JP2011518208A - 難透過性医薬品活性成分のための改善された製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、難透過性医薬品活性成分および少なくとも１種の透過性改善物質を含有する製薬学的経口投与形態物（ここで、透過性改善物質は水溶性担体の水溶性マトリックスに熱安定的に埋め込まれる）、ならびにバイオアベイラビリティを改善するために使用することができる熱安定性製剤に関する。

Description

本発明は、難透過性医薬品活性成分のための製剤に、水溶性担体に埋め込まれた少なくとも１種の透過性改善物質を含有する熱安定性固形製剤に、そして改善されたバイオアベイラビリティを示すかもしくはバイオアベイラビリティを改善するために用いることができる熱安定性製剤に関する。

本発明はまた、少なくとも１種の難透過性医薬品活性成分および乾燥工程と一緒に噴霧技術を用いることにより製薬学的に許容しうる担体のような水溶性担体の水溶性マトリックスに熱安定的に埋め込まれる少なくとも１種の透過性改善物質を含有する製薬学的経口投与形態物にも関する。

多数の医薬品活性成分（ＡＰＩ）は、経口投与後に低いバイオアベイラビリティを示す。ＡＰＩが難水溶性しかし優れた透過性を有する場合に経口バイオアベイラビリティを改善できる方法の文献において多数の例が示される。これらの化合物は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳシステム（非特許文献１））に従ってＢＣＳクラスＩＩ化合物と呼ばれる。これと対照的に、ＢＣＳクラスＩＩＩもしくはＢＣＳクラスＩＶ化合物と呼ばれることが多い難透過性医薬品活性成分の経口バイオアベイラビリティを改善するための技術を記述する文献は比較的まれである。特許文献は、例えば経皮薬剤送達系において、薬剤の非経口透過性を効果的に増加する透過促進剤の例が豊富である。経口投与した化合物のための例は明らかにより少ない。

生物薬剤学分類システムによれば、ＢＣＳクラスＩＩＩに属するＡＰＩは優れた水溶性しかし生体膜に対する難透過性を有する。難透過性医薬品活性成分は、それらの物理化学的性質の制約のために経口および他の粘膜を通して吸収されにくいことが多い。難膜透過性と関連付けられているいくつかの物理化学的性質は、低いオクタノール／水分配（ｌｏｇ Ｐ）、強く荷電した官能基の存在、高分子量、相当な数の水素結合官能基および高極性表面領域である。ある化合物について、腸上皮を通した透過は、腸細胞から腸管内腔に戻るそれらの能動輸送により妨げられる。関与する分泌輸送体には、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）（ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーに属する）、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）のファミリーおよび場合により他のものが包含される。これらの分泌輸送体の基質および修飾剤について、分泌輸送体を阻害することは吸収方向における透過を増加することができる（非特許文献２）。医薬品活性成分は、腸吸収促進製剤から最も恩恵を受けることができる。

難透過性の問題に対処するために、文献は粘膜接着性ポリマー、ｐＨ調整剤、透過促進剤および流出阻害剤のような多数の透過性改善物質を提示する。

生体接着という用語は、２つの生物学的表面間で形成される任意の結合もしくは生物学的表面と合成表面間の結合をさす。粘膜（例えば胃腸管における）とポリマー間で結合が生じる場合、粘膜接着という用語は生体接着と同義的に用いられる（非特許文献３）。粘膜接着性ポリマーは胃腸滞留時間を延ばすために用いられ、従って、難透過性医薬品活性成分のより良い吸収をもたらす。

透過促進剤は、隣接する上皮細胞間の密着結合を開くことによって（細胞間隙経路）もしくはリン脂質膜を流動化させて二重層を越える活性薬剤のより良い拡散を可能にすることによって（経細胞経路）粘膜関門を壊すことにより粘膜関門の透過性を増加しそして粘
膜関門を越える医薬品活性成分の拡散を容易にする（非特許文献４；非特許文献５）。

流出阻害剤は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）、多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）のファミリーおよび場合により他のもののような分泌輸送体によって腸細胞から腸管内腔に戻るそれらの能動輸送により妨げられる医薬品活性成分の透過性を高めることができる物質である。流出阻害剤はこれらの分泌輸送体の基質もしくは修飾剤であり、分泌輸送体を阻害するかもしくは修飾することにより吸収方向における透過を増加することができる。本発明の枠組みにおいて、流出阻害剤は透過性改善物質と見なされる。

特許文献１は、吸収されにくい可能性がある治療薬のバイオアベイラビリティを高める組成物（この組成物は粘膜接着剤および吸収促進剤を含有し、そしてこれまでに既知である吸収促進組成物と比較した場合に驚くほど減少した毒性を有する）、そのような組成物を用いる粘膜への経口もしくは局所送達によって難吸収性治療薬のバイオアベイラビリティを改善する方法、および吸収促進剤と組み合わせて特定の粘膜接着剤を用いて、吸収促進剤（吸収されにくい治療薬のバイオアベイラビリティを改善するために用いられる）の細胞傷害効果を減らし、それによって粘膜へのより許容しうる送達を提供する方法を記述する。本発明の固形製剤を得るために、粘膜接着性ポリマーおよび吸収促進剤を残りの成分と混合する。例えば、本発明の実施例３は、高剪断造粒／混合をそのために適用したことを示す。該組成物は熱安定性と見なされない。

特許文献２は、自由流動性粉末の形態において液状薬剤、薬剤溶液、および経口吸収促進剤溶液もしくは液状経口吸収促進剤を含んでなる即時放出型製薬学的組成物を記述する。液状製剤における活性薬剤の投与が不都合である場合に、本発明は粉末化溶液技術（ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用し、すなわち、液状薬剤を乾燥非接着性自由流動性圧縮性粉末にするために担体を使用する。本発明の粉末は、錠剤を製造する過程において、得られる錠剤重量が均一であるか、もしくはカプセルを充填する過程において、得られるカプセル重量が均一であるようにそれが加工特性を満たす場合に自由流動性とみなすことができる。薬剤含有液をＶ型ブレンダーにおいて粒状リン酸水素カルシウムもしくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのいずれかとまたは組み合わせて混合して自由流動性乾燥粉末を生成せしめる。混合過程はまたプラネタリーミキサー、高剪断造粒機、流動床造粒機において、またはスパッター（ｓｐａｔｔｅｒ）を用いる単純混合もしくは当業者に既知である他の混合方法により実施することができる。次に、得られる粉末化溶液を充填剤、崩壊剤、流動促進剤および潤滑剤のような他の製薬学的加工助剤とさらに混合し、次に適切な工具を用いて輪転機上で錠剤に圧縮することができる。本発明の製剤技術は、熱安定性組成物をもたらさない。

特許文献３は、ＧＩＴ細胞内層でのＤＡＣ阻害剤の吸収を促進するために促進剤と組み合わせてＤＡＣ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物、特に経口投与形態物を記述する。促進剤は、６〜２０個の炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸もしくはその誘導体である。ある態様において、固形経口投与形態物は遅延放出投与形態物のような制御放出投与形態物である。本発明の透過促進剤を含有するブレンドもしくは顆粒は、ケンウッドシェフミキサーもしくは高剪断ミキサー（Ｇｒａｌ １０）のいずれかにおいて、単純混合工程により製造された。本発明の製剤技術は、熱安定性組成物をもたらさない。

特許文献４は、薬剤の吸収の速度および／もしくは程度を改善する新規エマルジョン組成物を記述する。本特許におけるエマルジョン組成物には、固形投与形態物にさらに調合することができる固形粒子上に吸着させた薬剤含有エマルジョン、そのようなエマルジョン組成物を製造する方法およびそれらのその使用が包含される。エマルジョン組成物およびそれらの投与形態物は、いくつかの異なる機序の利用により低いバイオアベイラビリティを有することが既知であるかもしくは疑われる薬剤を包含する広範囲の薬剤の薬剤負荷
およびバイオアベイラビリティを改善する。本発明もまた、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルクよりなる群から選択される固形粒子吸着剤上へのエマルジョン組成物の単純吸着による粉末化溶液技術を適用する。従って、得られる組成物は熱安定性ではない。

特許文献５は、ナノサイズミセルを含んでなる熱安定性固形組成物を記述し、該ミセルは難溶性化学物質を含有する。

先行技術は、特に液体もしくは半固体透過性改善物質を他の賦形剤と単に混合して自由流動性粉末を得るか、または液体もしくは半固体透過性改善物質を固形担体に吸着させる組成物を記述する。これは通常は高賦形剤量を必要とし、そして比較的少量の透過性改善物質もしくは比較的大きい経口固形投与形態物のいずれかをもたらす。得られる固形投与形態物もまた熱安定性ではなく、それは例えば液体もしくは半固体透過促進剤もしくは流出阻害剤が液状で存在する高温にこれらの固形投与形態物がさらされる場合に液体もしくは半固体透過促進剤もしくは流出阻害剤が吸着剤から漏出することを意味する。

市販されている材料ならびに標準的な方法および装置を用いることにより製造することができる水溶性しかし難透過性の医薬品活性成分（ＢＣＳ ＩＩＩ化合物）のためのさらなるそして改善された製剤を提供することは本発明の目的である。これらの製剤は、悪い透過性を有する化合物として以下に定義される、通常のＢＣＳ ＩＩＩ型化合物よりさらに低い透過性を有する医薬品活性成分に特に有用である。さらなる目的は、改善されたバイオアベイラビリティを同様に示す熱安定性製剤を提供することである。

米国特許出願公開２００５０２４４５０２明細書 米国特許第６，７９３，９３４号明細書 米国特許出願公開２００７２９２５１２明細書 米国特許第６，６９２，７７１号明細書 国際特許出願公開ＷＯ ２００８／０４６９０５明細書

Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｈ．Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ，Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｈ，ａｎｄ Ｊ．Ｒ．Ｃｒｉｓｏｎ．Ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：４１３-４２０（１９９５） Ｂ．Ｊ．Ａｕｎｇｓｔ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０００，８９（４），４２９−４４ Ｄ．Ｅ．Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇ，Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ．Ｉｎ：Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｄ．Ｅ．Ｃｈｉｃｋｅｒｉｎｇ，Ｃ．−Ｍ．Ｌｅｈｒ（Ｅｄｓ）．Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｂ．Ｊ．Ａｕｎｇｓｔ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０００，８９（４），４２９−４４ Ｊ．Ｈｏｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ"，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．２９：２５３−２６７

［発明の詳細な記述］
本発明は、難透過性医薬品活性成分のバイオアベイラビリティを改善するために用いることができる少なくとも１種の透過性改善物質を含有する組成物にそして水溶性しかし難透過性の医薬品活性成分および少なくとも１種の透過性改善物質を含有する製薬学的経口投与形態物に関する。好ましくは、透過性改善物質は粘膜接着性ポリマーでもｐＨ調整剤でもない。透過性改善物質は、乾燥工程と一緒に噴霧技術を用いることにより、製薬学的に許容しうる担体のような水溶性担体の水溶性マトリックスに熱安定的に埋め込むことができる。

界面活性剤もしくは油、例えば、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０、８０）、ポリグリコール化グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）および植物油などのような液体もしくは半固体材料を固形投与形態物に、特に錠剤投与形態物に取り込むのが難しいことは既知である。液状難溶性薬剤から通常の固形投与形態物を製造するために、“「粉末化溶液」の製造がＳｐｉｒｅａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｓｐｉｒｅａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９２，９（１０），１３５１−１３５８）により提示された。「粉末化溶液」は、液状薬剤もしくは薬剤溶液を選択した担体と混合することにより製造された。この技術により得られる生成物は、薬剤／界面活性剤溶液および選択した担体の物理的混合物もしくはブレンドである。これらの種類の製剤の例はＷＯ ２００５／０４１９２９、ＷＯ ２００６／１１３６３１およびＷＯ ２００６／１３５４８０に開示される。しかしながら、得られる粉末の典型的な欠点はその難流動性、特にその難熱安定性および難圧縮性である。

本発明の枠組みにおいて、驚くべきことに、透過性改善物質もしくは透過性改善物質の混合物は乾燥技術と一緒に噴霧技術を用いることにより水溶性担体もしくは水溶性担体の混合物の水溶性マトリックスに埋め込むことができることが見出された。本発明によれば、透過性改善物質は、透過性改善物質の水溶液、または水性ミセル溶液もしくは水性ナノエマルジョン、または水性マイクロエマルジョンもしくは水性エマルジョンと一緒の製薬学的に許容しうる担体の水溶液の噴霧乾燥、噴霧コーティング、噴霧層化、噴霧造粒のように、乾燥技術と一緒に噴霧技術を用いることにより製薬学的に許容しうる担体のマトリックスに熱安定的に埋め込まれる。上記の組成物は医薬品活性成分を含有しないが、難透過性医薬品活性成分の透過性を改善するために用いることができる。

上記の本発明の組成物は少なくとも１０％の透過性改善物質または少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％もしくは少なくとも６０％を含んでなり、そして７５％もしくは８０％までの透過性改善物質を含んでなることができる。

透過性改善物質と水溶性ポリマーとの間の比率は、特定の透過性改善物質および特定の水溶性ポリマーにより、１０：１、８：１、６：１、５：１、４：１、２：１、１：１もしくは０．５：１もしくは０．１：１または１０：１〜８：１の間、８：１〜６：１の間、６：１〜５：１の間、５：１〜４：１の間、４：１〜２：１の間、２：１〜１：１の間、１：１〜０．５：１の間そして０．５：１〜０．１：１の間のような示される固定比率の間の全ての比率であることができる。

本明細書において用いる場合、水溶性マトリックスという用語は、水溶性担体もしくは
水溶性担体の混合物のマトリックスを意味する。マトリックス形成材料は、水溶性マトリックスを製造するために用いられる少なくとも１種の水溶性担体として定義される。

本発明の組成物における透過性改善物質および水溶性マトリックスの合計は、組成物における総乾燥材料の少なくとも８０％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも８５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも９０％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも９５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも９９％ｗ／ｗである。総乾燥材料という用語は、当該技術分野において一般に用いられるような総乾燥物質という用語と同じである。

先行技術製剤において、大部分の透過性改善物質はまた界面活性剤特性も有するので、透過性改善物質として使用することができる化合物は界面活性剤として使用されることが多い。これらの先行技術製剤において、該化合物は医薬品活性成分の透過性を改善することを目的とせず、むしろそれらは湿潤剤、溶解促進剤もしくは可塑剤として働くことを目的とするのでそれらは本発明において使用する量よりかなり低い量で使用される。

本発明の透過性改善物質には以下のもの：ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、植物油、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、鉱油、グリコフロール、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、グリセリルカプリレート／カプレート、オレイン酸、エトキシジグリコール、およびポロキサマーブロックコポリマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーブロックコポリマー、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ポリエチレンラウリルエーテル、エトキシジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノ−ジ−カプリレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノ−ジ−カプリレート、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（ＰＥＧカプリル酸／カプリン酸グリセリドのような）、グリセリル脂肪酸（Ｃ_８〜Ｃ_１８）エトキシ化、オレイン酸、リノール酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノラウレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エトキシ化ノニルフェノール、ＰＥＧ−（８−５０）ステアレート、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、トリオレインＰＥＧ−６エステル、レシチン、ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１，０００スクシネートが包含されるがこれらに限定されるものではない。さらに、吸収をさらに改善するために経口吸収促進剤の組み合わせを用いることができる。

本発明の好ましい透過性改善物質は：ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１，０００スクシネート（Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えばＣａｐｔｅｘ（登録商標） ８０００）、グリセリルモノカプリレート（例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標） ＭＣＭ Ｃ８）、グリセリルモノ−ジ−カプリレート、ポリエトキシ化ヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）、ポリグリコール化グリセリドおよび１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ポリオキシエチレン−２０ソルビタンモノオレエート、マクロゴール−１５ヒドロキシステアレート、プロピレングリコール−モノカプリレート（例えばＣａｐｒｙｏｌ（登録商標） ９０もしくはＣａｐｒｙｏｌ（登録商標） ＰＧＭＣ）、プロピレングリコール−カプリルカプレート（例えばＬａｂｒａｆａｃ（登録商標） ＰＧ）およびプロピレングリコール−モノラウレート（例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標） ９０もしくはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標） ＦＣＣ）である。

本発明の枠組みにおいてさらにより好ましいのは、特定の透過性改善物質Ｌａｂｒａｓ
ｏｌ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標） ＭＣＭ Ｃ８、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標） ８０００、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標） ８１２、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標） ９０、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標） ＰＧＭＣ、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標） ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標） ９０およびＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標） ＦＣＣである。

本発明の枠組みにおいて、熱安定性という用語は、主要透過性改善物質の融点を超えて加熱した場合に組成物が自由流動性の安定な粉末のままであることを意味する。粉末として製造される場合、熱安定性組成物は主要透過性改善物質の融点を５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃もしくは４０℃上回って加熱した場合に自由流動性の安定な粉末のままである。例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）は３６℃の融点を有する（参考文献：Ｅａｓｔｍａｎ，Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔ ｏｆ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ ＮＦ Ｇｒａｄｅ）。ビタミンＥ ＴＰＧＳが本発明の組成物の主要成分である場合、３６℃をはるかに上回る温度、例えば８０℃にさらされるとこの組成物は少なくとも部分的な融解を示すと当業者は推測する。しかしながら、ビタミンＥ ＴＰＧＳが本発明に透過性改善物質として使用される（これは３６℃を上回る融点を有する水溶性マトリックス材料にビタミンＥ ＴＰＧＳが埋め込まれることを意味する）場合、得られる粉末は粉末形態および流動性において大きな変化を示さない。それは透過性改善物 質の融点を２０〜４０℃上回る温度にさらされた場合でさえ安定な自由流動性粉末のままである。

本発明の水溶性担体に埋め込まれた透過性改善物質を含んでなる熱安定性組成物は、該難透過性医薬品活性成分を含んでなる粉末、顆粒、ペレットもしくはミクロスフェアと該熱安定性組成物を混合することによりあるいは該難透過性医薬品活性成分を含んでなる錠剤コアまたは顆粒、ペレットもしくはミクロスフェア上に該熱安定性組成物を含んでなるコーティングを施すことにより難透過性医薬品活性成分のバイオアベイラビリティを改善するために用いることができる。熱安定性組成物はそれ自体粉末であることができるが、顆粒、ペレット、錠剤もしくはミクロスフェアに調合することもできる。

従って、本発明は、また、少なくとも２つの異なる相を含んでなる製薬学的組成物にも関し、ここで、第一相ａ）は粉末、顆粒、ペレット、ミクロスフェアもしくは錠剤に処方された医薬品活性成分を含んでなり；そして第二相ｂ）は上記のような熱安定性固形組成物を含んでなり、そしてここで、該医薬品活性成分は悪い透過性を有する水溶性物質である。

本発明の枠組みにおいて、水溶性物質は、少なくとも１グラムの物質が１０〜３０グラムの水に、もしくは１〜１０グラムの水にもしくは１グラム未満の水に可溶性であることを意味する（欧州薬局方６．３の定義によればそれぞれ可溶性、溶けやすいそして極めて溶けやすい）。

文献（Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５−７０）によれば低もしくは難透過性化合物（ＢＣＳクラスＩＩＩ）は、Ｃａｃｏ−２細胞系において試験した場合に５ｘ１０^−６ｃｍ／ｓｅｃに等しいかもしくはそれより低い透過性を有する。従って、本発明の枠組みにおいて、難透過性はＸｉｎ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２００３，２６３，３５−４４）に従ってＣａｃｏ−２細胞系において試験した場合に５ｘ１０^−６ｃｍ／ｓｅｃに等しいかもしくはそれより低い透過性を意味する。

本発明の枠組みにおいて、悪い透過性はＸｉｎ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．に従ってＣａｃｏ−２細胞系において試験した場合に０．５ｘ１０^−６ｃｍ／ｓｅｃに等しいかもしくはそれより低い、好ましくは０．２ｘ１０^−６ｃｍ／ｓｅｃに等しいかもしくはそれより低い、または１ｘ１０^−７ｃｍ／ｓｅｃに等しいかもしくはそれより低い透過性および透過性改善物質を使用せずに処方された場合に２０％より低い、さらに１５％より低いそしてさらに１０％より低いヒトにおける絶対的経口バイオアベイラビリティを意味する。

本発明に従って加工される難透過性医薬品活性成分は、液体、半固体、固体非晶質もしくは固体結晶であることができる。

本発明に従って加工される難透過性化合物は好ましくは製薬学的に活性の薬剤であり、そして鎮痛剤、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗生物質製剤、抗蠕虫薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗勃起機能不全薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン様作用薬、抗新生物薬、抗肥満薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、睡眠薬、免疫抑制剤、神経弛緩薬、カンナビノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、強心薬、細胞接着阻害剤、コルチコステロイド、サイトカイン受容体活性モジュレーター、利尿薬、胃腸薬、ヒスタミンＨ受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節剤、筋弛緩剤、硝酸塩および他の抗狭心症薬、非ステロイド性抗喘息薬、オピオイド鎮痛薬、鎮静剤、性ホルモンならびに興奮剤から選択することができる。

難溶性化合物の好ましい種類は、難溶性（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、４−［２−［［［（２Ｓ）−１−［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］安息香酸、４−［［［［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−［［２’，４’−ジフルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼン酢酸などである。

本発明の水溶性担体は、製薬学的に許容しうるべきである。製薬学的に許容しうる担体は、好ましくは
−メチルセルロースのようなアルキルセルロース；
−ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース；
−ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース；
−カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース；
−カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩；
−カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース；−カルボキシアルキルセルロースエステル；
−澱粉；
−カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムのようなペクチン；
−キトサンのようなキチン誘導体；
−アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩のような多糖；
−カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天−寒天、アラビアゴム、グアルゴムおよびキサンタンゴム；
−ポリアクリル酸およびその塩；
−ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー；
−ポリビニルアルコール；
−ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのコポリマー；ならびに
−ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー
から選択されるべきである。

水溶性担体は通常は室温で水溶性であるが、より高温で水と接触させた場合に分散液を形成することがあり、そして温度を室温まで下げると完全に溶解する。従って、水溶性担体を含有する混合物をさす場合、この混合物は分散液もしくは溶液であることができる。

製薬学的に許容しうるそして上記に定義した通りの適切な物理化学的性質を有する列挙されないポリマーは、製薬学的組成物のための本発明における担体として同様に適している。

好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。該ＨＰＭＣは、それを水溶性にするために十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭ（ＨＰＭ’ｓ）は、一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たり存在するメチルエーテル基の平均数をさす。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応しているプロピレンオキシドの平均モル数をさす。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースの米国一般名である。

本発明の組成物は、１種もしくはそれ以上の他の補助材料を含むことができる。製薬学的組成物の場合、これらの補助材料は香料、着色剤、結合剤、充填剤、充填剤−結合剤、潤滑剤、崩壊助剤および／もしくは他の製薬学的に許容しうる添加剤のような製薬学的に許容しうる添加剤であるべきである。本発明の枠組みにおいて、補助材料は相当量の揮発性有機溶媒を含まない。揮発性有機溶媒は、２５℃で０．５０ｍｍＨｇより高い蒸気圧を有する有機溶媒として定義される。相当量は、１％ｗ／ｗより多い量である。好ましくは、補助材料は０．５％未満の揮発性有機溶媒、より好ましくは０．３％未満、より好ましくは０．１％未満、そして最も好ましくは０．０１％ｗ／ｗ未満を含有する。

製造
本発明のマトリックス組成物の製造は、透過促進物質の水溶液、水性ミセル溶液、水性エマルジョン、水性マイクロエマルジョンもしくは水性ナノエマルジョンの製造、続いて製薬学的に許容しうる担体のような担体の水溶性マトリックスにミセル、エマルジョン、マイクロエマルジョンもしくはナノエマルジョンを埋め込むための乾燥工程を含む。

第一の態様において、本発明は
ａ）水に少なくとも１種の透過性改善物質を溶解するかもしくは分散させて混合物を生成せしめること；
ｂ）ａ）において得られる混合物に水溶性マトリックス形成材料を溶解するか、もしくはａ）において得られる混合物に水溶性マトリックス形成材料の水溶液を加えること；
ｃ）場合によりａ）もしくはｂ）において得られる混合物に１種もしくはそれ以上の追加の補助材料を加えること；および
ｄ）ｂ）もしくはｃ）において得られる混合物を乾燥させること
を含んでなる上記のような固形熱安定性製薬学的組成物の製造方法に関する。

さらなる態様において、本発明は以下の工程：
ａ）水に水溶性マトリックス形成材料を溶解するかもしくは分散させて溶液を生成せしめる工程；
ｂ）ａ）において得られる溶液に少なくとも１種の透過性改善物質を溶解するかもしくは分散させるか、またはａ）において得られる溶液に少なくとも１種の透過性改善物質の水溶液もしくは水分散液を加える工程；
ｃ）場合によりａ）もしくはｂ）において得られる混合物に１種もしくはそれ以上の追加の補助材料を加える工程；および
ｄ）ｂ）もしくはｃ）において得られる混合物を乾燥させる工程
を含んでなる上記のような固形熱安定性製薬学的組成物の製造方法に関する。

上記に示した方法によって得られる熱安定性組成物は、粉末、顆粒、ペレットもしくはミクロスフェアに別個に処方することができる医薬品活性成分との混合物の形態において最終投薬量にさらに加工することができる。

さらなる態様において、本発明は以下の工程：
ａ）水に水溶性マトリックス形成材料を溶解するかもしくは分散させて混合物を生成せしめる工程；
ｂ）ａ）において得られる溶液に少なくとも１種の透過性改善物質を溶解するかもしくは分散させるか、またはａ）において得られる混合物に少なくとも１種の透過性改善物質の水溶液もしくは水分散液を加える工程；
ｃ）場合によりａ）もしくはｂ）において得られる混合物に１種もしくはそれ以上の追加の補助材料を加える工程；および
ｄ）難透過性ＡＰＩの薬剤粒子上に、または難透過性ＡＰＩを含有する錠剤、ペレット、顆粒もしくはカプセル上に熱安定性コーティング層の形態においてｂ）もしくはｃ）で得られる混合物を噴霧する工程
を含んでなる、上記のような悪い透過性を有する水溶性医薬品活性成分を含んでなる固形製薬学的組成物の製造方法に関する。

さらなる態様において、本発明は以下の工程：
ａ）水に少なくとも１種の透過性改善物質を溶解するかもしくは分散させて混合物を生成せしめる工程；
ｂ）ａ）において得られる混合物に水溶性マトリックス形成材料を溶解するか、もしくはａ）において得られる混合物に水溶性マトリックス形成材料の水溶液を加える工程；
ｃ）場合によりａ）もしくはｂ）において得られる混合物に１種もしくはそれ以上の追加の補助材料を加える工程；および
ｄ）難透過性ＡＰＩの薬剤粒子上に、または難透過性ＡＰＩを含有する錠剤、ペレット、顆粒もしくはカプセル上に熱安定性コーティング層の形態においてｂ）もしくはｃ）で得られる混合物を噴霧する工程
を含んでなる、上記のような悪い透過性を有する水溶性医薬品活性成分を含んでなる固形製薬学的組成物の製造方法に関する。

単一の乾燥工程においてＡＰＩ、透過促進剤および水溶性担体を含んでなる生成物を製造するために上記の方法に匹敵する方法もまた用いることができる。従って、さらなる態様において、本発明は、また、悪い透過性を有する水溶性医薬品活性成分を含んでなる製薬学的組成物の製造方法に関し、該方法は、該医薬品活性成分を別個に溶解しそして全混合物を乾燥させる前に：
ｉ）水溶性マトリックス形成材料の水溶液；または
ｉｉ）少なくとも１種の透過性改善物質の水溶液もしくは水分散液；または
ｉｉｉ）１種もしくはそれ以上の追加の補助材料
と混合するか；
あるいは、該医薬品活性成分を上記に定義した溶液ｉ）もしくは混合物ｉｉ）に、または１種もしくはそれ以上の追加の補助材料の溶液に溶解し；そして得られる水性混合物を乾燥させる、
上記のような熱安定性製薬学的組成物を製造するための工程を含んでなる。

上記の方法の１つを適用することにより形成される最終製剤は物理的に安定であり、そして主要透過性改善物質の融点を超えて加熱した場合にそしてマトリックス形成材料と透過性改善物質の間の比率が５０％より低い、さらに３０％より低い、さらに２０％より低いもしくはさらに１０％の場合のような非常に低い場合でさえ安定なままである。

埋め込まれた透過性改善物質のコーティング層を有する錠剤 埋め込まれた透過性改善物質のコーティング層を有するペレット

以下の実施例は、本発明をさらにより詳細に説明するだけのものであり、従って、本明細書において提供されるこれらの実施例は決して本発明の範囲を限定すると見なされない。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＬａｂｒａｓｏｌ（ポリグリコール化グリセリド）である）
カプセル当たりの製剤：
ＡＰＩ：難透過性医薬品活性成分：
（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
１５０．０ｍｇ

さらなる成分：
リン酸二水素ナトリウム： １７．０ｍｇリン酸水素二ナトリウム： ６１．５ｍｇＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９７１Ｐ（２−プロペン酸のポリマー）：１２．５ｍｇ水酸化ナトリウム： ６．０ｍｇＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（ポリグリコール化グリセリド）： ５０．０ｍｇＨＰＭＣ Ｅ６： ５０．０ｍｇ水

リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを水に溶解して７．５のｐＨを得た。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９７１Ｐをバッファー溶液に加え、そして溶解した。水酸化ナトリウム２Ｍ溶液を加え、ｐＨを６．０より上に保ちながら、（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソ−ブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸をバッファー／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９７１Ｐ溶液に溶解した。この最終溶液を６０時間凍結乾燥させた（Ｔ＝−８０℃，ｐ＝０．００２ｍｂａｒ）。０．８トン（８０００ｐｓｉ）の圧力で１秒間５．５ｍｍの直径を有するダイ（ｄｉｅ）を用いて、粉末をプラグに圧縮した。プラグを取り出し、そして小顆粒に粉砕した。カプセルサイズ２に顆粒を詰め、そして閉じた。

水を約６５℃の温度まで加熱することによりＨＰＭＣ Ｅ６の１０％ｍ／ｍの溶液を調
製した。加熱した水にＨＰＭＣ Ｅ６を加え、そして均質な懸濁液が形成されるまで撹拌した。懸濁液を冷却したままにし、そしてＨＰＭＣ Ｅ６（１０％ｍ／ｍ）の清澄水溶液をもたらした。

Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を水性ＨＰＭＣ Ｅ６溶液に分散させ、そして噴霧乾燥させて（入口温度＝１４５℃、出口温度＝８８℃）Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）がＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに熱安定的に埋め込まれている粉末を得た。（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９７１Ｐを含有する顆粒を含むサイズ２カプセルをカプセルサイズ００に詰め、さらに、熱安定的に埋め込まれたＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含有する粉末をこの外側カプセルに加えた。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＴｗｅｅｎ ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である）
バッチ当たりの製剤：
成分：
Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０： ４５ｇＨＰＭＣ Ｅ６： ４５ｇ水： ４０５ｍｌ

約６５℃の温度に加熱しながらＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０を水に溶解した。加熱した溶液にＨＰＭＣ Ｅ６を加え、そして均質な分散液が形成されるまで撹拌した。

分散液を冷却したままにし、そして噴霧乾燥させて（入口温度＝１４５℃、出口温度＝９０℃）Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０がＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに熱安定的に埋め込まれている粉末を得た。

得られた粉末を通常の賦形剤および少なくとも１つの難透過性医薬品活性成分と混合してＰ−ｇｐ阻害能力を有する最終経口投与形態物を得ることができる。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である）
錠剤当たりの製剤：
ＡＰＩ：難透過性医薬品活性成分：
（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
３００．０ｍｇ

さらなる成分：
ＴＰＧＳ： １２．５ｍｇＨＰＭＣ Ｅ６： １２．５ｍｇ微晶質セルロース： １０２．６ｍｇＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）（グリコール酸澱粉ナトリウム）： １０２．６ｍｇＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標） ２００Ｖ（非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素）：
２．６ｍｇ
ＰＲＵＶ（登録商標）（ステアリルフマル酸ナトリウム）： ５．１ｍｇ水

約６５℃の温度まで加熱しながらＴＰＧＳを水に分散させた。加熱した溶液にＨＰＭＣ
Ｅ６を加え、そして均質な懸濁液が形成されるまで撹拌した。懸濁液を冷却したままにし、そして均質な分散液が得られた。

（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を微晶質セルロース、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）およびＰＲＵＶ（登録商標）と一緒に混合した。

（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する粉末混合物を用いて錠剤を圧縮した。

ＴＰＧＳおよびＨＰＭＣ Ｅ６の得られた分散液を約６０℃まで加熱し、そして（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有するコア錠剤上にコーティング層の形態において噴霧し、ＴＰＧＳが熱安定性でありそしてＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに埋め込まれているコーティングをもたらした。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５（１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル）である）
バッチ当たりの製剤：
成分：
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５： ４５ｇＨＰＭＣ Ｅ６： ４５ｇ水： ８１０ｍｌ

Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５を水に溶解することによりＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５の１０％ｍ／ｍの溶液を調製した。

約６５℃の温度まで水を加熱することによりＨＰＭＣ Ｅ６の１０％ｍ／ｍの溶液を調製した。加熱した水にＨＰＭＣ Ｅ６を加え、そして均質な懸濁液が形成されるまで撹拌した。懸濁液を冷却したままにし、そしてＨＰＭＣ Ｅ６（１０％ｍ／ｍ）の清澄水溶液をもたらした。

両方の溶液を一緒に混合し、そして噴霧乾燥させて（入口温度＝１４５℃、出口温度＝９０℃）Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５がＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに熱安定的に埋め込まれている粉末を得た。

得られた粉末を通常の賦形剤および少なくとも１つの難透過性医薬品活性成分と混合してＰ−ｇｐ阻害能力を有する最終経口投与形態物を得た。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４（ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート）である）
バッチ当たりの製剤：
成分：
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４： ４５ｇＨＰＭＣ Ｅ６： ４５ｇ水： ４０５ｍｌ

約６５℃の温度まで水を加熱することによりＨＰＭＣ Ｅ６の１０％ｍ／ｍの溶液を調製した。加熱した水にＨＰＭＣ Ｅ６を加え、そして均質な懸濁液が形成されるまで撹拌した。懸濁液を冷却したままにし、そしてＨＰＭＣ Ｅ６（１０％ｍ／ｍ）の清澄水溶液をもたらした。

得られたＨＰＭＣ Ｅ６溶液を約６５℃まで加熱し、そしてこの水溶液にＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４を分散させた。分散液を冷却したままにし、そして噴霧乾燥させて（入口温度＝１４５℃、出口温度＝９０℃）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４が熱安定性でありそしてＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに埋め込まれた粉末を得た。

得られた粉末を通常の賦形剤および少なくとも１つの難透過性医薬品活性成分と混合してＰ−ｇｐ阻害能力を有する最終経口投与形態物を得た。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）である）
錠剤当たりの製剤：
ＡＰＩ：難透過性医薬品活性成分：
（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
３００．０ｍｇ

さらなる成分：
ＴＧＰＳ： １２．５ｍｇＨＰＭＣ Ｅ６： １２．５ｍｇ微晶質セルロース： １０２．６ｍｇＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）（グリコール酸澱粉ナトリウム）： １０２．６ｍｇＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標） ２００Ｖ（非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素）：
２．６ｍｇＰＲＵＶ（登録商標）（ステアリルフマル酸ナトリウム）： ５．１ｍｇ水

水を約６５℃の温度まで加熱することによりＨＰＭＣ Ｅ６の１０％ｍ／ｍの溶液を調製した。加熱した水にＨＰＭＣ Ｅ６を加え、そして均質な懸濁液が形成されるまで撹拌した。懸濁液を冷却したままにし、そしてＨＰＭＣ Ｅ６（１０％ｍ／ｍ）の清澄水溶液をもたらした。

得られたＨＰＭＣ Ｅ６溶液を約６５℃まで加熱し、そしてこの水溶液にＴＰＧＳを分散させた。分散液を冷却したままにした。

（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を微晶質セルロース、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）およびＰＲＵＶ（登録商標）と一緒に混合した。（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する粉末混合物を用いて錠剤を圧縮した。

ＴＰＧＳおよびＨＰＭＣ Ｅ６の得られた分散液を約６０℃まで加熱し、そして噴霧して（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］−カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有するコア錠剤上にコーティング層を生成せしめ、ＴＰＧＳがＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに熱安定的に埋め込まれているコーティングをもたらした。

Ｐ−ｇｐ阻害製剤系の製造（透過性改善物質はＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（ポリグリコール化グリセリド）である）
錠剤当たりの製剤：
ＡＰＩ：難透過性医薬品活性成分：
（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸
３００．０ｍｇ

さらなる成分：
Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）： １２．５ｍｇＨＰＭＣ Ｅ６： １２．５ｍｇ微晶質セルロース： １０２．６ｍｇＰｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）（グリコール酸澱粉ナトリウム）： １０２．６ｍｇＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標） ２００Ｖ（非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素）：
２．６ｍｇＰＲＵＶ（登録商標）（ステアリルフマル酸ナトリウム）： ５．１ｍｇ水

水にＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を分散させることによりＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の１０％ｍ／ｍの分散液を調製した。約６５℃の温度まで水を加熱することによりＨＰＭＣ Ｅ６の１０％ｍ／ｍの溶液を調製した。加熱した水にＨＰＭＣ Ｅ６を加え、そして均質な懸濁液が形成されるまで撹拌した。懸濁液を冷却したままにし、そしてＨＰＭＣ Ｅ６（１０％ｍ／ｍ）の清澄水溶液をもたらした。両方の溶液を一緒に混合した。

（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を微晶質セルロース、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）およびＰＲＵＶ（登録商標）と一緒に混合した。（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する粉末混合物を用いて錠剤を圧縮した。

Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）およびＨＰＭＣ Ｅ６の得られた分散液を噴霧して（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有するコア錠剤上にコーティング層を生成せしめ、それはＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）がＨＰＭＣ Ｅ６マトリックスに熱安定的に埋め込まれたコーティングをもたらした。

医薬品活性成分を透過性改善物質と一緒に噴霧乾燥させる製剤の製造
ＡＰＩ：難透過性医薬品活性成分：（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸

工程１）様々な透過性改善物質を含有する混合物の製造
約５０ｇのカプリル酸ナトリウムをガラスプラズマフラスコ（ｐｌａｓｍａ ｆｌａｃｏｎ）（２５０ｍｌ）に秤量し、そして約１５０ｇのカプリル酸に溶解した（部分Ａ）。約９０ｇのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８をガラスプラズマ瓶（５００ｍｌ）に秤量し、そして約１８０ｇのＣａｐｔｅｘ ８０００を加え、そして均質化した（部分Ｂ）。約２００ｇの溶液Ａを溶液Ｂに加え、そして均質化した。従って、得られる混合物はマイクロエマルジョン系の形態において様々な透過性改善物質を含有した。

工程２）医薬品活性成分および様々な透過性改善物質を含有する熱安定性粉末製剤の製造
１００ｇのＨＰＭＣ Ｅ５０ＬＶを約７０℃で１４８７ｇの精製水に溶解することにより２．２％ｍ／ｍ ＨＰＭＣ Ｅ５０ＬＶ溶液を準備した。リン酸水素ナトリウム．２Ｈ_２Ｏ（７．６８３２ｇ）、リン酸二水素ナトリウム．Ｈ_２Ｏ（１．０５１３ｇ）および水酸化ナトリウム（０．５９８０ｇ）をこの溶液に加えた。１００ｇのＡＰＩをこの溶液に溶解し、そして約６８℃の追加量の精製水（１３２７ｇ）を加え、そして連続撹拌下で室温まで冷却した。様々な透過性改善物質を含有する１００ｇの混合物（工程１において製造した）をこのＨＰＭＣ Ｅ５０ＬＶ溶液に加えることにより噴霧溶液を調製し、そして均質化した。

Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−１９１ミニ噴霧乾燥機を用いて、この溶液を噴霧した：
Ｔ_ｉｎ： １４０℃
Ｔ_ｏｕｔ： ８０℃
吸引器： ９０％
流量： ６００Ｌ／ｈ
ノズル： ０．７ｍｍ
適用率： ２５％
ΔＰ_{フィルター}： ±−２０ｍｂａｒ
得られる熱安定性粉末は、医薬品活性成分および様々な透過性改善物質を含有した。

工程３）錠剤への圧縮
工程２において製造した粉末を錠剤にさらに加工した。従って、工程２において製造した約４６５ｍｇの粉末を１４３ｍｇの微晶質セルロースＰＨ２００、１４３ｍｇのＰｒｉｍｏｊｅｌと一緒に秤量することによりブレンドを作り、そして混合した。液圧プレスを
用いて錠剤を圧縮した：
Ｐ： ２００ｂａｒ
ｔ： 〜２ｓ
径： １９ｘ８．４ｍｍ楕円形、両凹
質量： ７５０ｍｇ

Claims (16)

1. 水溶性マトリックスに埋め込まれた少なくとも１種の透過性改善物質を含んでり、ここで該透過性改善物質もしくは透過性改善物質の混合物および該水溶性マトリックスの量の合計が組成物における総乾燥材料の少なくとも８０％ｗ／ｗであり、ただし、熱安定性固形組成物が医薬品活性成分を含有しない熱安定性固形組成物。
2. 少なくとも１種の透過性改善物質がｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１，０００スクシネート（Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノ−ジ−カプリレート、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリドおよび１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ポリオキシエチレン−２０ソルビタンモノオレエート、マクロゴール−１５ヒドロキシステアレート、プロピレングリコール−モノカプリレート、プロピレングリコール−カプリルカプレート、ならびにプロピレングリコール−モノラウレートから選択される請求項１に記載の熱安定性固形組成物。
3. 少なくとも１種の透過性改善物質がＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標） ＨＳ １５、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標） ＭＣＭ Ｃ８、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標） ８０００、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標） ４４／１４、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標） ８１２、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標） ９０、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標） ＰＧＭＣ、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標） ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標） ９０もしくはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標） ＦＣＣである請求項２に記載の熱安定性固形組成物。
4. 第一相ａ）が粉末、顆粒、ペレット、ミクロスフェアもしくは錠剤に処方された医薬品活性成分を含んでなり、そして第二相ｂ）が請求項１〜３のいずれかに記載の熱安定性固形組成物を含んでなり、該医薬品活性成分が難透過性水溶性物質（ＢＣＳ ＩＩＩ化合物）である、少なくとも２つの相を含んでなる製薬学的組成物。
5. 少なくとも２つの相を混合し、そしてカプセルに充填する請求項４に記載の製薬学的組成物。
6. 第二相が第一相上にコーティングとして施される請求項４に記載の製薬学的組成物。
7. 医薬品活性成分が悪い透過性を有する請求項４〜６のいずれかに記載の製薬学的組成物。
8. ａ）少なくとも１種の透過性改善物質を水に溶解するかもしくは分散させて混合物を生成せしめること；
   ｂ）ａ）において得られる混合物に水溶性マトリックス形成材料を溶解するか、もしくはａ）において得られる混合物に水溶性マトリックス形成材料の水溶液を加えること；
   ｃ）場合によりａ）もしくはｂ）において得られる混合物に１種もしくはそれ以上の補助材料を加えること；および
   ｄ）ｂ）もしくはｃ）において得られる混合物を乾燥させること
   を含んでなる、水溶性マトリックスに埋め込まれた少なくとも１種の透過性改善物質を含んでなり、ここで、該透過性改善物質もしくは透過性改善物質の混合物および該水溶性マトリックスの量の合計が組成物の総乾燥材料の少なくとも８０％ｗ／ｗである熱安定性固形組成物の製造方法。
9. ａ）水溶性マトリックス形成材料を水に溶解するかもしくは分散させて混合物を生成せしめること；
   ｂ）ａ）において得られる混合物に少なくとも１種の透過性改善物質を溶解するかもしくは分散させるか、またはａ）において得られる混合物に少なくとも１種の透過性改善物質の水溶液もしくは水分散液を加えること；
   ｃ）場合によりａ）もしくはｂ）において得られる混合物に１種もしくはそれ以上の補助材料を加えること；および
   ｄ）ｂ）もしくはｃ）において得られる混合物を乾燥させること
   を含んでなる、水溶性マトリックスに埋め込まれた少なくとも１種の透過性改善物質を含んでなり、ここで、該透過性改善物質もしくは透過性改善物質の混合物および該水溶性マトリックスの量の合計が組成物の総乾燥材料の少なくとも８０％ｗ／ｗである熱安定性固形組成物を製造する方法。
10. 請求項８〜９の工程を含んでなり、ここで水溶性医薬品活性成分を別個に溶解し、そして全混合物を乾燥させる前に：
    ｉ）水溶性マトリックス形成材料の水溶液；または
    ｉｉ）少なくとも１種の透過性改善物質の水溶液もしくは水分散液；または
    ｉｉｉ）１種もしくはそれ以上の補助材料
    と混合するか；
    あるいは、該医薬品活性成分を上記に定義した溶液ｉ）もしくは混合物ｉｉ）にまたは１種もしくはそれ以上の追加の補助材料の溶液に溶解し；そして得られる水性混合物を乾燥させ；そして水溶性マトリックス形成材料および少なくとも１種の透過性改善物質の合計が医薬品活性成分を除いて乾燥材料の少なくとも８０％ｗ／ｗである、悪い透過性を有する水溶性医薬品活性成分を含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
11. 乾燥させることが噴霧乾燥、噴霧コーティング、噴霧層化、噴霧造粒、凍結乾燥および噴霧凍結乾燥から選択される請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 粉末、顆粒、ペレットもしくはミクロスフェアに処方された医薬品活性成分を請求項１〜３のいずれかに記載の熱安定性固形組成物と混合することを含んでなる請求項４に記載の製薬学的組成物の製造方法。
13. 顆粒、ペレット、ミクロスフェアとしてもしくは錠剤として処方された医薬品活性成分上に請求項１〜３に記載の熱安定性固形組成物の水溶液を噴霧することを含んでなる請求項４に記載の製薬学的組成物の製造方法。
14. ａ）請求項１〜３のいずれかに記載の熱安定性固形組成物を粉末、顆粒、ペレットもしくはミクロスフェアとして処方された医薬品活性成分と混合すること；または
    ｂ）顆粒、ペレット、ミクロスフェアとしてもしくは錠剤として処方された医薬品活性成分上に請求項１〜３のいずれかに記載の熱安定性固形組成物を噴霧すること
    を含んでなる医薬品活性成分のバイオアベイラビリティの改善方法。
15. 該水溶性医薬品活性成分が（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］-アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸および４−［２−［［［（２Ｓ）−１−［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］安息香酸および４−［［［［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−［［２’，４’−ジフルオロ［１，１’−ビフェニル］−
    ４−イル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼン酢酸から選択される、請求項７〜１２のいずれかに記載の方法に従って製造される、悪い透過性を有する水溶性医薬品活性成分を含んでなる生成物。
16. 該医薬品活性成分が（３Ｓ）−３−［［［１−［２−（２Ｓ）−カルボキシ−４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］−４−オキソブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸および４−［２−［［［（２Ｓ）−１−［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］安息香酸および４−［［［［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−［［２’，４’−ジフルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼン酢酸から選択される請求項４〜７のいずれかに記載の製薬学的組成物。

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