JP6301339B2 - 少なくとも1種の水溶性ビタミンe誘導体および少なくとも1種の親水性ポリマーを含む、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤 - Google Patents
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Description
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(d)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である製剤である。
(e)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(f)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(g)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(h)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の微粉画分が粒子の10体積%未満であり、D0 [4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は120〜500μm、好ましくは180〜350μm、最も好ましくは200〜300μmの範囲である製剤である。平均粒径はレーザ回折により測定され、その体積平均で示される。
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる。ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。
(a)少なくとも1種のコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール(TPGS)10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この実施形態によると、TPGS1000が特に好ましい。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)ポリアクリル酸エステル80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。好ましい成分(b)はアクリル酸エチルとメタクリル酸の1:1の比の共重合体またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸の1:1および2:1の比の共重合体またはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルの1:2:0.2または1:2:0.1の比の三元重合体である。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)セルロース誘導体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。好ましい成分(b)はK値が25〜50の範囲であるN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコール6000の共重合体であり、好ましくはK値が31〜41(エタノール中1重量%溶液)である57:30:13の重量比のものである。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜15重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体85〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる粒子製剤に関し、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この好ましい実施形態によると、好ましい成分(b)はN-ビニルピロリドン6部と酢酸ビニル4部から得られる。TPGSはTPGS1000が好ましい。
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上の噴霧ノズルにより霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質と接触させ、乾燥した粒子状物質を回収するステップ
を特徴とする。
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、塔に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、スプレー塔に微粉を再循環させるステップ、および
(iv)粒子製剤を流動床で乾燥させるステップ
を特徴とする。
方法(i) a):本発明の1つの実施形態によると、ステップ(i)、すなわち水性噴霧溶液の形成は、まず成分(a)を高い温度で水に溶解し、続いて固体の親水性ポリマーを最初の溶液にブレンドすることにより実施する。任意選択で成分(c)および(d)も最初の溶液にブレンドする。高い温度とは、30〜60℃、好ましくは37〜55℃を意味する。成分の溶解は撹拌下で行うことが好ましい。
本発明の粒子製剤は、噴霧乾燥凝集として知られる方法により得られる。噴霧乾燥凝集プロセスは、強制的二次凝集として知られる凝集のタイプを特徴とする。噴霧溶液は霧化され、霧化された曇りに微粉が戻されることにより凝集は制御される。定義上、微粉はサイクロンまたはバグフィルタの画分もしくは特定の気流により分離された画分であり、沈殿しておらず、その処理に再利用される最も小さい粒子からなる。方法(ii) a)によると、再利用された乾燥微粉は、噴霧装置の上側部分にある霧化ノズル付近のスプレー塔に導入され、そこで乾燥微粉は噴霧溶液の霧化された滴と衝突して凝集体を形成する。このような微粉の粒径は100μm未満が好ましい。噴霧装置の上側部分はスプレー塔または噴霧装置の上側20体積%を意味する。微粉をノズルまたは回転ディスクなどの霧化装置の付近に導入することにより、微粉と霧化された滴との接触が特に強化される。
(a)少なくとも1種のTPGS10〜15重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体85〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる粒子製剤のための噴霧乾燥凝集方法に関し、ただし、成分(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満であり、この方法は方法(i) d)、(ii) a)、(iii)および(iv)の組み合わせを特徴とする。
分析はマルバーンマスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000 Vers 5.22(Malvern Instruments,UK)で行われる。生成物を試料プレート(振動強度100%)に載せ、0.05MPaの圧力で空気を用いて分散させる。測定は3〜10%のオブスキュレーションで実行される。
かさ密度はタッピングされていない粉末試料の重量のその体積に対する比率である。粉末を150mlの測定円筒に注ぎ、過剰の粉末をさじで捨てる。150mlの粉末の重量は微分計量により得られる。
安息角は粒子間の移動に対する耐性に関連する特性である。安息角は、以下に記載される方法により漏斗を通って過剰量を排出させることにより形成される円錐状の物質で仮定される一定の三次元角度(水平基線に対する)である。
粉末の細かさの度合いはふるいを参照することにより表すことができる。ふるい分析はレッチェ(Retsch)AS200コントロールふるい分離機(粉末100gで振幅は1.0、ふるい分け時間10分、ふるい分けの補助または中断なし)で実行される。分離された画分を微分計量により測定する。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
項1
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(d)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし(a)、(b)、(c)および(d)の合計が製剤の100重量%と等しく、100μm未満の粒径の微粉画分が10重量%未満である、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤。
項2
平均粒径D 0 [4,3]が100〜800μmである、項1に記載の製剤。
項3
成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである、項1または2に記載の製剤。
項4
成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体、セルロース誘導体、ポリアクリル酸ポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、項1から3のいずれかに記載の製剤。
項5
成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体である、項1から4のいずれかに記載の製剤。
項6
成分(b)がN-ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体である、項1から5のいずれかに記載の製剤。
項7
成分(b)がN-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、項1から6のいずれかに記載の製剤。
項8
成分(b)がN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、項1から7のいずれかに記載の製剤。
項9
成分(b)がセルロース誘導体である、項1から8のいずれかに記載の製剤。
項10
成分(c)がポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリドならびにアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、項1から9のいずれかに記載の製剤。
項11
成分(d)が抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、項1から10のいずれかに記載の製剤。
項12
成分(d)がアスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシトルエンである、項1から11のいずれかに記載の製剤。
項13
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、項1から12のいずれかに記載の製剤。
項14
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、項1から13のいずれかに記載の製剤。
項15
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上の噴霧ノズルにより霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質と接触させるステップ
を特徴とする、項1から14のいずれかに記載の粒子製剤の製造方法。
項16
粒子製剤が、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、塔に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする噴霧乾燥凝集により得られる、項15に記載の方法。
項17
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、スプレー塔に微粉を再循環させるステップ、および
(iv)粒子製剤を流動床で乾燥させるステップ
を特徴とする、項15または16に記載の方法。
項18
噴霧溶液の固形分が10〜50重量%で変化し得る、項15から17のいずれかに記載の方法。
項19
ステップ(i)が、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液にブレンドすることにより行われる、項15から18のいずれかに記載の方法。
TPGS1000を15重量%含む製剤
水62kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)9kgを低強度(羽根250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液138kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で乾燥機に移した。水を加えて固形分を20重量%に調節した。
安息角:43°;かさ密度:0.33g/cm3
試料の10重量%以下は100μmのふるいを通過した。
粒子の大きさ:d(0.1):136μm;d(0.5):250μm;d(0.9):426μm;D[4.3]:266μm
TPGS1000を10重量%含む製剤
水54kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)6kgを軽い撹拌下(羽根250rpm)、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために溶液で撹拌機を覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37%のコポビドン溶液146kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧装置に移した。
安息角:44°;かさ密度:0.31g/cm3;
粒径:d(0.1):133μm;d(0.5):246μm;d(0.9):420μm、D[4.3]:262μm
試料の10重量%以下は100μmのふるいを通過した。
噴霧乾燥生成物の調製
実施例1の噴霧溶液を、二成分ノズルを備えた噴霧乾燥装置に導入した。溶液は以下の条件下で噴霧した。
安息角は生成物の流動性が不十分なため測定できなかった。
本発明の粒子状物質を、大きさがDIN A 5のアルミホイルラミネートのポリエチレンインライナーバッグ(100μm)に詰めた。バッグを相対湿度が10%の人工気象室で30℃または40℃で10日間、4週間、8週間保存した。バッグを2.2kPaの圧縮荷重で保存した。所定の保存時間後に、圧縮された物質が乱されないようにしてバッグを開いた。
実施例で使用された貫入試験機はデジタル携帯圧力計PCE-FM200、PCEドイツGmbHであった。
溶融押出方法における物質の処理量の比較
実施例1の生成物を16mmサーモフィッシャーポリラブ(Thermofisher Polylab)押出成形機で溶融押出成形した。比較のため、単一成分、すなわちコリドンVA64およびTPGS1000を同様に溶融押出成形した。
TPGS1000を5重量%含む製剤
水45kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)3kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液154kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。水を加えて固形分を28重量%に調節した。得られた溶液は透明であり、連続的に撹拌しながら乾燥機に移した。
安息角:44°、かさ密度:0.30g/cm3、
試料の10重量%以下が100μmのふるいを通過した。
粒径:d(0.1):110μm;d(0.5):237μm;d(0.9):405μm;D[4.3]:216μm
TPGS1000を20重量%含む製剤
水70kgを50℃に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)12kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37%のコポビドン溶液130kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。水を加えて固形分を25重量%に調節した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で乾燥機に移した。
安息角:45°;かさ密度:0.35g/cm3、
試料の10重量%以下は100μmのふるいを通過した。
粒径:d(0.1):123μm;d(0.5):260μm;d(0.9):425μm;D[4.3]:248μm
Claims (16)
- (a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(d)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし(a)、(b)、(c)および(d)の合計が製剤の100重量%と等しく、100μm未満の粒径の微粉画分が10重量%未満であり、平均粒径D0[4,3]が180〜350μmであり、成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤。 - 成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、ポリアクリル酸ポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体である、請求項1又は2に記載の製剤。
- 成分(b)がN-ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体である、請求項1から3のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)がN-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、請求項1から4のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)がN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、請求項1から5のいずれかに記載の製剤。
- 成分(b)がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体である、請求項1または2に記載の製剤。
- 成分(c)がポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリドならびにアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
- 成分(d)が抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、請求項1から8のいずれかに記載の製剤。
- 成分(d)がアスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシトルエンである、請求項1から9のいずれかに記載の製剤。
- (a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項1から10のいずれかに記載の製剤。 - (a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項1から11のいずれかに記載の製剤。 - 粒子製剤が、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、塔に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする噴霧乾燥凝集により得られる、請求項1から12のいずれかに記載の粒子製剤の製造方法。 - (i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、スプレー塔に微粉を再循環させるステップ、および
(iv)粒子製剤を流動床で乾燥させるステップ
を特徴とする、請求項13に記載の方法。 - 噴霧溶液の固形分が10〜50重量%で変化し得る、請求項13または14に記載の方法。
- ステップ(i)が、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液にブレンドすることにより行われる、請求項13から15のいずれかに記載の方法。
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