CN104684545B - 包含至少一种水溶性维生素e衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂 - Google Patents

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Abstract

一种储存稳定的无粉尘均质颗粒配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于100重量％配制剂，且其中粒径小于100μm的细料比例小于10重量％。

Description

包含至少一种水溶性维生素E衍生物和至少一种亲水聚合物 的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂
本发明涉及一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其由至少一种水溶性维生素E衍生物、至少一种亲水聚合物，任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构成，其中通过100μm筛目尺寸的筛的细料比例小于10重量％。此外，本发明涉及一种生产所述配制剂的方法及其作为增溶组合物在药物配制剂中的用途。
本领域公知的是表面活性剂可用于提高疏水活性成分在含水介质中的溶解性，因此提高所述活性成分的生物利用率。
在各种表面活性剂中，已知水溶性维生素E衍生物为用于提高溶解性的潜在试剂。公知的水溶性维生素E衍生物为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，例如生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。由例如US3,102,078已知TPGS可用作脂溶性维生素的加溶剂。
由于其蜡质特性，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯难以处理。已进行了许多尝试以克服该缺点。
US5,179,122描述了一种固体组合物，其中使TPGS吸收或吸附至惰性载体如微晶纤维素、淀粉或无机材料上。
WO01/00175公开了机械稳定的药物剂型，其为活性成分在助剂基体中的固溶体。所述基体含有N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体表面活性剂。
WO01/91727公开了一种包含至少一种活性物质和配制剂基体的自乳化活性物质，其中所述配制剂基体包含类脂组分、粘合剂组分和任选的额外助剂。
WO00/57854公开了机械稳定的药物剂型，其包含可塑性模塑且形成基体的助剂以及大于10重量％且至多40重量％的具有2-18HLB的表面活 性物质，其中所述表面活性物质在20℃下为液体，或者具有20-50℃的滴点。所述助剂通过喷雾干燥或熔体挤出制备。
WO2005/039551公开了一种固体药物剂型，其为HIV蛋白酶抑制剂提供改进的口服生物利用率。所述剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂以及至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固态分散体，其中所述可药用水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。
US2005/0208082公开了一种增溶组合物，其包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物。
US2005/0236236公开了用于疏水性药物给药的药物组合物，其包含疏水性药物、维生素E物质和表面活性剂。
WO2008/009689公开了一种增溶组合物，其包含生育酚化合物的聚亚烷基二醇衍生物和至少一种聚亚烷基二醇脂肪酸单酯或二酯。所述组合物通过所述组分的熔体挤出获得。
WO2009/130204公开了固体组合物，其包含包埋在水溶性基体中的渗透性改善物质。所述组合物通过标准喷雾干燥方法获得。
已知的产品仍不满足药物配制剂或剂型的安全和可靠生产所需的要求。由于细料的粘性和较高的量，所述材料不能自由流动，往往堵塞给药系统和机械的其他部件。已知材料的另一缺点是结块倾向，因此降低了储存稳定性。又一问题是在生产增溶组合物期间或在储存时蜡质表面活性剂和亲水聚合物发生相分离。
本发明的问题是提供一种基于水溶性维生素E衍生物和亲水聚合物的增溶组合物，其是储存稳定的、无粉尘、不发粘、自由流动、容易混溶且在药物配制剂的生产中提供了良好的加工性。此外，在生产该增溶组合物期间，应避免有机溶剂，这不仅由于有机溶剂是有安全风险的，而且避免与可容许的残留溶剂含量有关的问题。
该问题的解决方案是提供一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状组合物，其由至少一种水溶性维生素E衍生物、至少一种亲水聚合物、任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构成，其中直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。所述颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚法使用喷 雾水溶液获得。
本发明的组合物是储存稳定的无粉尘颗粒状配制剂，其由如下物质构成：
(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)至少一种亲水聚合物，
(c)任选的额外表面活性物质，和
(d)任选的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。
本发明的组合物是储存稳定的无粉尘颗粒状配制剂，其由如下物质构成：
(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)至少一种亲水聚合物，
(c)任选的额外表面活性物质，和
(d)任选的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10体积％，且其中所述颗粒状配制剂以D[4,3]值表示的平均粒度为120-500μm，优选为180-350μm，最优选为200-300μm。平均粒度通过激光衍射测定且表示为体积平均值。
对本文所公开的所有实施方案，所述颗粒状配制剂的堆密度为0.2-0.4g/cm2，优选为0.25-0.35g/cm2。
静止角为35-50°，优选为35-45°。
组分(a)为水溶性维生素E衍生物，优选为聚亚烷基二醇衍生物，最优选为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。合适的聚乙二醇结构部分为具有300-10,000g/mol分子量的那些，例如PEG 300、PEG 400、PEG 1000、PEG 15000或PEG 2000。特别优选为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，即具有PEG 1000结构部分的产品(TPGS 1000)。
所述水溶性维生素E衍生物具有在20℃下大于10％(g/g)，优选大于25％(g/g)的溶解度。
TPGS 1000具有在水中在20℃和0.1Mpa范围的常压下大于25％(g/g)的溶解度。
所述颗粒状配制剂中的组分(a)的量可为该组合物的5-20重量％，优选10-20重量％。
组分(b)选自N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物、纤维素衍生物和聚丙烯酸类聚合物。
根据一个优选实施方案，组分(b)为N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。合适的聚乙烯基吡咯烷酮均聚物具有12-100的K值，优选K 12-60(1重量％，于水中)。根据该实施方案，最优选的组分(b)为N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，尤其是由6份N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯获得的共聚物(共聚维酮)。该最优选共聚物的K值为20-40，尤其为25-31。
根据另一实施方案，组分(b)为N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和K值为25-50的聚乙二醇优选以57:30:13重量比的共聚物，其具有PEG 6000结构部分和31-41的K值(1重量％乙醇溶液)，以BASF SE市售。
根据另一优选实施方案，组分(b)为聚丙烯酸酯。根据该实施方案，最优选的组分(b)为以Kollicoat MAE 30DP或100P市售的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸以1:1比例的共聚物，或者以Eudragit L和S市售的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸以1:1和2:1比例的共聚物，或者以Eudragit RL和RS市售的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯以1:2:0.2或1:2:0.1比例的三元共聚物。
根据另一优选实施方案，组分(b)为纤维素衍生物，例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素，优选HPMCAS或HPMC。
根据本发明的另一实施方案，所述颗粒状配制剂任选包含选自聚亚烷基二醇脂肪酸酯、聚氧亚烷基二醇脂肪醇醚、聚氧亚烷基二醇、泊洛沙姆和聚氧亚烷基二醇甘油酯的组分(c)。另一类合适的组分(c)为亚烷基二醇脂肪酸单酯或二酯。具体实例为聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油、具有300-10000分子量的聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙 烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚。
根据另一实施方案，所述颗粒状组合物任选包含选自抗氧化剂、螯合剂、着色剂、香料、填料、稳定剂、防腐剂/生物杀伤剂的组分(d)。合适的实例为天然或合成生育酚、抗坏血酸、乙二胺四乙酸四钠盐、硅石、滑石、硬脂酸镁或丁基化羟基甲苯。优选的生物杀伤剂为银离子。其他合适的防腐剂为对羟基苯甲酸酯、苯甲酸盐、山梨酸、苯扎氯铵、硫柳汞、柠檬酸及其盐、丙酸及其盐。还可将乙醇或丙二醇以大于15重量％溶液的浓度用作防腐剂。
本发明的颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)5-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)80-95重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)和任选(c)和/或(d)的总量等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。
优选的颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)80-90重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂。条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。
根据一个优选实施方案，颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，
(b)80-90重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。根据该实施方案， 特别优选TPGS 1000。
根据另一优选实施方案，颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种TPGS，
(b)80-90重量％的聚丙烯酸酯，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。TPGS优选为TPGS 1000。优选的组分(b)为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸以1:1比例的共聚物，或甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸以1:1和2:1比例的共聚物或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯以1:2:0.2或1:2:0.1比例的三元共聚物。
根据另一优选实施方案，颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种TPGS，
(b)80-90重量％的纤维素衍生物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。TPGS优选为TPGS 1000。
根据另一优选实施方案，颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种TPGS，
(b)80-90重量％的N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。TPGS优选为TPGS 1000。优选组分(b)为N-乙烯基己内酰胺、乙酸乙烯酯和具有25-50K值的聚乙二醇6000优选以57:30:13重量比的共聚物，其具有31-41的K值(1重 量％乙醇溶液)。
根据另一优选实施方案，颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种TPGS，
(b)80-90重量％的N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。TPGS优选为TPGS 1000。
特别优选的实施方案涉及一种由如下物质构成的颗粒状配制剂：
(a)10-15重量％的至少一种TPGS，
(b)85-90重量％的N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％。根据该优选实施方案，组分(b)优选由6份N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯获得。TPGS优选为TPGS 1000。
与对本发明颗粒状配制剂选择何种上述实施方案无关，所述配制剂不含药物活性成分。本发明所用的维生素E衍生物用作表面活性剂，然而其也可用作活性成分。就颗粒状配制剂“不含药物活性成分”的措辞而言，其意指不含除所述水溶性维生素E衍生物之外的药物活性成分。
本发明的颗粒状配制剂不是所述组分的物理混合物，而是其中所述组分无法通过机械方法如筛分彼此分离的经配制的组合物。
本发明的颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚法获得，其特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助一个或多个喷嘴雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料接触，并回收经干燥的颗粒状材 料。
根据优选实施方案，用于生产本发明颗粒状配制剂的喷雾干燥附聚法的特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助雾化装置在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料的细料接触，和
(iii)分离细料并将所述细料再循环至所述塔中。
根据另一优选实施方案，用于生产本发明颗粒状配制剂的喷雾干燥附聚法的特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助雾化装置在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料的细料接触，和
(iii)分离细料并将所述细料再循环至所述喷雾塔中，和
(iv)在流化床中干燥所述颗粒状配制剂。
步骤(i)：形成喷雾溶液
方法(i)a)：根据本发明步骤(i)的一个实施方案，即喷雾水溶液的形成以如下方式进行：首先在升高的温度下将组分(a)溶于水中，随后将固态亲水聚合物掺混至第一溶液中。任选还将组分(c)和(d)掺混至第一溶液中。升高的温度意指30-60℃，优选37-55℃。优选所述组分的溶解在搅拌下进行。
方法(i)b)：根据另一实施方案，所述喷雾水溶液通过如下步骤制备：在环境温度下将所述亲水聚合物溶于水中，并掺入呈固体形式的组分(a)。所述掺混优选在搅拌下进行。任选地，组分(a)的掺混可在30-60℃，优选37-55℃的升高的温度下进行。
方法(i)c)：根据另一实施方案，将组分(a)熔融并掺混至所述亲水聚合物的水溶液中。组分(a)的熔融可在40-75℃下，优选在55-65℃下进行。熔体的掺混优选在搅拌下进行。
方法(i)d)：根据又一实施方案，在环境温度或者优选在上文所述(方法(i)a)或b))的升高的温度下形成组分(a)的第一溶液。形成所述亲水聚合物的第二独立水溶液。第二溶液可在环境温度下形成。所得喷雾溶液可以以间 歇方法通过将组分(a)的第一溶液掺混至第二溶液中或者通过将第二溶液掺混至第一溶液中而形成。
方法(i)e)：所述第一和第二溶液还可以以连续方法掺混，例如通过将第一溶液的料流与第二溶液的料流在连续混合室中混合。
特别优选上文就方法(i)d)所述的将亲水聚合物(b)的水溶液掺混至组分(a)的水溶液中。
与使用方法(i)a)、b)、c)、d)或e)中的哪一种无关，适用如下条件且适当的话可组合：
所述喷雾溶液的固含量可为10-50重量％，优选为20-40重量％，尤其为20-35重量％。
水溶液中的维生素E衍生物浓度可为5-22重量％，优选为8-19重量％，最优选为9-17重量％。
在将所述喷雾溶液引入喷雾干燥附聚装置中之前，可将其储存数小时或过夜。储存溶液的温度可保持为37-60℃，优选为40-55℃，最优选为48-52℃。最优选在储存期间保持搅拌所述喷雾溶液。
可将额外组分如任选的组分(c)或(d)原样或者以水溶液或分散体形式掺混至包含组分(a)和(b)的已制得喷雾溶液中。
步骤(ii)：喷雾干燥附聚
本发明的颗粒状配制剂通过称为喷雾干燥附聚的方法获得。喷雾干燥附聚法的特征在于称为强制二次附聚的附聚类型。将喷雾溶液雾化并通过将细料返回至雾化的云中而控制附聚。根据定义，细料为旋风或袋滤级分或者由它们不再沉降且由再循环至所述方法的最小颗粒构成的特定空气流分离的级分。根据方法(ii)a)，将再循环的干燥细料在喷雾装置上部中的雾化喷嘴附近引入喷雾塔中，在其中它们与喷雾溶液的雾化液滴碰撞并因此形成附聚物。该细料的粒径优选小于100μm。喷雾装置的上部意指喷雾塔或喷雾装置的上部20体积％。特别地，通过将细料在喷雾设备如喷嘴或旋转盘附近引入，细料和雾化液滴之间的接触得以提高。
优选地，方法(ii)a)与步骤(iii)，即再循环分离的细料组合。
根据方法(iv)，流化床可在喷雾装置的底部运行。所得颗粒状配制剂可 在该流化床中进一步干燥。
根据最优选的实施方案，方法(ii)a)与(iii)和(iv)组合，特别地与方法(i)d)组合。
特别地，本发明涉及一种用于颗粒状配制剂的喷雾干燥附聚方法，其中所述颗粒状配制剂由如下物质构成：
(a)10-15重量％的至少一种TPGS，
(b)85-90重量％的N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中所述颗粒的直径小于100μm的细料比例小于颗粒的10重量％，所述方法的特征在于方法(i)d)、(ii)a)、(iii)和(iv)的组合。
根据该特定方法实施方案，组分(b)优选由6份N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯获得。TPGS优选为TPGS 1000。
所得颗粒具有独特的覆盆子形状，有时也称为黑莓形状。
与使用哪一个实施方案无关，对喷雾干燥附聚适用如下条件：
干燥气体可为空气、氮气或任何其他惰性气体。优选使用空气作为干燥气体。干燥气体通常在所述装置的顶部引入。根据一个实施方案，干燥气体的主要部分在所述装置的顶部引入，而干燥气体的次要部分引入位于所述装置底部的流化床中。干燥气体的主要部分可占该气体的60-90重量％。气流的量取决于所述装置的尺寸。就喷雾干燥装置顶部处的入口温度而言，干燥气体的温度通常为60-200℃，优选为85-130℃。就入口温度而言，引入位于喷雾装置底部的流化床中的干燥气体的温度通常为20-80℃，优选为45-60℃。出口温度为35-90℃，优选为45-70℃。
喷雾优选用单组分或双组分喷嘴进行。或者可使用旋转盘。单组分喷嘴通常在2-20Mpa雾化压力下运行，而双组分喷嘴使用0.05-1Mpa的压缩空气。
根据优选实施方案，本发明方法以使得流化床在喷雾装置底部运行的方式进行。所述流化床中的温度优选保持低于组分(a)的熔融温度。
与喷雾速率和气流相比的返回细料的量取决于所述装置的尺寸。
将干燥的附聚物分级并将细料返回至所述装置中。
所得的本发明颗粒状配制剂即使在升高的温度如40℃下在包装中储存至少三个月时也是稳定的。
任意本发明实施方案的配制剂的稳定性可通过用针入度计测量在防水包装中储存的材料坚实度而测试。针入度计试验测量在所定义条件下将圆锥压入储存的包装材料中所需的力。该方法可用于控制给定包装材料的储存稳定性。
在40℃和10％相对湿度下储存4周后，通过6mm锥形针入度计测得的坚实度小于1N。通过使用12mm锥形针入度计测得的坚实度小于3N。
本发明的颗粒状配制剂可用于通过将该颗粒状配制剂与一种或多种药物活性成分以及任选其他赋形剂或添加剂一起加工而获得药物配制剂或剂型。
一种用于将本发明的颗粒状配制剂与其他成分一起加工以获得药物配制剂或剂型的方法为熔体挤出法。熔体挤出法包括如下步骤：制备活性成分或活性成分、可药用聚合物和本发明颗粒状配制剂的组合的均质熔体，并冷却该熔体直至其固化。“熔融”意指转化成其中一种组分可均匀包埋于其他组分中的液态或橡胶态。通常一种组分熔融，而其他组分溶于该熔体中，由此形成溶液。熔融通常包括在高于可药用聚合物的软化点下加热。熔体的制备可以以各种方式进行。所述组分的混合可在熔体形成之前、期间或之后进行。例如，可首先将所述组分混合，然后熔融或同时混合并熔融。通常将熔体均化以有效地分散活性成分。还可方便地首先使本发明的颗粒状配制剂熔融，然后掺混并均化活性成分。
熔体温度(本体温度)通常为100-350℃，优选为100-300℃。如果添加一种或多种润滑剂，则较低的温度可为50℃。
所述活性成分可原样或者以处于合适溶剂如醇、脂族烃或酯中的溶液或分散体形式使用。可使用的另一种溶剂为液态二氧化碳。所述溶剂在熔体制备时移除，例如蒸发。所述熔体中可包含各种添加剂，例如流动调节剂如胶态二氧化硅；润滑剂，填充剂(填料)，增塑剂，稳定剂如抗氧化剂、 光稳定剂、自由基清除剂或抗微生物侵袭的稳定剂。熔融和/或混合在通常用于该目的的装置中进行。特别合适的是挤出机或捏和机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合型螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可同向旋转或异向旋转，并且任选装备有捏和盘或其他用于混合或分散熔体的螺杆元件。工作温度还取决于挤出机的类型或所用挤出机中的构造类型。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的部分能量可由加热元件提供。然而，挤出机中的物料摩擦和剪切也可为混合物提供显著量能量并有助于均匀的各组分熔体的形成。熔体通过口模系统挤出。离开挤出机的挤出物是糊状至粘稠的。在使挤出物固化前，可将挤出物直接成型为基本上任何所需的形状。挤出物的成型可方便地通过具有两个异向旋转且在其表面上具有相互匹配的凹陷的辊的压延机进行。另一种选择是通过压延形成薄膜。或者，通过注射模塑将挤出物模塑成所需的形状。或者，对挤出物进行型材挤出并在固化前(热切割)或固化后(冷切割)切割成段。此外，如果挤出物包含推进剂如气体，例如二氧化碳，或挥发性化合物如低分子量烃或者可热分解为气体的化合物，则可形成泡沫。推进剂在挤出机内的较高压力条件下溶解在挤出物中，当挤出物从挤出机口模中出来时，压力突然释放。任选地，将所得固溶体产物研磨或粉碎成颗粒。然后可将所述颗粒填充至胶囊中或者可将其压制。压制意指将包含颗粒的粉末物料在高压下致密化以获得具有低孔隙率的压制体，例如片剂的方法。粉末物料的压制通常在压片机中进行，更特别地在两个运动冲头之间的钢模中进行。
或者本发明的颗粒状配制剂可通过熔融造粒法与其他药物成分一起配制。在熔融造粒法中，所述材料不转化成均匀熔体。仅将所述材料加热至使本发明颗粒状配制剂的表面熔融的程度，从而使得所述颗粒发粘并开始粘合在一起。熔融造粒法可在高剪切混合机或在无口模系统下运行的挤出机中进行。由于在该种情况下所述挤出机在开放卸料下运行，因此挤出机内无压力累积。
在压制颗粒时，优选使用至少一种选自流动调节剂、填充剂(填料)和润滑剂的添加剂。合适的填充剂(也称为“填料”)选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素氧化镁、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇(isomalt)、 聚乙烯醇。合适的流动调节剂选自高度分散的二氧化硅以及动物或植物脂肪或蜡。在压制颗粒时，优选使用润滑剂。合适的润滑剂选自聚乙二醇(例如，具有1000-6000的Mw)、硬脂酸镁和钙、富马酸硬脂钠、滑石等。
本发明的颗粒状配制剂特别适于制备包含在水中在20℃和常压下具有小于0.1％(g/g)，优选小于0.01％(g/g)溶解度的活性成分的药物剂型。
所述活性成分可来自任何适应症范围。
此处可提及的非限制性实例为苯并二氮杂类、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂—尤其是紫杉醇，麻醉药、神经安定药、抗抑郁药、具有抗病毒活性的药剂如抗HIV药、抗生素、抗真菌剂、抗老年痴呆药、杀真菌剂、化疗药物、泌尿系统用药、血小板凝集抑制剂、磺酰胺类、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药、眼科用药、神经病用产品、钙代谢调节剂、肌肉松弛药、麻醉剂、类脂降低剂、肝治疗药、冠状动脉药、心脏药、免疫治疗药、调节性肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、妇科用药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制品和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、血流刺激剂、利尿药、诊断助剂、类皮质激素、胆碱能药物、胆治疗药、平喘药、支气管扩张药、β受体阻断剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、动脉硬化治疗剂、抗炎药、抗凝血药、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、抗呕吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律不齐药、抗贫血药、抗过敏药、驱虫药、止痛药、兴奋剂、醛固酮拮抗药、减肥药。
本发明的颗粒状配制剂可用于熔体挤出法中而不显示出任何现有技术配制剂的已知缺点。所述颗粒状配制剂可容易地与其他化合物，尤其是与活性物混合，从而获得不显示出分离的所谓交互式(interactive)混合物。因此，不需要用于活性成分的第二进料器，这使得该挤出方法更为容易。令人惊讶地，可将挤出机的物料通过量调节至极高的值。因此，可在16mm挤出机上在200rpm和150℃的温度下运行超过5.5kg/h，这远远高于单组分的速率(单组分可在16mm挤出机上在200rpm和160℃的温度下仅以小于4kg/h挤出)。
令人惊讶地，本发明的配制剂不导致形成任何粉尘。此外，其特征在于即使将所述材料在升高的温度(40℃)下长时间(8周)储存时也得以保持的优异流动性。该软质材料，尤其是小于100μm的小粒度大于10重量％的材料通常显示出粘性和阻止其良好流动的冷流动行为。
本发明的配制剂及其所谓的交互式混合物可用于直接压片法中以生产片剂。令人惊讶地，所述粉末不与片剂冲头发生粘附，而当对低熔点物质的物理混合物进行压制时，通常可能发生该现象。
本发明的配制剂及其所谓的交互式混合物可用于辊压。令人惊讶地，可在压机中加工所述配制剂，尽管其包含低熔点物质。所述组分的物理混合物不能加工，因为低熔点物质会粘附在辊上。
本发明的配制剂和所谓的交互式混合物可用于湿造粒方法(高剪切造粒和流化床造粒)中。令人惊讶地，可容易地获得造粒产品的含量均匀性。
可使用下列方法表征所述颗粒状配制剂的物理性能。
粒度
使用Malvern Mastersizer 2000 Vers 5.22(Malvern Instruments，UK)进行分析。将产品置于试样板上(振动强度100％)并使用0.05Mpa压力的空气分散。测量在3-10％减光率(obscuration)下进行。
堆密度：
堆密度为未经拍打的粉末试样的质量与其容积之比。将粉末倒入150ml的量筒中并用刮刀除去过量的粉末。通过差重法获得150ml粉末的质量。
静止角：
静止角是与颗粒间的运动阻力有关的特性。其是常数，是通过下述所述的方法测得的使过量物料经由漏斗排出而形成的圆锥状物料堆的立体角(相对于水平基底)。
将150ml未经拍打的粉末装入150ml量筒中并用刮刀除去过量粉末。将所述粉末倒入开口被封闭的漏斗(Pfrengle型，直径1cm)。使所述粉末从漏斗中排出(需要的话，以1rps搅拌)至板(直径10cm，高度2.5cm)上。静止角由粉末堆的高度与所述板半径的关系式计算。
筛分析
粉末的细度可通过参考筛表示。
筛分析使用Retsch AS200受控筛分机进行(100g粉末；振幅：1.0；筛分时间：10分钟，无筛分助剂或中断)。
分离的级分通过差重法测定。
实施例1：
包含15重量％TPGS 1000的配制剂
将62kg水加热至50℃的温度。在低强度温和搅拌(桨，250rpm)下添加9kg熔融的TPGS(温度为60℃)并使用桨式搅拌器连续加热(50℃)。所述搅拌器被溶液覆盖以避免起泡。在搅拌60分钟后，TPGS完全溶解。在温和搅拌下添加138kg具有37重量％固含量的共聚维酮(copovidon)溶液。将所述混合物搅拌15分钟。所得溶液澄清并在连续搅拌下转移至干燥器中。通过添加水将固含量调节至20重量％。
喷雾干燥附聚条件：
所述颗粒状材料表征如下：
静止角：43°；堆密度：0.33g/cm3，
不超过10重量％的试样通过100μm的筛。
粒度：d(0,1)：136μm；d(0,5)：250μm；d(0,9)：426μm；D[4,3]：266μm
实施例2：
包含10重量％TPGS 1000的配制剂
将54kg水加热至50℃的温度。在温和搅拌(桨，250rpm)下添加6kg熔融的TPGS(温度为60℃)并用桨式搅拌器连续加热(50℃)。所述搅拌器被溶液覆盖以避免起泡。在搅拌60分钟后，TPGS完全溶解。在温和搅拌下添加146kg具有37％固含量的共聚维酮溶液。将所述混合物搅拌15分钟。所得溶液澄清并在连续搅拌下转移至喷雾装置中。
喷雾干燥附聚条件：
所述颗粒状材料表征如下：
静止角：44°；堆密度：0.31g/cm3；
粒度：d(0,1)：133μm；d(0,5)：246μm；d(0,9)：420μm；D[4,3]：262μm
不超过10重量％的试样通过100μm的筛。
对照实施例A：
制备喷雾干燥的产品
将实施例1的喷雾溶液引入具有双组分喷嘴的喷雾干燥装置中。将所述溶液在如下条件下喷雾：
粒度：d(0,1)：30μm；d(0,5)：83μm；d(0,9)：168μm；D[4,3]：93μm
由于所述产品的不良流动性，无法测量静止角。
实施例1-2和对照实施例A的产品的坚实度用下文所述的锥形针入度计测定。
针入度计测试方法
将本发明的颗粒状材料包装至尺寸为DIN A5且层压有铝箔的聚乙烯内衬袋(100μm)中。将所述袋在具有10％相对湿度的气候室中在30℃或40℃下储存10天、4周、8周。所述袋在2.2kPa压缩载荷下储存。
在预定的储存时间之后，将所述袋以使得压缩材料保持未扰乱的方式打开。
使用6mm或12mm锥形尖针入度计通过测量将6mm或12mm锥插入所述材料中所需的力(以[N]计)而测试该材料的坚实度。
实施例所用的针入度计为数字式移动测力仪PCE-FM 200，PCE DeutschlandGmbH。
结果如下表所示。
表1：储存稳定性、锥形针入度计试验、坚实度(以[N]计)
实施例3
熔体挤出法中物料通过量的对比
用16mm Thermofisher Polylab挤出机将实施例1的产品熔体挤出。为 了进行对比，还熔体挤出单组分，即Kollidon VA 64和TPGS 1000。
实施例1的产品可在200rpm和150℃的温度下以超过5.5kg/h的通过量 挤出。所述单组分可在200rpm和160℃的温度下仅以低于4kg/h的通过量挤 出。
实施例4：
包含5重量％TPGS 1000的配制剂
将45kg水加热至50℃的温度。在低强度温和搅拌(桨，250rpm)下添加 3kg熔融的TPGS(温度为60℃)并用桨式搅拌器连续加热(50℃)。所述搅拌 器被溶液覆盖以避免起泡。在搅拌60分钟后，TPGS完全溶解。在温和搅 拌下添加154kg具有37重量％固含量的共聚维酮溶液。将所述混合物搅拌15 分钟。通过添加水将固含量调节至28重量％。所得溶液澄清并在连续搅拌 下转移至干燥器中。
喷雾干燥附聚条件：
装置： SBD干燥器，Anhydor，高度2m，直
径1.2m，双组分喷嘴；装备有用于引
入细料的设备且在底部装备有流化床
喷雾溶液的固含量： 28重量％
气体温度，塔入口： 93℃
所述颗粒状材料表征如下：
静止角：44°；堆密度：0.30g/cm3，
不超过10重量％的试样通过100μm的筛。
粒度：d(0,1)：110μm；d(0,5)：237μm；d(0,9)：405μm；D[4,3]：216μm
实施例5：
包含20重量％TPGS 1000的配制剂
将70kg水加热至50℃的温度。在低强度温和搅拌(桨，250rpm)添加12kg熔融的TPGS(温度为60℃)并用桨式搅拌器连续加热(50℃)。所述搅拌器被溶液覆盖以避免起泡。在搅拌60分钟后，TPGS完全溶解。在温和搅拌下添加130kg具有37重量％固含量的共聚维酮溶液。将所述混合物搅拌15分钟。通过添加水将固含量调节至25重量％。所得溶液澄清并在连续搅拌下转移至干燥器中。
喷雾干燥附聚条件：
所述颗粒状材料表征如下：
静止角：45°；堆密度：0.35g/cm3，
不超过10重量％的试样通过100μm的筛。
粒度：d(0,1)：123μm；d(0,5)：260μm；d(0,9)：425μm；D[4,3]：248μm
根据上文所述的锥形针入度计试验测试所述颗粒状材料的储存稳定性。结果如下表所示。未对具有5重量％TPGS的产品进行试验，因为该材料的坚实度受到配制剂中的TPGS含量的影响。仅具有5重量％TPGS的产品至少与具有10重量％TPGS的产品一样稳定。
表II：储存稳定性，锥形针入度计试验，坚实度(以[N]计)

Claims (18)

1.一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其具有120-500μm的平均粒度D[4,3]，其由如下物质构成：
(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)至少一种亲水聚合物，
(c)任选的额外表面活性物质，和
(d)任选的额外药物添加剂，
条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于所述配制剂的100重量％，且其中粒径小于100μm的细料比例小于10重量％，
其中组分(a)为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，且组分(b)为共聚维酮，
其中所述颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚获得。
2.根据权利要求1的配制剂，其具有180-350μm的平均粒度D[4,3]。
3.根据权利要求1的配制剂，其中组分(c)选自聚亚烷基二醇脂肪酸酯、聚亚烷基二醇脂肪醇醚、聚亚烷基二醇、泊洛沙姆、聚亚烷基二醇甘油酯以及亚烷基二醇脂肪酸单酯和二酯。
4.根据权利要求2的配制剂，其中组分(c)选自聚亚烷基二醇脂肪酸酯、聚亚烷基二醇脂肪醇醚、聚亚烷基二醇、泊洛沙姆、聚亚烷基二醇甘油酯以及亚烷基二醇脂肪酸单酯和二酯。
5.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其中组分(d)选自抗氧化剂、螯合剂、着色剂、香料、填料、稳定剂、防腐剂和生物杀伤剂。
6.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其中组分(d)为抗坏血酸、生育酚或丁基羟基甲苯。
7.根据权利要求5的配制剂，其中组分(d)为抗坏血酸、生育酚或丁基羟基甲苯。
8.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其由如下物质构成：
(a)5-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)80-95重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂。
9.根据权利要求7的配制剂，其由如下物质构成：
(a)5-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)80-95重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂。
10.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)80-90重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂。
11.根据权利要求9的配制剂，其由如下物质构成：
(a)10-20重量％的至少一种水溶性维生素E衍生物，
(b)80-90重量％的至少一种亲水聚合物，
(c)0-15重量％的额外表面活性物质，和
(d)0-15重量％的额外药物添加剂。
12.生产根据权利要求1-11中任一项的颗粒状配制剂的方法，其特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助一个或多个喷嘴雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料接触。
13.根据权利要求12的方法，其中所述颗粒状配制剂通过喷雾干燥附聚获得，其特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助雾化设备在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料的细料接触，和
(iii)分离细料并将所述细料再循环至所述塔中。
14.根据权利要求12的方法，其特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助雾化设备在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料的细料接触，和
(iii)分离细料并将所述细料再循环至所述喷雾塔中，和
(iv)将颗粒状配制剂在流化床中干燥。
15.根据权利要求13的方法，其特征在于如下步骤：
(i)形成组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)的水溶液，
(ii)借助雾化设备在喷雾塔中雾化所述溶液，使经雾化的溶液与由组分(a)、(b)以及任选(c)和(d)构成的颗粒状材料的细料接触，和
(iii)分离细料并将所述细料再循环至所述喷雾塔中，和
(iv)将颗粒状配制剂在流化床中干燥。
16.根据权利要求12-15中任一项的方法，其中所述喷雾溶液的固含量为10-50重量％。
17.根据权利要求12-15中任一项的方法，其中步骤(i)通过将亲水聚合物(b)的水溶液掺混至组分(a)的水溶液中而进行。
18.根据权利要求16的方法，其中步骤(i)通过将亲水聚合物(b)的水溶液掺混至组分(a)的水溶液中而进行。
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