Ｄｖ０．１）が３～６μｍ、Ｄ５０（Ｄｖ０．５）が２０～３５μｍ、及びＤ９０（Ｄｖ０．９）が５０～７０μｍである。製剤Ｅの乾燥粉末において、Ｄ１０（Ｄｖ０．１）が１～３μｍ、Ｄ５０（Ｄｖ０．５）が４～１０μｍ、及びＤ９０（Ｄｖ０．９）が１１～２０μｍである。ここで、Ｄ５０（Ｄｖ０．５）は体積分布の中央値の粒子サイズであり、Ｄ１０（Ｄｖ０．１）及びＤ９０（Ｄｖ０．９）は、それぞれ、粒子の体積の１０％以下が存在する粒子サイズ及び９０％以下が存在する粒子サイズである。
＜ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験＞
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験を、溶出溶媒として０．２５％のｗ／ｖＳＤＳを含む９００ｍＬのリン酸バッファｐＨ６．８を用いて７５ｒｐｍ（無限大において２５０ｒｐｍ）でＵＳＰ溶出装置タイプ２（パドル）を用いて、３７±０．５℃で実施した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験のためのパラメータを以下の表４に列記し、結果を以下の表５に列記する。
表５に示す結果によると、製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末の溶解度はＡＰＬ００１Ｅの溶解度と比較して有意に増加し、特に、製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末の溶解度はより有意に増加する。これらのデータは製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末が向上した溶解度を有することを示す。
＜溶解度＞
製剤の溶解度を測定する方法を簡潔に説明する。
試験製剤を最終濃度が３ｍｇ／ｍＬになるまで指定のバッファ又は溶液（ｄｄＨ２Ｏ又は０．９％生理食塩水、ｐＨ７．４）に添加し、続いて３０分間超音波処理した。次に、混合物は３７℃の水槽に２４時間入れた。混合物をボルテックスでよく混合し、混合物の１ｍＬを１．５ｍＬエッペンドルフチューブに移し、続いて３０分間２０８１７×ｇで遠心分離を行った。上清の１０μＬを収集し、収集した上清の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。結果を以下の表６に列記する。
表６に示す結果によれば、製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末の溶解度は、ＡＰＬ００１Ｅの溶解度と比較して有意に増加した。これらのデータは、製剤Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇの乾燥粉末が向上した溶解度を有することを示す。
＜経口バイオアベイラビリティ＞
簡潔には、４～１０歳で体重９～１２ｋｇの３匹の健康な研究用ビーグル犬を用いた。薬物動態試験は、静脈内ボーラス（ＩＶボーラス）群及び経口群を有する。
ＩＶボーラス群に対して、ビヒクル（０．１ＭのＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）に溶解したＡＬＰ００１（次の式（ＩＩ）で表される、ＡＬＰ００１Ｅからの活性代謝物化合物）は、実験計画上、イヌの体重に応じて４０～５０ｍｇの範囲の用量強度で、ＩＶボーラスを介してイヌに投与した。薬物動態パラメータを得るためのノンコンパートメント解析に基づくと、ＩＶボーラスのＡＵＣ（曲線下面積）は、２．１８μｇ．ｈ／ｍＬである。これは、バイオアベイラビリティの推定に用いられる。
経口群に対して、製剤の乾燥粉末を含むカプセルをイヌに経口投与した。カプセルを投与する前にイヌの重さを測定し、イヌの血液を採取した。噴霧乾燥粉末を含むカプセルをイヌの口に詰め込み（実験計画において動物の体重に応じて、有効成分ＡＬＰ００１Ｅの投与量は３５ｍｇ～５０ｍｇの範囲である）、カプセルをイヌの口に詰め込んだ直後に、３ｍｌの水を与えた。
ＩＶボーラス群及び経口群に対して、４時間の断食後、イヌは薬剤を投与され、投与前にイヌの血液試料を採取した。血液試料を、投与後事前に割り当てられた時間（１０分、１時間、２時間、４時間、５時間、７時間及び２４時間）に採取した。血漿内の薬剤濃度を、検証済みの高速液体クロマトグラフィーで決定した。
血漿濃度データを、ノンコンパートメント解析によって分析及びモデル化し、薬物動態パラメータを得た。加えて、経口群のデータとＩＶボーラス群との比較によって、バイオアベイラビリティを得た。結果を以下の表７に列記する。
表７に示す結果は、製剤Ａ～Ｃ、Ｅ及びＧの経口乾燥粉末、特に、製剤Ｂ及びＥの経口乾燥粉末が優れたバイオアベイラビリティを有することを示す。加えて、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル対ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５の比率が所望の範囲内にある場合、乾燥粉末の経口バイオアベイラビリティは増加する。特に、製剤Ｂ及びＥの乾燥粉末の経口バイオアベイラビリティは、それぞれ、５８．４％及び５４．６％である。
上記結果から、本開示は、向上した安定性、許容可能な溶解度又は増加した経口吸収を有する新規の薬学的組成物を提供する。したがって、本開示の薬学的組成物は、その被検体のグリセミックレベルを減少させ又はグルカゴンに関連する障害を処置するために経口投与によって使用され得る。
＜その他の実施形態＞
本明細書に開示されているすべての構成を任意の組合せで組み合わせてもよい。本明細書で開示されている各構成は、同一、均等又は同様の目的を果たす代替構成に置き換えられ得る。したがって、特に明記しない限り、開示される各構成は、均等又は同様の構成の一般的な一連の例に過ぎない。
さらに、上記説明から、当業者は、本開示の本質的な特徴を容易に確認可能であり、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な用途及び条件に適合させるように本開示の様々な変更及び変形を行うことができる。したがって、その他の実施形態も、特許請求の範囲内である。

Claims (14)

  1. 薬学的組成物であって、
    ８ｗｔ％～３０ｗｔ％の量で存在する以下の式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物と、
    ７０ｗｔ％～９２ｗｔ％の量で存在する、少なくとも分散剤及び可溶化剤を含む２以上の賦形剤と、
    を含み、
    前記分散剤が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルであり、且つ、６０ｗｔ％～８６ｗｔ％の量で存在し、
    前記可溶化剤が、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５であり、且つ、４．４ｗｔ％～１３ｗｔ％の量で存在する、
    薬学的組成物。
  2. 前記分散剤の前記可溶化剤に対する重量比は、５．０～１２．５の範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記式（Ｉ）の前記有効成分又は前記薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が、９ｗｔ％～２８ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 前記式（Ｉ）の前記有効成分又は前記薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が、１０ｗｔ％～２８ｗｔ％の量で存在する、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記式（Ｉ）の前記有効成分又は前記薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が、１４．５ｗｔ％～２０ｗｔ％の量で存在する、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. 前記分散剤が、６０ｗｔ％～８５ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  7. 前記分散剤が、７０ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在する、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 前記可溶化剤が、５ｗｔ％～１３ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  9. 前記可溶化剤が、５ｗｔ％～１０ｗｔ％の量で存在する、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 経口薬学的組成物である請求項１に記載の薬学的組成物。
  11. 前記式（Ｉ）の前記有効成分又は前記薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が１０ｗｔ％～２８ｗｔ％の量で存在し、前記分散剤が６０ｗｔ％～８５ｗｔ％の量で存在し、かつ前記可溶化剤が５ｗｔ％～１３ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  12. 前記式（Ｉ）の前記有効成分又は前記薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が１４．５ｗｔ％～２０ｗｔ％の量で存在し、前記分散剤が７０ｗｔ％～８０ｗｔ％の量で存在し、かつ前記可溶化剤が５ｗｔ％～１０ｗｔ％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  13. 被検体のグリセミックレベルを減少させるために使用する薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、
    ８ｗｔ％～３０ｗｔ％の量で存在する式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物と、
    ７０ｗｔ％～９２ｗｔ％の量で存在する、少なくとも分散剤及び可溶化剤を含む２以上の賦形剤と、
    を含み、
    前記分散剤が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルであり、且つ、６０ｗｔ％～８６ｗｔ％の量で存在し、
    前記可溶化剤が、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５であり、且つ、４．４ｗｔ％～１３ｗｔ％の量で存在する、
    薬学的組成物。
  14. グルカゴンに関連する障害を処置するために使用する薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、
    ８ｗｔ％～３０ｗｔ％の量で存在する式（Ｉ）の有効成分又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物と、
    ７０ｗｔ％～９２ｗｔ％の量で存在する、少なくとも分散剤及び可溶化剤を含む２以上の賦形剤と、
    を含み、
    前記分散剤が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルであり、且つ、６０ｗｔ％～８６ｗｔ％の量で存在し、
    前記可溶化剤が、ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５であり、且つ、４．４ｗｔ％～１３ｗｔ％の量で存在する、
    薬学的組成物。
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