CN1489456A - 药物制剂 - Google Patents
药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1489456A CN1489456A CNA028041623A CN02804162A CN1489456A CN 1489456 A CN1489456 A CN 1489456A CN A028041623 A CNA028041623 A CN A028041623A CN 02804162 A CN02804162 A CN 02804162A CN 1489456 A CN1489456 A CN 1489456A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eudragit
- octadecanol
- compartment
- dosage form
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 31
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 107
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 97
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 91
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 claims abstract description 53
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 43
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 165
- 238000003466 welding Methods 0.000 claims description 72
- -1 Cellacefate Polymers 0.000 claims description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 52
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 48
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 41
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 41
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 36
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 33
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 32
- RLXHBWXJEVDGPE-UHFFFAOYSA-M [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO RLXHBWXJEVDGPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 28
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 25
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 23
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 22
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 20
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 19
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 19
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 18
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 18
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 18
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 17
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 claims description 15
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 14
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 9
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 6
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950010118 cellacefate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008676 import Effects 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical class O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 claims description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 abstract 1
- 108020001572 subunits Proteins 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 47
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 47
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 22
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 11
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 11
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 11
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001147468 Chondrus ocellatus Species 0.000 description 3
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 2
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 description 2
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- VOOQRJIZEJHBGL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCCCOC(=O)C(C)=C VOOQRJIZEJHBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LSLPOLOMYRKLEG-UHFFFAOYSA-L disodium dodecanoic acid sulfate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].C(CCCCCCCCCCC)(=O)O.[Na+] LSLPOLOMYRKLEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCS([O-])(=O)=O)C=C1 FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及适合于注射成型的单一组成部分或多组成部分药物剂型的药物上可接受的聚合物组合物，包括多个含有药物物质的囊形隔室的亚单元和/或包括含有药物物质的聚合物的固体基质的固体亚单元，所述的亚单元通过所装配剂型的各部分之间的熔接层在该装配剂型中连接在一起。
Description
发明领域
本发明涉及使用药物上可接受的聚合物掺合物制备注射成型的单一或多组成部分剂型的方法。
发明背景
已知各种类型的药物剂型用于口服给药。一般用于口服给药的药物胶囊是众所周知的。这类胶囊一般包括例如可经口吞咽这样药物上可接受的聚合物包封壁，诸如明胶，不过例如淀粉和基于纤维素的聚合物这样用于囊壁的其它材料也是已知的。这类胶囊一般带有通过在胶囊形成物上形成薄膜、然后使之干燥而制成的软壁。通过注射成型制成的硬壁胶囊也是已知的，例如美国专利US 4,576,284、US 4,591,475、US 4,655,840、US4,738,724、US 4,738,817和US 4,790,881(申请人均为Warner Lambert)中所述。这些文献均公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的特定构造及其通过注射成型亲水性聚合物-水混合物的制备方法。美国专利US4,576,284中特别公开了装有密封胶囊的帽且通过成型在填充胶囊上原位形成的这类胶囊。美国专利US 4,738,724中公开了各种硬胶囊形状和组成部分。
包括每一隔室具有不同药物释放特征或例如含有不同药物物质或制剂的那些类型在内的多组成部分胶囊也是已知的，例如在下列文献中公开的：美国专利US 4,738,724(Warner-Lambert)；U.S.Pat.No.5,672,359(Universityof Kentucky)；US 30 5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894和BE 900950(Warner Lambert)；FR 2524311和NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US 4,738,817中公开了与美国专利US 3,228,789和US 3,186,910中所述的那些构造相似的由水-增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的美国专利US 4,738,817(′817)、Witter等的美国专利US 4,790,881(′881)和Wittwer，F.的EP 0 092 908中均公开了使用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的′817和′881中还使用诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)这样的其它亲水性聚合物并使用聚乙烯吡咯烷酮制备了胶囊。美国专利US 4,790,881和EP 0 091 908中提出了适用的其它具有肠溶特性的聚合物，一般包括丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类(Eudragits)，不过没有一篇文献证实了这些技术方案且没有提供特别具体的描述。
包括固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，在所述的聚合物固体基质中药物物质被分散、包埋或溶解成固体溶液。可以通过注射成型法形成这类基质。该项技术记载在Cuff G和RaoufF的《制药技术》(PharmaceuticalTechnology)，6月(1998)96-106页上。某些用于这类剂型的特定配方公开在下列文献中：美国专利US 4,678,516；US 4,806,337；US 4,764,378；US5,004,601；US 5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US 5,082,655；US5,552,159；US 5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US 6,063,821；WO99/27909；CA 2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA 2,311,308；CA2,298,659；CA 2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA 2,257,547等。
美国专利US 5,705,189涉及一组甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物作为生产药物包衣层和胶囊中的热塑性剂的应用。没有有关通过注射成型法生产的胶囊剂的扭曲或其它变形质量方面的信息提供。也没有对其中存在的乳剂的粘度/温度图提供出剪切速率数据。
还需要制备制备一种药物剂型，其中通过热熔挤压药物上可接受的聚合物掺合物或将其注射成型成适宜的剂型，它可以是多隔室的，诸如胶囊。这种药物聚合物组合物作为剂型可以为含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性，使得可以选择一种可以包括速溶、即刻、延缓、脉动或改进释放的便利剂型，其可以通过对用于每一部分成型的适宜聚合物进行简单筛选来生产。
发明概述
本发明提供了如本申请权利要求和说明书中所限定的药物组合物、注射成型的囊壳、连接层、间隔层、多组成部分注射成型的囊壳、连接层或间隔层、多组成部分药物剂型及其它方面。
本发明的一个目的是提供可选的和改进的药物剂型，它特别在适合于患者特定给药需求的剂型中提供了更大的灵活性且易于制备。
本发明的另一个目的是提供通过注射成型生产包括药物上可接受的聚合物掺合物的多组成部分剂型的方法。这些多组成部分剂型适合于含有药物上可接受的用于由此释放的一种活性剂或多种活性剂。
本发明还涉及用于所述胶囊或多组成部分剂型的注射成型的药物上可接受聚合物和适宜赋形剂的新型制剂或组合物。
本发明的另一个实施方案涉及包括由药物上可接受的聚合物配方/组合物制成的壁结合的囊形隔室且任选地含有药物物质的固体剂型。
本发明提供了多组成部分的注射成型的囊壳，它具有至少一种壳体、连接层或间隔层，它们具有优选包括Eudragit 4135F的组成且进一步优选具有彼此熔接的成分。
更具体地说，本发明的优选实施方案是多组成部分药物剂型，它包括多个亚单元，每一亚单元或者是含有药物物质的在患者胃肠环境中可溶或可崩解的囊形隔室，以便释放在该囊形隔室中包含的药物物质或者是包括聚合物和药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者胃肠环境中可溶或可崩解以便释放该固体基质中包含的药物物质。至少在对患者给药前，所述的亚单元在所装配剂型中彼此熔接。
如果将固体基质用作所述的亚单元之一，那么它优选包括含量约为20-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约为2.5-约30％w/w的溶出调节赋形剂。该固体基质中还优选包括含量约高达30％w/w的润滑剂、含量约高达10％w/w的增塑剂和含量约高达10％w/w的加工助剂。
在一个可选的优选实施方案中，所述的药物剂型包括多个亚单元，它们各自是含有药物物质的囊形隔室。在这种情况中，每一隔室优选通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁而实际上与至少一个相邻隔室分隔开。在一个优选的实施方案中，所述的壁包括包括含量约为50-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约为2.5-约30％w/w的溶出调节赋形剂。就在固体基质中的情况而言，该壁优选包括含量约高达30％w/w的润滑剂、含量约高达10％w/w的增塑剂和含量约高达10％w/w的加工助剂。
在所述亚单元中的至少一个是含有药物物质的囊形隔室的情况中，其壁厚优选约在0.3-0.8mm的范围。
本发明的多组成部分剂型提供了高度的多用性，即它可以由具有不同释放特性的不同剂型的不同组合而构成。例如，所述亚单元中的至少一个可以是基本上即刻释放的亚单元、缓释的亚单元或脉动释放的亚单元。
本发明优选实施方案提供的另一个优点是组成部分的可互换性。因此，可以装配成各自包括多个亚单元的一套多组成部分剂型。每一亚单元可以是含有药物物质的在患者胃肠环境中可溶或可崩解的囊形隔室以便释放该囊形隔室中包含的药物物质或是包括聚合物和药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者胃肠环境中可溶或可崩解以便释放该固体基质中包含的药物物质。该套剂型中的至少一种剂型包括至少一个含有药物物质的这类囊形隔室且该套剂型中的至少另一种剂型包括至少一种这类固体基质；且所述一种剂型的含有药物物质的囊形隔室可与另一种剂型的固体基质互换。因此，在该制备方法中，所选择的组成部分可以以不同的组合彼此熔接以形成用于对患者给药的装配剂型。
本发明的另一个重要优点涉及制备方法，通过该方法制备注射成型的囊形隔室的部分。尤其是就注射成型的由聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和诸如溶出调节剂、润滑剂、隔离剂和强化剂这样的赋形剂构成的薄壁囊形隔室的情况而言，重要的是形成所述囊形隔室的材料是均匀的。另外重要的是可以在足够低的温度下加工该材料以避免所述聚合物和所述赋形剂的降解。通过将所述共聚物和赋形剂组合物同时且基本上在同一位置导入伸长的热熔挤压机来获得本发明的高度均匀性。在所述热熔挤压机中混合所述聚合物和所述赋形剂组合物以便在其中形成均匀组合物并使线状的该组合物从所述的热熔挤压机中通过(though)远离所述导入Eudragit 4135F和赋形剂组合物相同位置的位置上的模头挤出。将所述线状物切成颗粒且然后将该颗粒导入形成薄壁囊形隔室的注射成型机。使用作为组成部分的囊形隔室装配药物剂型。
为了避免所述聚合物和所述赋形剂组合物降解，应将所述热熔挤压机的温度维持在不超过约135℃且优选维持在不超过约125℃。在一个优选的实施方案中，使该温度沿所述热熔挤压机的长度从导入所述聚合物和赋形剂组合物的位置至模头逐步增加，最高温度不超过约135℃。
优选对所述薄壁囊形隔室进行注射加工成型，同时将注射成型机机桶的温度维持在约120℃-140℃的范围且将注射成型机喷嘴的温度维持在约140℃-190℃的范围。优选的喷嘴温度约为165-170℃。
薄壁囊形隔室是有利的，尤其是在需要胶囊迅速溶出的情况中更是如此。不过，常用的囊壳的壁厚一般是均匀的且在约0.3mm-0.5mm的范围，从而获得足够的强度，使该囊壳得到成形并使用时不会断裂或扭曲。
本发明的另一个方面是优选的成型的药物胶囊的组成部分，它由一般为frusto-圆锥形侧壁、位于该侧壁一端且与其连接的穹顶形端壁和排列在该侧壁对侧端的环形边缘部分确定，所述的侧壁、穹顶和环形边缘部分彼此形成具有内部和外部的空心空间以及面对穹顶形端壁的开口端。该侧壁由各自具有约0.2-0.3mm范围厚度的多个板条和与该板条整体成型的强化肋条构成，各板条位于一对强化肋条之间。
所述的强化肋条优选在空心空间外部形成且在至少部分穹顶形端壁上延伸至中心位置的顶部且当它们达到顶部时厚度逐步减小。在一个优选的实施方案中，所述的环形边缘部分向外以放射状超过所述板条且包括截头圆锥体外表面。所述的强化肋条带有接触所述环形边缘部分的截头圆锥体表面并与之连接的端。在接触所述边缘部分的端上的肋条的厚度优选基本上等于所述环形边缘部分向外超过所述板条的距离，使得加厚部分与所述所述边缘部分均匀融合。
从下列描述中显然可以得出本发明的其它目的和优点。
附图简述
附图1表示包括Eudragit 4135F 75％、Explotab 20％、十八烷醇5％的注射成型的组成部分。
附图2表示包括Eudragit 4135F 73％、Pharmacoat 603 10％、乳糖5％、十八烷醇12％的注射成型的组成部分。
附图3表示由Eudragit 4135F 75％，、Explotab 20％、十八烷醇5％组成的聚合物组合物的溶出分布，其中所述的壳体与Eudragit 4135F连接层熔接，所用的溶出介质是pH7.5的人工肠液(SIF)。
附图4表示由Eudragit 4135F 73％、Pharmacoat 603 10％、乳糖5％、十八烷醇12％组成的聚合物组合物的溶出分布，其中所述的壳体与Eudragit4135F 12％十八烷醇连接层熔接，所用的溶出介质是pH 7.5的人工肠液。
附图5表示由Eudragit E100 75％，、PolyOx N-80 WSR 20％、十八烷醇5％组成的聚合物组合物的溶出分布，其中所述的壳体与Eudragit 4135F连接层熔接，所用的溶出介质是pH1.2的人工胃液。
附图6是本发明装配在一起的剂型的纵剖面图。
附图7是部分装配的本发明另一剂型的纵剖面图。
附图8A是本发明另一剂型的纵向的分解的剖面图。
附图8B是用于附图8A剂型的另一个亚单元的纵剖面图。
附图9是本发明装配在一起的剂型的纵剖面图。
附图10是本发明装配在一起的另一剂型的纵剖面图。
附图11A是在部分装配条件下本发明另一剂型的纵剖面图。
附图11B是在附图11A平面图B-B上截取的截面。
附图11C是附图11A剂型部分的放大的展开图。
附图12是附图11A剂型的装配顺序。
附图13是本发明注射成型的嵌板壳体的正面图。
附图14是解释热熔挤压和制粒设备生产注射成型用颗粒的流程图。
附图15是将Eudragit 4135F基质聚合物与实施例1的掺合聚合物制剂进行比较的流变图。
发明详述
本发明涉及由药物上可接受的聚合物和赋形剂组成的新型组合物，可以将该聚合物组合物注射成型成一个或多个可以一起使用的组成部分，诸如组套或多组成部分剂型形式。认为可以将所述的聚合物掺合物注射成型成还可以含有口服给药用活性剂的单一组成部分。
可以将作为最终剂型的药物上可接受的聚合物掺合物设计成具有快速溶出、即刻溶出、延缓溶出或调节溶出的诸如缓释和/或脉动释放特性。
本发明的一个目的是提供在药物上可接受的聚合物掺合的多组成部分剂型中含有药物上可接受的药物的成品剂型。
例如囊形隔室壁、固体亚单元或密封层或连接层这样的本发明剂型组成部分可以包括一般认为安全的、例如用于口服吞咽且能够形成如上所述的囊形隔室壁、固体亚单元或密封层或连接层所需形状的药物上可接受的聚合物掺合物(且如果形成粘合熔接层，则是粘合剂材料)。使所述的聚合物材料形成所需形状的优选方法是注射成型法，该方法可以是热或冷流道注射成型法。用于这类方法的合适的注射成型机是已知的。
所述的药物剂型可以包括各自结合且通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁而实际上与至少一个相邻隔室分隔开的多个囊形隔室，相邻隔室在该装配剂型中连接在一起且至少在对患者给药前保持连接在一起和一个或多个隔室含有药物物质。在该第一种实施方案的装配剂型中适宜存在至少两个、例如三个这类囊形隔室。三个或三个以上这类隔室可以呈直线排列在该装配剂型中，例如以在该直线排列的相对端上包括两个端隔室和一个或多个中间隔室的排列形式。适宜存在两个这类囊形隔室。这类两个囊形隔室中的一个适宜由属于缓释成分的材料制成，即使得例如当隔室到达肠中时，该囊形隔室壁溶解、开裂或破裂而在一段延缓时间后释放其内含物。这类两个囊形隔室中的另一个适宜由属于即刻释放成分的材料制成，即使得例如当隔室在口腔或胃中时，该囊形隔室壁溶解、开裂或破裂而即刻或即刻有效释放其内含物。
一个或多个，例如全部囊形隔室例如可以基本上是圆柱形，该术语包括具有通过纵轴的圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状和例如与至少部分范围内以圆锥形逐渐缩减的侧壁平行或圆锥形缩减的形状。可以给这类基本上呈圆柱形的囊形隔室在其纵向排列端的一个或两个上装配可连接的部分，使得该装配剂型在总体上也可以基本上呈圆柱形形状。
本发明多组成部分剂型的优选形式包括两个囊形隔室。
本发明还提供了各个亚单元，例如适用于所述装配剂型的各个囊形隔室或固体亚单元。
在该装配剂型中，相邻的囊形隔室可以通过该区域上的熔接层连接在一起，在所述区域中，所述剂型的两个相邻部分、例如亚单元处于接触状态，例如热熔接、超声熔接或感应熔接或粘合剂熔接(例如可硫化粘合剂，诸如UV可硫化粘合剂)。例如，可以通过使亚单元相邻接触并应用例如经定向激光束或例如两个相邻亚单元接触区域上的氮气这样的热气细喷射流产生的局部加热来进行热熔接。在热熔接、感应熔接和超声熔接中，一般在处于接触中的剂型相邻部分发生材料局部彼此融合且在随后该材料固化时在相邻部分中间形成结合。可以通过给装配所述剂型时处于接触状态的所述剂型的组成部分施用粘合剂(例如可固化粘合剂，诸如UV可固化粘合剂)且然后导致或使粘合剂定型来进行粘合剂熔接。
本发明的多组成部分剂型特别适合于使用超声熔接的装配。超声熔接是已知技术，它包括应用高频声能来软化或熔化需要使用材料的连接处的位置上的热塑性材料。对超声熔接的一般描述例如可以在公开文献“热塑性材料的超声熔接”(＂Ultrasonic Welding of Thermoplastics＂)(TWI Ltd.，Abington，Cambridgeshire GB，(1997))中找到。使连接的部分在压力下彼此固定且然后通常在20-40kHz频率下进行超声振荡。在连接位置上导致产热的确切机理尚未得到充分了解。超声熔接机包括5个主要部件，它们是能源、控制系统、熔接头、固定所熔接固定物部分的和施加所需压力的系统。所述能源将电转化成驱动例如压电换能器这样的转换器的高频电能，而所述的转换器将例如来自主要能源的电能转化成机械能、例如超声能量。转换器与所熔接部分之间装有放大器和扬声器(horn)系统，它通常是用于放大超声波(放大扬声器)、传输闭合压力并将声能输送至所熔接层的金属部件(sonotrode或熔接扬声器)。为了成功地进行超声熔接，重要的是对所熔接的部分进行仔细设计并对熔接设备进行设定。
另外优选给相邻亚单元装配相应的可互连的第一个和第二个可连接部分，使得在一个亚单元上的第一个可连接部分可以与所述剂型的相邻部分，例如适宜结构、例如上述线性结构的相邻亚单元上的第二个可连接部分连接。这种互连可以给通过熔接层形成的结合部分提供强度，或另外在形成熔接层之前和为准备形成熔接层而辅助所述剂型的相邻部分保持固定且例如通过可连接部分之间的保持性摩擦、弹性膜片、螺杆或其它类型的接头使相邻亚单元保持彼此相邻。可以将可连接部分照此有利于所述亚单元在优选结构中的彼此装配，例如可以将一个或多个一种亚单元上的可连接部分照此仅与其它选择的亚单元上的相应可连接部分连接而不与其他亚单元上的不相应的可连接部分连接。另一方面，所述亚单元上的可连接部分可以是常用的和可互换的，使得该亚单元可以以广泛的组合中连接在一起。这一结果特别意味着其它不同的囊形隔室或固体亚单元具有可相互连接的部分，使得不同的囊形隔室或固体亚单元可以按照固体亚单元或固体亚单元和囊形隔室的不同组合连接在一起。
例如，在一种实施方案中，相应的第一个和第二个可连接部分可以是分别联锁的部分。例如，第一个或第二个部分可以是套接部分且相应的第二个或第一个可连接部分可以是借助于保持摩擦、弹性膜片、螺杆或其它类型的联锁接头装配入所述套接部分的相应插塞部分。如果例如这些插塞和套接部分是常用的，那么任意固体亚单元或囊形隔室上的任意插塞部分均可以与另一个固体亚单元或囊形隔室上的任意套接部分互连。
例如在一种摩擦固定中，插塞部分可以稍长于套接部分，使得需要应用抵抗自然弹性和使插塞部分进入套接部分的插塞和套接部分的接触性摩擦的力且需要应用使它们分离的相似力。例如在一种弹性膜片固定中，可以给插塞和套接部分分别装配凹槽和相应的凸状物，诸如脊和槽，它们在各部分彼此抵抗各部分的自然弹性时彼此锁定。这类脊和槽例如可以包括例如位于可连接插塞和套接部分周围的共同运转的圆形或部分圆形的珠和槽。
上述第一个和第二个可连接部分有利于以各种方式进行亚单元的装配。
例如，在本发明包括线性排列的三个或三个以上、例如四个亚单元的剂型中，可以给中间的亚单元每端上装配一个或多个，例如一个可连接部分，它们可以与相邻中间亚单元上的一个或多个可连接部分连接。可以给端亚单元装配一个或多个可以与相邻中间亚单元上的可连接部分连接的可连接部分和/或另一端亚单元上的一个或多个可连接部分。通过这种方式两个端亚单元可以在包括两个亚单元的剂型中连接在一起，或两个端亚单元可以与一个或多个中间亚单元连接。通过使用所述亚单元上常用的第一个和第二个可连接部分可以制成不同的端和中间亚单元，使得它们可以以所装配剂型的不同组合中连接在一起。
属于囊形隔室的一个或多个亚单元例如可以基本上是桶形的，即具有由基体壁封闭的基体和从该基体壁延伸的侧壁(本文称作＂向上＂方向)以及上开口。具有这类构造的囊形隔室可以通过适合相邻第二个囊形隔室开口的第一个囊形隔室基体连接在一起，从而封闭相邻囊形隔室的开口并使得第一个囊形隔室的基体壁实际上与各隔室分隔开。在这类构造中，第一个隔室的基体包括插塞可连接部分且第二个隔室的开口包括套接可连接部分。
例如，该剂型可以包括位于一对相邻的囊形隔室之间的一个或多个连接单元，优选在该剂型中至少一个熔接层位于囊形隔室与连接单元之间。这类连接单元例如可以带有可与上述相邻囊形隔室上第一个和/或第二个可连接部分连接的可连接部分。为了适合有利于囊形隔室在该剂型中的线性装配，连接单元可以在相对的直线面方向上带有其可连接部分。这类连接单元可以适于包括用于囊形隔室开口的密封层，例如与以用于其开口的插塞或帽方式与所述囊形隔室连接并带有能够与相邻亚单元，例如另一囊形隔室连接的可连接部分。如果囊形隔室由缓释成分构成，那么优选这类连接层/密封层也由缓释成分构成，使得隔室和密封层的完整囊形隔室外壳是一种缓释外壳。
在一种特定的形式中，所述的连接层可以带有一个或两个与囊形隔室开口连接的可连接部分。例如，这类连接层可以带有相对的插塞物部分且可以以插塞和套接方式与两个相对的囊形隔室开口连接的两个可连接部分而由此形成囊-连接层-囊的组合。合适的是在这类剂型中可以在两个囊形隔室之间形成例如超声熔接层这样的熔接层且在它们之间形成连接层。
例如，连接层可以包括用于囊形隔室开口的密封层且这种连接层可以带有一个或多个第一个和/或第二个可连接部分，使得所述密封层上的第一个或第二个部分可以分别在合适的结构中与相邻囊形隔室上的第二个或第一个部分连接。
例如，在一种形式中，可以给这类连接层/封闭层可以装配与相对囊形隔室开口连接的两个相对插塞的可连接部分。这类密封层由此可以在囊形隔室-连接层-囊形隔室线性排列中起带有相对的开口的两个囊形隔室之间的连接层的作用。例如，这种排列可以是端隔室-连接层-端隔室的排列。
可以在本发明剂型中使用这类连接层的其它方式是显而易见的。例如，中间囊形隔室一般可以是带有两个相对的开口端的圆柱形且两个连接层可以分别通过其可连接部分中的每一个与该圆柱体的开口端连接，从而使另一可连接部分相应地与另一个亚单元连接。
优选所述连接层的可连接部分中的至少一个或两个是以插塞-和-套接方式适合囊形隔室开口端的插塞部分。因此，这类插塞部分一般是圆柱形，接近相当于与开口端相邻的囊形隔室开口端的内部形状。
优选所述的连接层是带有相对插塞可连接部分的固体壁部分形式，即该插塞部分的相对端表面一般横向延伸至所述连接层的纵向。优选各插塞部分是适合于囊形隔室开口端的紧密摩擦部分。优选给各插塞部分装配邻接表面以便在插塞部分延伸至适宜程度进入囊口时确定并限制各插塞部分可以通过与延伸至囊形隔室开口端边缘相对邻接而延伸入囊形隔室开口端的程度。
在一种优选的构造中，所述的连接层包括一般为圆柱形的固体，其相对端是插塞部分，其中两个相对邻接表面各自是在该圆柱体的圆形周围形成的突出部分表面且一般为与长度方向平面垂直的平面。这类突出部分一般可以通过与所述囊的纵向平面垂直而呈环形。使用这类连接层的装配剂型可以包括两个囊形隔室，它们各自呈带有一个开口端和一个密封端(例如上述桶形或斗形)的圆柱体形，其开口端相对、它们之间的连接层各自带有以插塞-和-套接方式适于囊形隔室开口端的连接层的相对插塞部分，在插塞部分和/或连接层邻接表面与例如开口端边缘这样的开口端邻近处的隔室壁之间形成超声熔接层。
多组成部分囊装配的优选构造包括由缓释成分构成的囊形隔室、由即刻释放成分构成的囊形隔室和它们之间由缓释成分构成的连接层。在这类构造中，所述的即刻释放隔室可以破裂并释放其内含物而保留隔室的壳体和作为缓释壳体的密封层以便例如在肠中释放其内含物。
在注射成型的方法中，在压力下将流体聚合物注入模块中精确制成的模头腔。注射成型法可以通过紧密摩擦固定或紧密固定联锁以实现连接必不可少的精确度制成所述的亚单元并在相邻部分之间维持适宜的接触以有利于熔接。注射成型的合适技术是已知的，例如可以从生产小塑料部件、例如小LEGO玩具零件的领域中找到。可以将诸如那些描述在Cuff.G和Raouf.F(文献同上)的方法用于通过注射成型生产这类固体亚单元和囊形隔室。
因此，本发明还提供了成型方法，例如注射成型或粉末压制法，其中包括剂型中的固体亚单元和囊形隔室在内的亚单元在相应的药物上可接受的聚合物掺合物模腔中制成。
现在参照附图6-11详细描述上文涉及的多组成部分剂型。
就附图6而言，所示的剂型11包括在该装配剂型中以线性排列的三个亚单元12、13、14，在排列中包括该排列相对端上的两个端隔室12和14和一个中间固体亚单元13。隔室1 2和14以及亚固体亚单元13基本上是圆柱形的。隔室12和14基本上是桶形的；即它们各自带有由基体壁12A、14A封闭的基体且它们各自带有从基体壁12A、14A向上延伸的侧壁12B、14B和上端开口。隔室12和14各自均由聚乙烯醇聚合物经注射成型制成。
固体亚单元13基本上也是圆柱形的且带有形成能够接合且由此封闭隔室12或14之一开口的插塞形状的其基体端13A。正如附图6中所示，固体亚单元13的基体端13A装配到隔室14的开口中并与其啮合。固体亚单元13上端带有形成能够与囊形隔室12或14的基体12A或14A形状啮合的套接连接的其上端13B。正如附图6中所示，固体亚单元13上端13B上的套接部分与隔室12的基体啮合。
隔室12、14和固体亚单元13通过将隔室12的基体12A装配入相邻固体亚单元13的上部套接部分13B并将固体亚单元13的基体12A装配入相邻隔室14的开口以封闭其开口而相互连接。在这种亚单元12、13、14的装配中，上部亚单元12、13的基体部分包括插塞部分和开口或下部亚单元13、14的上部套接分别包括套接部分。
隔室14是端隔室且带有通过固体亚单元13的基体端面13A封闭的其开口。另一上端隔室12被密封层15封闭，它带有标出尺寸以套接入隔室12开口的插塞部分16。
插塞部分16以及基体部分12A和13A分别装配入隔室12的开口、固体亚单元13的套接部分和隔室14的开口。在插塞部分16、基体部分12A和13A与隔室12、14的相应开口和上部套接部分以及这些部分接触的区域上固体亚单元13之间形成热熔接层。可以使基体部分12A、13中的每一个和插塞部分16以及隔室12、13、14的相应各开口和上部套接部分另外具备诸如凸面圆形珠和该珠可以套接入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，使得基体部分12A、13A、隔室12和14的开口、上部套接部分13B和插塞部分16以及隔室12的开口可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起，从而克服了所述基体和开口的聚合物材料的天然回弹性。
可以在插塞部分16、基体部分12A和13A和隔室12、14和固体亚单元13的开口与上部套接部分之间形成热熔接层，其通过使激光束定向于这些部分接触的区域来实现。
隔室12、13、14的基体部分12A、13A、14A，隔室12和14的开口、上部套接部分13B和插塞16优选为通用尺寸，以便隔室12和14及固体亚单元与其它线性组合一起装配且使得可以将插塞物15用于封闭其它隔室14的开口。
类似地，可以按照与附图1中所示类似的方式使两个或三个以上亚单元12、13或14连接在一起。
附图7表示另一种装配剂型21。该装配剂型21也包括线性组合方式的三个亚单元22、23、24，它们由端隔室22、中间隔室23和固体端亚单元24组成。中间隔室23由部分隔室壳23A和23B组成，23A和23B分别包括封闭端23C和23D以及带有相对各封闭端23C和23D的开口的侧壁23E和23F。给两个部分壳23A和23B的开口分别配可连接的插塞和套接部分25和26。通过其相应的插塞和套接部分25和26的衔接，这些部分壳23A、23B连接在一起成囊形隔室23。给封闭端23C、23D装配外部可连接部分27、28。
端隔室22是桶形隔室的形式并带有开口29，它包括在形状上适合中间隔室23以便与所述装配21连接在一起的可连接部分27的套接部分。
端固体亚单元24以基本上圆柱体形成，它带有与中间囊形隔室23上的可连接部分27或28衔接的套接形式的可连接部分210。正如附图2中所示，固体亚单元24上的可连接部分210与囊形隔室23上的部分28连接。
关于附图6中的剂型，在部分25、26、27、29、28与210之间在它们接触的区域上形成热熔接层。可以使这些部分25、26、27、29、28和210中的每一个另外具备诸如分别为凸面圆形珠和该珠可以套入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，使得这些联锁部分可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起。
附图8A表示另一种装配剂型31。该装配剂型31也包括线性组合方式的四个亚单元32、33、34、35，它们由端固体亚单元32、中间固体亚单元33、桶形中间囊形隔室34和端固体亚单元35组成。中间囊形隔室亚单元34带有开口36且该开口36的紧密相邻边缘37作为插塞可连接部分形成。端固体亚单元35基本上呈半球形且作为用于桶形中间囊形隔室34的封闭帽形成，在其下端形成套接部分38，其以密封衔接方式与部分37连接。在隔室34的封闭下端外部装配有套接可连接部分39。
中间固体亚单元33带有作为与隔室34的部分39衔接的套接可连接部分310形成的其上端和作为套接可连接部分311形成的下端。
端固体亚单元32具有平底截去顶端的球形外部，它带有在形状上适合中间隔室33上的可连接部分311的插塞可连接部分312。可以使这些部分37、38、39、310、311、312中的每一个另外具备诸如分别为凸面圆形珠和该珠可以套入的圆形凹槽这样的特征(未显示)，使得这些联锁部分可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起。
在附图8B中，将中间固体亚单元33的另一种构造称为参比号313，即通常带有相应编号的亚单元33的部分。该亚单元313具有圆柱形内孔314，使得亚单元313一般为中空的圆柱形。内膛314可选地是纵向锥形，例如一般为圆柱形。
通过不同可连接部分37、38、39、310、311、312的连接，装配剂型31可以沿所示的轴连接在一起。
附图9表示包括呈直线排列在装配剂型中的三个囊形隔室42、43、44的剂型41，这种排列包括在所述线性排列的相对端上的两个端隔室42、44和一个中间隔室43。隔室42、43、44均基本上为圆柱形且沿纵轴带有椭圆形横截面。隔室42、43、44基本上呈桶形，即它们各自带有由基体壁42A、43A、44A封闭的基体、从基体壁42A、43A、44A向上延伸的侧壁42B、43B、44B和上部开口。隔室42、43和44中的每一个均由诸如Eudragit 4135F这样的聚合物经注射成型制成。
这些隔室通过分别套入相邻的二个隔室43、44开口以封闭该开口的第一个隔室42、43的基体42A、43A连接在一起并使得第一个隔室42、43的基体壁42A、43A实际上与第一和第二隔室42、43和44分隔开。在这种隔室42、43、44的装配中，上部隔室42、43的基体部分包括插塞部分且下部隔室43、44的开口分别包括套接部分。
隔室44是端隔室并带有由隔室43的基体壁43A封闭的开口。另一端隔室42由带有标注尺寸以套接入隔室42开口的插塞部分46的密封层45封闭。
基体部分42A和43A以及插塞部分46套接入相应的隔室43、44和42的开口。在基体部分42A和43A、插塞部分46与隔室43、44和42相应的开口之间形成熔接层，其例如通过给这些部分接触的区域上施加局部加热或超声波(未显示)来实现。可以使基体部分42A、43A中的每一个和插塞部分46以及隔室43、44、42的相应开口另外具备诸如凸面圆形珠和该珠可以套入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，使得基体部分42A、43A以及隔室42和44的开口以及插塞部分46和隔室42的开口可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起，从而克服了所述基体部分和开口的聚合物材料的天然回弹性。
这些隔室的基体部分42A、43A、44A和隔室42、43、44的开口与插塞部分46均为常用尺寸以便隔室42、43和44可以以其它线性组合彼此装配且使得可以将插塞45用于封闭隔室42、43或44中任意一个的开口。
类似地，可以按照与附图4中所示类似的方式使两个或三个以上隔室42、43或44连接在一起。
附图10表示另一种装配剂型51。该装配剂型51也包括两个端隔室52、54和一个中间隔室53呈线性组合方式的三个隔室52、53、54。中间隔室53由两个壳体部分53A和53B构成，壳体部分53A包括封闭端53C和侧壁53E且壳体部分53B包括封闭端53D和侧壁53F。各壳体部分带有面对其封闭端的开口。两个壳体53A和53B的开口分别配有插塞可连接部分55和套接可连接部分56。这些壳体部分的相应插塞和接套部分连接在一起成囊形隔室53。给封闭端53C、53D的外部均装配可连接的插塞部分57、58。
各端隔室52、54是桶形隔室且带有开口、例如隔室52的开口59，它包括形状上与中间隔室53上可连接插塞部分57、58适合的套接部分以使装配剂型51各部分连接在一起。
关于附图9的剂型，在部分55、56、57、58与隔室52、54相应的开口之间形成熔接层，其通过给这些部分接触的区域上施加局部加热或超声波(未显示)来实现。可以使这些部分55、56、57、58中的每一个和隔室52、54的相应开口另外具备诸如分别为凸面圆形珠和该珠可以套入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，使得这些联锁部分可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起。
附图9和10中的隔室42、43、44、52、54中的每一个均由相同或不同的聚合物制成且可以具有相同或不同的药物释放特性。如果在中间隔室溶解或破裂之前可以出现端隔室溶解或破裂而不干扰中间隔室，那么附图6和7的中间隔室各自更适合于改进的释放隔室。
附图9和10中的隔室42、43、44、53、54和55可以含有相同或不同的药物物质和/或制剂。所述的药物物质或制剂例如可以是粉末、颗粒或其它固体形式。另一方面，这些隔室可以含有液体、凝胶或类似制剂(未显示)。
附图11A、11B和11C表示另一种装配剂型61。正如附图11A中的纵截面和附图11B中的横截面所示，该剂型是由呈线性排列的端囊形隔室62、连接层63和另一端囊形隔室64组合构成的。每一端隔室62、64均带有一个开口端和一个封闭端且一般为附图11A中所示隔室的圆柱形的形状，它稍具圆锥形，横截面在开口端最大。封闭端是具有圆形边的使隔室形成＂桶＂或＂槽＂形开口的端壁形式。使各隔室圆形边缘的中心部分(就隔室62而言称为65)在端表面积的至少5％平整以有利于在熔接操作中施加超声能量。各囊形隔室62、64的壁在隔室侧壁上的厚度约为0.4±0.05mm。
固体壁形式的连接层63是带有一般横向延伸至该连接层纵向的相对面66、67的。这些相对的面是在连接层各纵向端上形成的相对的插塞可连接部分68、69的端表面。连接层63是一般在其长度方向上平整的圆柱体，其直径∶长度约为3∶1。在一个特定的实施方案中，连接层63的直径约为7.5mm且其长度约为3.0mm。端表面66、67基本上至少超过其范围50％是平面以有利于在熔接操作中施加超声能量。表面67是围绕中心凹陷610的平面环形表面。除此之外，表面66在存在注射成型流道的剩余部分611的中心槽内是相似的。平面66、67连续扩展至少2mm尺寸以上，即具有至少4mm的表面积。每一插塞部分68、69以摩擦力紧密套接入囊形隔室62、64的开口端。每一插塞部分68、69装配有由圆柱体63圆周周围形成的边缘构成的邻接表面612。邻接表面612是与其垂直所述囊纵向的平面成环形。邻接表面612确定并限制了各插塞部分68、69可以通过与囊形隔室62、64开口端边缘相对邻接而延伸入囊形隔室62、64开口端的程度。在所示的特定实施方案中，邻接表面612约为确定横跨长度方向的0.3mm宽。
在各插塞部分68、69和/或连接层63的邻接表面612与开口端的邻接表面、例如开口端边缘上的隔室壁62、64之间形成超声熔接层。下部隔室64按照所示方式形成，上部隔室62如所示的打开。
为了在囊形隔室62、64的相邻接触部分与连接层63之间形成超声熔接层，使这些部分成型并定其尺寸以有利于超声剪切连接，正如附图11C中放大部分中所示的。可连接插塞部分68和套接613包括联锁榫部分614、615，其中一个榫614的长度(D1约为0.2-0.3mm)小于另一个榫部分615的长度(D2约为0.5-0.6mm)，且在超声熔接操作的条件下，616区中的囊形隔室62的材料可以分解至所述榫部分以纵向衔接成囊形隔室62与连接层63之间的超声熔接层。按照类似方式形成连接层63与隔室64之间的熔接层。
约为0.55mm的插塞部分的D2长度约为端表面66与67之间的连接层63总长度的20％。
附图12表示用于附图11A剂型的典型装配过程。该过程包括下列步骤：
(1)第一个囊形隔室64以其开口向上的适宜固定方式定位并支撑且囊形隔室64中填充了适量的药物物质。
(2)将连接层63的第一个插塞部分69(参见附图11A)插入第一个囊形隔室64的开口端。在这种方式中，连接层63成为用于囊形隔室64开口端的密封层。
(3)将向下指向的超声扬声器(horn)(未显示)施加于所述连接层表面66，即施加于面对第一个插塞部分69的连接层的边缘上的表面并在连接层63与第一囊形隔室64之间形成超声熔接层。
(4)将形成的第一个囊形隔室64与连接层63的组合互换位置，使得插塞部分68(参见附图11A)向上。
(5)按照与步骤1类似的方式使第二个囊形隔室62以其开口向上的适宜固定方式定位并支撑且第二个囊形隔室62中填充了适量的药物物质。
(6)将连接层63的插塞部分68插入第二个囊形隔室62的开口端。
(7)将超声扬声器(未显示)施加于来自下面的第二个隔室62的外表面。在连接层63与第二个囊形隔室62之间形成超声熔接层。
在如步骤(8)所示的另一种熔接方式中，如箭头所示从侧面将超声扬声器(未显示)施加于囊形隔室64与连接层63之间的接触区侧面。
在其它可选的方式中(未显示)，可以在囊形隔室62和64与连接层63之间形成热、激光或粘合剂熔接层。
附图1-6中隔室和亚单元中的每一个均可以由相同或不同的聚合物制备且可以具有相同或不同的药物释放特性。如果在中间隔室破裂或溶解前可以出现端隔室的溶解或破裂而不干扰这些中间隔室，那么中间囊形隔室更适合于改进的释放隔室。
所述的固体亚单元更适合于用作缓释亚单元，因为基质聚合物的溶解可能比囊形隔室薄壁的破裂发生得更为缓慢。单元313中空孔(附图8B)使固体亚单元313的溶出速率趋向于一级溶出动力学特性。
亚单元12、13、14、22、23、24、32、33、34、35中的每一个均可以含有相同或不同的药物物质和/或制剂。它们例如可以是粉末、颗粒形式或其它固体形式。另一方面，囊形隔室12、14、22、34可以含有液体、凝胶等制剂(未显示)。端亚单元35可以含有药物物质或可选地可以单纯包括不含药物物质的固体聚合物封端剂。
正如附图13中所示，具有用于快速溶出而又避免壁过薄缺陷的优点的优选囊壳由多个通过加强肋隔开的薄板条组成。正如附图13中所示，该囊由三个主要部分组成，即一般呈frusto-圆锥形状的侧壁106、一般呈半球形的穹顶108和环形边缘110。(除非另有说明，本文所用的术语＂frusto-圆锥＂包括圆柱形，即具有零锥形的截头锥体。)
侧壁106由带有加强肋114的多个薄壁板条112组成，其中所述的加强肋在侧壁106的外部整体形成，所述的侧壁106插在相邻板条之间。所述的肋可以部分延伸超过穹顶108并优选在116上厚度逐渐变细，使得它们与穹顶部平滑地融合。这些肋可以具有如所示的不同宽度。
环形边缘110外表面中至少部分118优选是锥形，边缘110最外侧的延伸部分frusto-圆锥表面118和可选的部分120可以是圆柱形。部分110从壁106的下部向外延伸至优选等于其下端上边缘的厚度的距离，使得与锥形部分118连接的肋与环形边缘平滑地融合。
具有如附图13中所示构造的囊壳可以用作单剂量胶囊的组成部分和附图8A-12中所示的多剂型的组成部分。它具有的优点在于为了快速溶解而通过其加强肋耐破裂和断裂，其壁的板条可以极薄，例如在约0.2-0.3mm的范围。在附图13中所示的优选实施方案中，所述囊壳构造不具有锐利的边缘或可以导致使用或吞咽困难的其它外部部分。
为了本发明的目的，适合于注射成型为单一或多组成部分剂型并用于药物应用的聚合物的有代表性的实例包括但不限于：聚环氧乙烷(PEO)；聚乙二醇(PEG)；PEG和PEO的混合物；聚乙烯醇(PVA)；聚乙酸乙烯酯；聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、非晶纤维素；淀粉及其衍生物，诸如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠；天然聚合物(诸如多糖类，如普鲁兰、角叉菜聚糖、黄原胶、脱乙酰壳多糖或琼脂树胶)；聚丙烯酸酯和聚(甲基)丙烯酸酯及其衍生物，诸如获自RoehmPharma的Eudragit族聚合物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，如聚(己内酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚糖解甘油酯类(polyglycolysed glycerides)(诸如Gelucire44/14、Gelucirc50/02、Gelucir50/13和Gelucire53/10)；羧基乙烯基聚合物(诸如卡波姆类)；和氧化乙烯-氧化丙烯共聚物(诸如伯洛沙姆188TM)；及其组合物或混合物。
可能适用于本发明的其它聚合物是聚(原酸酯类)、聚磷腈、聚(磷酸酯类)和聚酐类；且它们的组合物或混合物。
另外，透明质酸、藻酸盐、角叉菜聚糖、胶原蛋白、明胶和蛋清清蛋白也可单独或以与另一种聚合物的掺合物形式适合于本文的注射成型。认为如果没有得到世界调控代理商的预先批准，那么对聚合物的最佳选择可以在一般视为批准的安全(GRAS)的目录中找到。最佳的情况是，如果聚合物不溶解而释放所述组成部分或亚单元中的内含物，那么该组成部分可以含有形成孔的试剂以使胃肠道中的内含物进入所述亚单元并溶解其中的活性剂。在这类腔中，亚单元或剂型更起到转运装置的作用而不作为囊或控释调节试剂。认为对聚合物的选择取决于所需的结果和寻求批准的调控代理商。
更适宜的情况是，甲基丙烯酸共聚物(诸如Eudragit E、EudragitE100EudragitL和/或EudragitS)、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、诸如Eudragit4135F和甲基丙烯酸铵共聚物(诸如EudragitRL和/或EudragitRS)适合于注射成型。聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的组、诸如Eudragit100是本发明的优选方面。
Eudragit E100也称作甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶2∶1)，它是基于甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，具有约150,000平均分子量。它在干物质中含有不低于20.8且不高于25.5％的二甲氨基乙基基团。
溶于肠液且可以形成胶囊的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物例如公开在美国专利US 5,705,189(Roehm GmbH)中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物是可挤压的且将它们注射成型为半个胶囊，其中该共聚物中丙烯酸和/或甲基丙烯酸之比一般为20％w/w或20％w/w以上(实施例1-8)。在这些实施例中，添加基于所述聚合物基质3-5％wt的甘油单硬脂酸酯作为脱模剂。
已经发现公开在美国专利US5,705,189中的特定聚合物乳剂E2即属于甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯(适宜比例为10∶25∶65)共聚物(第6列，第10行)是用于本发明的优选聚合物。这种比例的成分也称作Eudragit4135F且是获自Eudragit FS 30D的固体产品且如上所述它商购自Roehm Pharma，德国。然而，已经发现未掺合的单独的聚合物不适合于注射成型，而必须按照本文的教导进行掺合以产生合适的注射成型的未破裂、未变形的胶囊/亚单元组成部分以装配成单一胶囊或多组成部分剂型。
就聚合物E4135F而言，至少一种润滑剂和一种溶出调节剂对获得易于从注射模中脱去的优质未破裂成型的组成部分而言是必不可少的。美国专利US5,705,189中的典型聚合物相对于本发明中所用的掺合组合物而言均具有增加了的粘度。
因此，本发明的一个方面是使这种聚合物适合于注射成型为胶囊和多隔室单元的赋形剂的新型掺合方法。优选的聚合物是优先在消化道中的不同部位上溶解或崩解的材料。如上所述，这类聚合物包括已知基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的溶于肠液的聚合物，例如EudragitTM系列的商购聚合物。它们的实例包括：Eudragit ETM，诸如Eudragit E100TM，它优先在更高酸性的胃pH下溶解；或肠溶聚合物，诸如Eudragit LTM和/或Eudragit STM，它们优先在更高碱性的肠pH下溶解。
其它优选的聚合物还包括在消化道中不溶但以受控速率、例如预定速率水合的聚合物，诸如Eudragit RLTM，例如Eudragit RL 100TM和/或EudragitRSTM，例如Eudragit R100TM；和/或这类EudragitTM聚合物的掺合物。一种推荐的聚合物掺合物可以是Eudragit RL和RS与必不可少的助流剂和赋形剂的组合。
聚合物Eudragit 4135FTM仅在高于pH7、例如结肠中溶解且由此适合于配制成缓释成分。相反，应注意的是聚合物Eudragit E100TM溶于酸，由此适合于用作即刻释放成分。
这些药物上可接受的聚合物中的大部分具体描述在美国药物协会(American Pharmaceutical association)和英国药物协会(Pharmaceutical societyof Britain)联合出版的《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceuticalexcipients)中。
优选将聚合物载体分成三类：(1)用于快速溶解和即刻释放活性剂的水溶性聚合物；(2)用于控制释放活性剂的水不溶性聚合物；和(3)脉动或靶向释放活性剂的pH敏感性聚合物。认为在本文中可以使用两种聚合物载体的组合。还认为聚(甲基)丙烯酸酯类中的几种对溶解性而言是pH依赖性的且可以分属两类。
本发明的一个方面是具有提供诸如4135F这样聚(甲基)丙烯酸酯类的能力的与该特性无关的pH依赖性的成分的新型掺合物。它们不再受溶液、即胃道溶液的控制而是时间/控释依赖性的，其测定基于添加的在本文中进一步具体描述的可溶胀固体和表面活性剂。
水溶性聚合物一般包括但不限于：聚环氧乙烷；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；透明质酸；藻酸盐；角叉菜聚糖；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素；淀粉及其衍生物，诸如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、糊精、脱乙酰壳多糖及其衍生物；蛋清清蛋白；玉米蛋白；明胶；和胶原蛋白。
水不溶性聚合物一般包括但不限于：聚乙酸乙烯酯；甲基纤维素；乙基纤维素；非晶纤维素；聚丙烯酸酯类及其衍生物，诸如获自Rohm Pharma(德国)的Eudragit族聚合物；聚(α-羟基酸类)及其共聚物，诸如聚(ε-己内酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(α-氨基酸类)及其共聚物；聚(原酸酯类)；聚磷腈类；聚(磷酸酯类)和聚酐类。本文所用的优选聚合物为聚甲基丙烯酸酯Eudragit 4135F，其含量为20-90％w/w、优选50-90％w/w。
这些药物上可接受的聚合物及其衍生物是商购的和/或通过本领域中公知的技术制备。所谓衍生物指的是不同分子量的聚合物、对该聚合物官能基进行修饰的修饰物或这些试剂的共聚物或其混合物。
此外，可以使用两种或多种聚合物的组合来形成具有所需特性的掺合物，所需的特性诸如增强的流动性、成型中的柔韧性或所需的药物释放分布。
认为首先在热熔挤压过程中熔化的聚合物组合物还可以含有其它添加剂或赋形剂以辅助熔化流动性、强度、脆性和其它成型特性，这些附加的赋形剂包括但不限于增塑剂、吸收促进剂、其它表面活性剂、调味剂、染料等。
尽管可以将本文所述的组合物成型成不同的壁厚，但是优选囊或组成部分具有约0.3-约0.8mm的壁厚。然而，溶出特性更适于满足依赖于所需释放分布的壁厚。壁厚的增加对减少组成部分的变形而言是必不可少的或除此之外对附加赋形剂的改变是必须的。
所述的聚合物材料可以包括其它物质以改变其特性并使其适合于不同的应用，它们包括但不限于表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、增塑剂、溶出调节剂、加工助剂、着色剂、调味剂和增甜剂。将表面活性剂混入制剂是必不可少的或需要其降低制剂/掺合物的粘度和表面张力，然而，使用较高的用量可能对所得剂型的质量产生不良影响。表面活性剂的选择可以由HLB值来指导，但它并非必须的可用标准。尽管已经在本文中应用了HLB表面活性剂，诸如Tween80(HLB＝10)、伯洛沙姆F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，但是也可以使用具有较低HLB值的表面活性剂，诸如伯洛沙姆F92和下127。由美国BASF制造的伯洛沙姆具有POLOXAMER的同义词。伯洛沙姆F68例如具有8,400的分子量。伯洛沙姆F1127具有12,600的分子量。伯洛沙姆类是聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
表面活性剂也称作低聚表面修改性剂且包括但不限于：伯洛沙姆(氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物且也称作聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)；卵磷脂；Aerosol OT(琥珀酸二辛酯磺酸钠)；十二烷基硫酸钠；Polyoxyl 40TM氢化蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，即聚山梨醇酯类，诸如Tween，诸如Tween 20、60&80；失水山梨糖醇脂肪酸酯类，即失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯等，诸如Span或Arlacel、Emsorb、Capmul或Sorbester；Triton X-200；聚乙二醇类；甘油单硬脂酸酯；维生素E-TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；蔗糖脂肪酸酯类，诸如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等；和其组合物和混合物。优选的表面活性剂是维生素E-TPGs、月桂酸硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂；和伯洛沙姆族。
合适的是制剂中含有约0-约10％w/w的表面活性剂。优选的表面活性剂是月桂基硫酸钠、也称作十二烷基硫酸钠(SDS)，或环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物或其混合物。如果在制剂中使用SDS或环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物，那么它们的含量优选小于2％(重量)、更优选＜1％w/w。
优选应用的表面活性剂与E4135F制剂的组合实现了所述囊内含物的脉动释放，诸如在2-8小时内、更优选3-4小时和6-8小时的最佳时间。SDS的应用看起来产生了具有这些所需特性的囊壳。诸如伯洛沙姆族这样的其它表面活性剂的应用可以影响释放时间以获得晚期释放，诸如稍后释放/脉动释放。
如果适当选择，那么聚合物载体或第二种低聚表面改性剂自身可以起吸收促进剂的作用。本文所用的吸收促进剂包括但不限于：脱乙酰壳多糖；卵磷脂；外源凝集素；蔗糖脂肪酸酯类，诸如来源于硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸的蔗糖脂肪酸酯类；和维生素E-TPGS；及其组合物或混合物。所述的吸收促进剂的合适含量范围约为0-20％w/w。
增塑剂应用辅助组合物的熔化特性。可以用于本发明的增塑剂的典型实例是柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油及其组合物或混合物。聚合物材料将决定适合于应用的增塑剂。例如，对使用约5％w/w浓度的E100或4135F并不优选使用三醋精，但它可以适用于Eudragit RS或RL，或PVA。增塑剂合适含量约为0-约20％w/w。优选约0-约5％w/w。本发明的一个重要方面是形成不添加诸如上述增塑剂的Eudragit 4135F制剂的注射成型壳体的能力。
辅助释放调节的溶出调节剂或物质改变了壳体的磨耗和/或膨胀特性。可以使用许多不同类的试剂，诸如：已知的由“Explotab”(羟基乙酸淀粉钠)、“Kollidon-CL”(交联PVP)、商购自BASF的Kollidon VA64(copovidone)、淀粉1500代表的崩解剂；诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称作聚维酮，USP)这样由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon生产的、主要具有低K值(K-15、K-25、还有K-30-K-90)的溶胀剂；纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPLC)；诸如低分子量溶质这样的芯吸剂，例如甘露糖醇、乳糖和淀粉；无机盐，诸如氯化钠(一般为5-10％)。
Kollidon VA 64或copovidone也称作copolyvidone、copovidonum、copovidone或copovidon；其是一定比例的两种单体乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯。
更具体地说，称作可溶胀固体用作溶出调节剂类型的试剂包括但不限于：聚环氧乙烷；纤维素衍生物，诸如乙基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素；羟丙基纤维素(HPC)，尤其是较低分子量的羟丙基纤维素，例如商购自Aqualon的KLUCEL EF和LF级；羟丙基甲基纤维素；和其它羟基烷基纤维素衍生物。合适的是用作溶出调节赋形剂的可溶胀固体在约5％-约70％w/w的范围，优选约10-50％。根据显示是即刻还是延长溶出速率分布的不同，如果使用HPC，则其用量可以改变。如果优选即刻溶出速率，那么优选其HPC的含量约为40-70％w/w。如果优选改进脉动释放速率分布，那么HPC的用量会减少且适宜使用其它溶出调节赋形剂与HPC的组合。因此，HPC的用量可以在约5-70％w/w之间改变。在组合方式中，HPC能够以10-40％w/w、优选＜30％w/w的含量存在。
其它合适的溶出调节赋形剂包括但不限于非还原糖类，诸如木糖醇或甘露糖醇，其含量在约2.5-15％w/w的范围。还包括水溶性类添料，诸如乳糖，其适宜的含量在约5-20％的范围。
另一组合适的溶出调节赋形剂是一般称作崩解剂的试剂，诸如羟基乙酸淀粉钠；交联羧甲基纤维素钠NF(由FMC生产的Ac-Di-Sol)；copovidone和交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)；及其组合物或混合物。合适的是该类崩解剂的含量在约10-40％、更优选约20-30％w/w的范围。认为可以单独使用多种溶调节赋形剂中的一种或使用它们彼此混合物的组合形式，使其含量在约2.5-70％w/w的范围。一种这种组合是交联羧甲基纤维素钠与羟基乙酸淀粉钠。另一种是羟丙基纤维素与乳糖的组合。优选羟丙基纤维素的使用量在10-70％w/w，更优选40-70％且乳糖在约0-10％的范围，更优选5％w/w。
一般分类为加工助剂的其它试剂包括补强剂，诸如滑石。合适的加工助剂的含量约为0-约10％w/w。
本文所用的合适的成型加工润滑剂或助流剂包括但不限于十八烷醇、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸和热解法二氧化硅及其组合物或混合物。它们主要起组合物的流动促进剂的作用。优选的润滑剂是十八烷醇或GMS。本文优选使用的是商品级十八烷醇，诸如Crodacol S95(Croda Oleochemicals)。这种材料应适合于磨碎。润滑剂在制剂中的合适含量约为0-约30％w/w、优选约10-约25％w/w且更优选10-15％w/w。
十八烷醇具有起成型加工润滑剂作用、但因使用了使掺合物流动性更佳的润滑剂而不会使模型变形的优点，即当将热软壳体从模型中取出时，多剂量隔室壳不会破裂。可用作润滑剂/流动促进剂的另一种替代材料是卵磷脂(天然产物)。本文所用的润滑剂不会引入任何金属离子污染物。
本发明的优选方面是十八烷醇、可溶胀固体和含有聚合物Eudragit4135F的表面活性剂的组合物。合适的一种表面活性剂是2％w/w或2％w/w以下、更优选1％w/w或1％w/w以下的SDS；5％w/w的Pharmacoat 603或HPMC；和20％w/w的可溶胀固体，诸如10％Explotab和/或10％Ac-Di-Sol。
本发明的终产品即胶囊和或组成部分或亚单元可以另外包括聚合物材料形式的材料，在这些材料中，制备它们是为了强化它们可以彼此熔接的简易性。亚单元可以另外具备构造特征和/或包括聚合物材料形式的材料，在这些材料中，制备它们是为了强化它们可以彼此熔接的简易性，例如遮光剂材料，诸如碳(例如0.2-0.5％)、氧化铁或二氧化钛(例如0.5-1％)，从而辅助所述聚合物吸收激光能量。一般将这类遮光剂材料看作是安全的。
例如，如囊形隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的每一种可以包括相同或不同的聚合物。例如，如囊形隔室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的每一种可以包括相同或不同的药物物质。例如，各亚单元可以含有相同的药物物质而在对患者给药后以不同的速率在不同的时间将内含物释放入患者胃肠道或患者胃肠系统的不同部位。另一方面，各亚单元可以含有不同的药物物质，这些药物中的每一种在给药后以相同或不同的速率或时间释放或在患者胃肠系统中的部位上释放。
例如，两个或多个亚单元、例如两个囊形隔室可以各自含有不同的药物物质和/或不同的药物物质制剂和/或不同制剂中的相同药物，使得可以将两种或更多种药物物质或制剂的组合对患者给药。
本发明的剂型能够使药物内含物和/或药物内含物释放特性不同的亚单元彼此装配而形成适于特定给药需要的剂型。
可以通过剂型中含有的材料的性质和质量和所用的给药方式和针对的接受者来确定各亚单元总体装配的剂型的尺寸和形状。例如，用于口服给药的剂型可以与用于口服给药用已知的胶囊的形状和大小相似。
该剂型特别适合于作为含有一种或多种适合于口服给药的药物物质的口服剂型且看起来适合于所有类型的这类药物物质。
在任意囊形隔室中包含的药物物质可以以适宜形式存在，例如以粉末、颗粒、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体形式存在，条件是该囊形隔室壁的材料对后三种形式的液体内含物而言具有足够的惰性。可以通过标准方法将隔室的内含物、例如药物物质导入所述隔室，所述的方法诸如那些常用于填充胶囊的方法，诸如dosating针或模头填充法。
所述亚单元在其药物内含物释放特性方面可以彼此不同且可以使用各种方式达到这一目的。例如，一个或多个固体亚单元和/或囊形隔室可以基本上是即刻释放的，即基本上在摄入或在达到胃部时即刻释放其药物内含物。例如，可以使用基质聚合物或囊形隔室壁溶解、崩解、否则就是破裂以便基本上即刻释放药物内含物来实现这一目的。一般来说，优选给即刻释放亚单元装配囊形隔室。
例如，一个或多个固体亚单元和/或囊形隔室可以是缓释亚单元。优选它们是固体亚单元，此时，批量基质聚合物能够更为缓慢地溶解或分散以释放其薄壁囊中的药物内含物。
例如，一个或多个固体亚单元和/或囊形隔室可以是脉动释放的亚单元，例如在患者胃肠系统中的特定预定部位上释放其药物内含物。可以通过使用仅在确定pH环境下溶解或分散的聚合物材料、诸如上述Eudragit聚合物来实现这一目的。例如，E100是遇酸不稳定的。
例如，在上述囊形隔室-连接层-囊形隔室剂型中，一个囊形隔室实际上可以是即刻释放的，而另一个可以是持续、延缓或脉动释放的。为了实现这一目的，例如，一个囊形隔室可以由使该囊形隔室在胃中或在消化道上部释放其药物内含物的聚合物材料构成，而连接层(起第二隔室封闭物的作用)和第二个隔室自身可以由例如上述肠溶聚合物这样仅在肠环境中释放其药物内含物的材料构成。
例如，可以通过亚单元材料、例如固体亚单元基质聚合物或囊形隔室壁材料的性质来确定亚单元在胃肠道内释放其药物物质内含物的时间或位置；或就由封闭物封闭的端隔室而言，通过封闭物材料的性质来确定上述时间或位置。例如，不同隔室的壁、例如邻接壁可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以便使不同的隔室具备不同的药物释放特性。类似地，例如，不同固体亚单元的聚合物基质材料，例如邻接的固体亚单元的聚合物基质材料可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以便使不同的固体亚单元具备不同的药物释放特性。
例如，所述的基质、壁或封闭物材料可以是在胃pH下溶解或分散的肠溶聚合物以便在胃中释放所述的药物物质。另一方面，不同隔室的壁材料可以不同，使得不同的隔室具备不同的释放特性。
例如，固体亚单元或囊形隔室可以分别含有包括在小肠或大肠pH下溶解或分散以便在肠中释放药物物质的肠溶聚合物的基质或壁或封闭物。上面描述了合适的这类聚合物，例如参见US 5,705,189。
另外，所述的壁材料在隔室之间的厚度方面可以不同，使得较厚壁的隔室比较薄壁的隔室破裂得更为缓慢。
另外，所述隔室壁或封闭物可以具有优先溶解的薄区域或点且由此可以确定药物物质内含物释放开始的时间和/或释放速率。例如，这类薄点可以包括孔，例如小孔，例如隔室壁或封闭物上的激光钻孔，这些孔被在消化道预定部位上溶解的聚合物材料、例如肠溶聚合物材料的薄膜封闭或覆盖。例如，这类薄点可以在形成囊形隔室的模压操作过程中形成的囊形隔室薄壁上包括变薄的部分。
所述的亚单元可以另外具有改变其药物释放特性的表面或其他构造特征。例如，可以给固体亚单元装配内槽或通道以产生较大的表面积。例如，固体亚单元可以是中空圆柱体、空壳或环形室形式，已知这些形状在液体介质中趋向于一级溶解或磨耗且相应趋向于以一级方式释放其中分散的药物内含物。
本文所用的药物上可接受的活性剂、活性物质或药物指的是包括对哺乳动物、优选人具有药理活性的活性剂。所述的药理活性可以是预防或治疗疾病情况的活性。
本文所用的术语“活性剂”、“药物部分”或“药物”可以互换使用。
活性剂的水溶性由美国药典规定。因此，满足本文所规定的很易溶、易溶、可溶和难溶标准的活性剂均包括在本发明中。
合适的药物物质可以选自不同的已知类型的药物，包括但不限于止痛药、消炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组织胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(安眠药和安定药)、收敛剂、β-腺受体阻断剂、血液制品和替代物、增强心收缩力药、皮质激素、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断试剂、利尿药、多巴胺能药(抗震颤麻痹药)、止血药、免疫药、脂调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和二膦酸酯、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺药、PDE IV抑制剂、NK3抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、抗精神病药、血管舒张药和黄嘌呤。
优选的药物物质包括那些用于口服给药和静脉内给药的药物。这些类药物的描述和种类的目录可以在Martindale的《药典附录》(The ExtraPharmacopoeia)第29版，The Pharmaceutical Press，London中找到，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考。所述的药物物质是商购的和/或可以通过本领域中公知的技术制备。
所述的聚合物掺合物可以优选自已知的药物聚合物。这些聚合物的理化特性和注射成型组成部分的最佳厚度可以指导对剂型的设计，诸如快速溶解、即刻释放、延缓释放、诸如缓释这样的改进释放、控释或脉动释放等。
所述的聚合物掺合物可以通过用于生产热熔挤压物的众所周知的方法来制成，其中在热熔挤压过程中将所选择的组分装入挤压机的进料斗中。合适的众所周知的设备是用于生产本文所述掺合物的热熔挤压物的易得到的设备。
正如附图11中所示，所示的热熔挤压机70产生由聚合物(Eudragit 4135F)和赋形剂组合物的均匀混合物组成的线材72。该挤压机是双螺杆挤压机(显示了一个螺杆74)。这些螺杆由电动机76驱动。将聚合物和赋形剂组合物分别通过料斗78和80导入。料斗同时且基本上在相同位置上将聚合物和赋形剂装入接近远离模头82的挤压机边缘的位置上的挤压机桶的内部。将聚合物和赋形剂组合物均在基本上相同的位置上导入这一步骤确保了所挤压的线材72在组成上的高度均匀性，如上所述这对薄壁囊形隔室的情况而言尤为重要。将混合部件88安装在沿螺杆的间隔层以便在将材料通过挤压机桶推进时捏合它。
线材72通过传送带90被输送至包括一对转辊94和旋转切刀96的制粒机92。该制粒机将线材72切成颗粒98，收集这些颗粒并将其输送至注射成型机(未显示)。
在热熔挤压机中，通过于100、102和104上所示的加热线圈来逐步加热所述的聚合物-赋形剂混合物。优选将模头单独加热。优选将加热线圈和模头加热器进行设定，使得热熔挤压机中的温度在导入聚合物和赋形剂组合物位置上从例如50℃的相对低的温度逐步增加至约110℃-约135℃范围的模头温度。将最高温度优选维持在不超过125℃的水平，不过，135℃的温度可以被包括聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、溶出调节赋形剂、润滑剂和可选的加工助剂和表面活性剂的组合物所耐受。
正如附图15中所示，比较Eudragit 4135F基质聚合物与实施例1制剂的流变图显示添加作为加工助剂的羟丙基甲基纤维素、乳糖和十八烷醇在所得剪切速率上减小了粘度并使所成型的组成部分处于低于其降解速率的温度下，从而没有产生降解的问题。
快速释放/脉动释放胶囊或组成部分
为了生产早期释放/脉动释放多剂量胶囊中的胶囊或组成部分(诸如最佳时间2-4小时)，可以通过与本文所述的几种赋形剂掺合而将聚合物Eudragit4135F(Rhm)挤压成薄壁组成部分壳体(诸如本文所述)。正如实验部分所观察到的，含有表面活性剂和可溶胀固体的制剂可以产生稳定的注射成型组成部分，它们可以可靠地再生并从带有减小的或壳体无破损的压模中注射。
已经使用范围在10-70％的不同百分比的Klucel HPC进行了配制实验并测试了溶出时间的变化。已经发现含有40-70％Klucel的制剂在人工胃液和人工肠液中具有相似的溶出时间(＜2小时)。含有10-30％Klucel的制剂的溶出时间较长且更加可变，从而表明40％含量的Klucel对提供可再现的释放分布而言是必不可少的。
缓慢/延缓释放/脉动释放胶囊或组成部分
为了生产多剂量胶囊中缓慢释放或延缓释放的胶囊或组成部分，优选如上所述的聚合物Eudragit 4135F(Rhm)。使用在未配制状态下的Eudragit4135F的主要难题在于其高溶出时间，在含水介质中、例如在SIF(人工肠液)中超过30小时。因此，为了改进其溶出时间，将该聚合物与一种或多种亲水性赋形剂掺合。该步骤促进了Eudragit 4135F聚合物对水的吸收且由此加速了掺合聚合物在吸水时溶胀的速率。正如本文实验部分所注意到的，溶出调节赋形剂、优选可溶胀固体赋形剂和可选的第二种溶出调节赋形剂、诸如崩解剂、润滑剂且如果需要还有表面活性剂会产生稳定的注射成型组成部分，它们可以可靠地再生并从带有减小的或壳体无扭曲的压模中注射。
优选的多组成部分剂型公开在2000年7月27日提交的PCT/EP00/07295即2001年2月8日公布的WO01/08666中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。本申请多多组成部分剂型优选使用超声熔接而使各组成部分彼此密封。Eudragit 4135F通过在超声熔接区域上溶胀而开放以释放其内含物，从而在熔接处分离或通过壳体较薄处(嵌入的)磨耗的释放。
如上所述，可以将诸如亲水性赋形剂这样的多种溶出调节剂用于辅助壳体的溶胀，已经发现诸如由Dow和Union Carbide生产的PEG(聚乙二醇)、例如PEG 4000、6450、8000这样的赋形剂与4135F的组合起增塑剂的作用并使压模扭曲。Gelucire(脂肪酸PEG酯)可能产生相似的难题，这是因为Gelucire中存在微量的PEG。
优选亲水性赋形剂是不会在挤压温度下熔化的赋形剂，例如：乳糖；无机盐；HPC；HPMC，诸如Pharmacoat 603(具有175℃玻璃化转变温度的HPMC)。已经发现Copovidone是本文所用的与Eudragit 4135F、与HPMC和其它纤维素或可溶胀试剂组合的优选组分。正如所注意到的，这些可溶胀固体是按照许多分子量等级商购的，例如95K或80K等级的HPC。例如，HPC分子量上的改变应保持水合壳体的能力，但水合速率可能较缓慢，即膨胀速率会降低。因此，可以发生壳体和其中成分的释放的溶出时间较长。
已经使用范围在10-70％的不同百分比的Klucel HPC进行了配制实验并测试了溶出时间的变化。已经发现含有40-70％Klucel的制剂在人工胃液和人工肠液中具有相似的溶出时间。预计含有10-30％Klucel的制剂的溶出时间表现相似。
另外，还优选包括诸如十八烷醇这样的润滑剂。已经发现强化了流动性，即优选使用10-20％、更优选12-15％w/w的润滑剂强化了流动性。发现较高比例的十八烷醇也增加了流动性而使成型较薄的壁成为可能。
间隔层组成部分
这是封闭并连接胶囊的两个端隔室(诸如即刻释放和缓慢/缓释隔室)的类似于连接层的插塞。它可以由与缓慢/延缓释放成分等相同的聚合物掺合物(4135下掺合物)构成，不过，也可以同样良好地由4135F与诸如十八烷醇这样适宜的润滑剂的掺合物构成而不含其它亲水性赋形剂。通过在间隔层中不包括亲水性赋形剂，缓慢/延缓释放组成部分的开口可以得到改善，这是因为在水分对缓慢/延缓释放组成部分和起隔室的插塞封闭物作用的间隔层的干扰与由此它们产生的不同溶胀中发生不匹配所导致的。
优选形成属于多组成部分剂型部分的缓慢/延缓释放组成部分或亚单元的延缓释放聚合物的应用为通过熔接层破裂而释放亚单元中的内含物提供了手段，此时叠加在连接层插塞上的端帽隔室的薄壁区快速溶胀并从相邻间隔层中拉出，由此使亚单元内含物进入胃肠液。
可以按照本文的描述和实施例生产本发明的胶囊组成部分。实施例1提供了对挤压过程的一般性概述和用于Eudragit 4135F的成型参数。
然而，一般来说，将挤压机预热至适宜温度，约110-135℃、优选125℃。将注射成型机预热至适宜温度，经过螺杆/机桶的温度约为120-140℃且热顶端/喷嘴上的温度为140-190℃、优选170℃，应在整个生产过程中维持这些温度范围。
实施例
现在参照下列实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释而不用来限定本发明的范围。除非另有说明，所有温度均为摄氏温度；所有溶剂均为商购的最高纯度溶剂。
实施例1
使用如本文所述的药物上可接受的聚合物组合物制备多组成部分药物剂型。实施例1描述了用于成型不同的多组成部分胶囊和适宜亚单元的一般方法。其它药物组成如下所示和所述。
| 项目序号 | 材料 | ％w/w |
| 1. | 甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit 4135) | 73.0 |
| 2. | 羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603) | 10.0 |
| 3. | 乳糖一水合物 | 5.0 |
| 4. | 磨碎的十八烷醇 | 12.0 |
| 总计 | 100 |
使用适宜的掺合机将下列组分混合：
2项.羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)
3项.乳糖一水合物
4项.磨碎的十八烷醇
从而形成均匀的粉末掺合物。
调定带有颗粒进料器和粉末进料器以及线材冷却设备和制粒机的合适的共旋转双螺杆热熔挤压机。将选择的成型物固定入注射成型机。加工参数如下：
挤压机：
螺杆速度 19mm挤压机为150rpm(范围125-175
rpm)或16mm挤压机为200rpm(100-
300rpm)
1区温度(进料区) 60℃(范围30-75℃)
2区温度 115℃(范围85-130℃)
3区温度 120℃(范围90-135℃)
4区温度 125℃(范围95-140℃)
5区温度 130℃(范围100-145℃)
线材模头温度 135℃(范围105-150℃)
颗粒进料器 1.6kg/小时(0.7-2.1kg/小时)
粉末进料器 0.6kg/小时(0.26-0.79kg/小时)
线材冷却设备 对于所用挤压速率合适的设备
制粒机：对于所用的挤压速率合适的设备
注射成型机：合适的注射/冷却时间、温度和注射压力，这取决于机器类型和颗粒配方。
使所述挤压机预热至适宜温度。给颗粒进料器加甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit 4135)并给粉末进料器加所述掺合物。启动挤压机旋转螺杆且然后启动两个进料器。沿冷却设备处理挤压的线材而进入制粒机并收集形成的颗粒。
在操作条件下已经发现模头前的开口开启至空气条件以便压出挤压过程中出现的任何水/蒸气。然而，已经发现本发明的4135F制剂在注射成型时看起来不存在任何水分过量的问题。
输入适宜的机器设定值并预热注射成型机。给料斗加颗粒并成型多组成部分单元。
已经使用相同工艺步骤和如下所示的不同配方制备了其它实施例或本实施例的其它药物组合物。
| 实施例# | 配方(％w/w) | |
| 实施例2 | Eudragit 4135F十八烷醇Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠) | 75.05.020.0 |
| 实施例3 | Eudragit 4135F十八烷醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠) | 75.05.020.0 |
| 实施例4 | Eudragit 4135F十八烷醇木糖醇 | 85.05.010.0 |
| 实施例5 | Eudragit 4135F十八烷醇Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)木糖醇 | 75.05.010.010.0 |
| 实施例6 | Eudragit 4135F十八烷醇甘露糖醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠) | 75.05.010.010.0 |
| 实施例7 | Eudragit 4135F十八烷醇甘露糖醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠) | 65.05.010.020.0 |
| 实施例8 | Eudragit 4135F十八烷醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠)乳糖一水合物 | 80.05.010.05.0 |
| 实施例10 | Eudragit 4135F十八烷醇乳糖一水合物 | 85.05.010.0 |
| 实施例11 | Eudragit 4135F十八烷醇乳糖一水合物 | 75.05.020.0 |
| 实施例12 | Eudragit 4135F十八烷醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠)乳糖一水合物 | 80.05.05.010.0 |
| 实施例13 | Eudragit 4135F十八烷醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠)乳糖一水合物 | 70.05.05.020.0 |
| 实施例14 | Eudragit 4135F十八烷醇甘露糖醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠) | 75.010.07.57.5 |
| 实施例15 | Eudragit 4135F十八烷醇淀粉1500 | 85.05.010.0 |
| 实施例16 | Eudragit 4135F十八烷醇淀粉1500 | 80.05.015.0 |
| 实施例17 | Eudragit 4135F十八烷醇淀粉1500乳糖一水合物 | 80.05.010.05.0 |
| 实施例18 | Eudragit 4135F十八烷醇Kollidon CL | 85.05.010.0 |
| 实施例19 | Eudragit 4135F十八烷醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠)乳糖一水合物 | 80.05.010.05.0 |
| 实施例21 | Eudragit 4135F十八烷醇氯化钠乳糖一水合物 | 85.05.05.05.0 |
| 实施例22 | Eudragit 4135F十八烷醇Klucel LF乳糖一水合物 | 85.05.05.05.0 |
| 实施例23 | Eudragit 4135F十八烷醇Pharmacoat 603乳糖一水合物 | 85.05.05.05.0 |
| 实施例24 | Eudragit 4135F十八烷醇Pharmacoat 603乳糖一水合物 | 80.010.05.05.0 |
| 实施例25 | Eudragit 4135F十八烷醇Explotab(羟基乙酸淀粉钠)乳糖一水合物 | 80.010.05.05.0 |
| 实施例26 | Eudragit 4135F十八烷醇邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乳糖一水合物 | 80.010.05.05.0 |
| 实施例27 | Eudragit 4135F十八烷醇低取代的羟丙基纤维素乳糖一水合物 | 80.010.05.05.0 |
| 实施例28 | Eudragit 4135F十八烷醇Pharmacoat 603 | 90.05.05.0 |
| 实施例29 | Eudragit 4135F十八烷醇乳糖一水合物 | 90.05.05.0 |
已经按照与实施例1类似的方式制备了包括下列组成的其它实施例药物组合物：
| 实施例# | 配方 | ％w/w |
| 实施例30 | Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)乳糖(有规则的)甘油单硬脂酸酯 | 73.010.05.012.0 |
| 实施例31 | Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)乳糖(有规则的)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP55)十八烷醇 | 53.010.05.020.012.0 |
| 实施例32 | Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP55)十八烷醇 | 20.010.020.012.0 |
| 实施例33 | Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)乳糖(有规则的)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 68.010.05.05.012.0 |
| 实施例34 | Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)乳糖(有规则的)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 72.010.05.01.012.0 |
| 实施例35 | Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)乳糖(有规则的)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 71.010.05.02.012.0 |
| 实施例36 | Eudragit 4135FExplotab乳糖(有规则的)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.020.05.01.012.0 |
| 实施例37 | Eudragit 4135FExplotab十八烷醇乳糖一水合物 | 75.010.05.010.0 |
| 实施例38 | Eudragit 4135FExplotab乳糖(有规则的)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 72.010.05.01.012.0 |
| 实施例39 | Eudragit 4135FAc-Di-Sol乳糖(有规则的)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.020.05.01.012.0 |
| 实施例40 | Eudragit 4135FExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.020.05.01.012.0 |
| 实施例41 | Eudragit 4135F邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP55)羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.020.05.01.012.0 |
| 实施例42 | Eudragit 4135FExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.520.05.00.512.0 |
| 实施例43 | Eudragit 4135FAc-Di-solExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 6210.010.05.01.012.0 |
| 实施例44 | Eudragit 4135FAc-Di-Sol羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 67.015.05.01.012.0 |
| 实施例45 | Eudragit 4135FAc-Di-Sol羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 72.010.05.01.012.0 |
| 实施例46 | Eudragit 4135FAc-Di-Sol羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 77.05.05.01.012.0 |
| 实施例47 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 52.015.015.05.01.012.0 |
| 实施例48 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 42.020.020.05.01.012.0 |
| 实施例49 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 42.020.020.05.01.012.0 |
| 实施例50 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.05.05.015.01.012.0 |
| 实施例51 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十二烷基硫酸钠十八烷醇 | 62.910.010.05.00.112.0 |
| 实施例52 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab伯洛沙姆F-68十二烷基硫酸钠羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十八烷醇 | 62.010.010.00.500.505.012.0 |
| 实施例53 | Eudragit 4135FAc-Di-SolExplotab伯洛沙姆F-68十二烷基硫酸钠羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)十八烷醇 | 61.010.010.01.01.05.012.0 |
对如上所述的大量实施例测定了在pH7.5的人工肠液中释放100％的溶出时间。将结果概括在下表中。
| 配方 | 在pH7.5的SIF中释放100％的溶出时间 |
| 实施例1685％4135F、5％SA、15％淀粉1500 | 9-16小时 |
| 实施例1780％4135F、5％SA、10％淀粉1500、5％乳糖 | 11-18小时 |
| 实施例1885％4135F、5％SA、10％Kollidon CL | 3-11小时 |
| 实施例1980％4135F、5％SA、10％Explotab、5％乳糖 | 4-13小时 |
| 实施例2185％4135F、5％SA、5％NaCl、5％乳糖 | 5-18小时 |
| 实施例2890％4135F、5％SA、15％Pharmacoat 603 | 2-9小时 |
| 实施例2990％4135F、5％SA、5％乳糖 | 6-12小时 |
| 实施例1085％4135F、5％SA、10％乳糖 | 5-11小时 |
| 实施例1175％4135F、5％SA、20％乳糖 | 6-14小时 |
按照与上述类似的方法对下列E4135/表面活性剂配方测定溶出时间(USP 3释放分布)并将结果概括在下表中。
| 配方 | 释放时间 | 变异性 |
| 77％4135F+1％SDS+5％Ac-Di-Sol+12％十八烷醇(SA)+5％HPMC | 2.5-11小时 | 高 |
| 68％4135F+15％Ac-Di-Sol+12％SA+HPMC5％ | 3-7小时 | 高 |
| 62％4135F+1％Ac-Di-Sol+10％Explotab+12％SA+HPMC 5％ | 2.5-3.5小时 | 低 |
| 63％4135F+10％Ac-Di-Sol+10％Explotab+12％SA+HPMC 5％ | 5-8.5 | 中等 |
| 52％4135F+1％SDS+15％Ac-Di-Sol+12％SA+HPMC 5％ | 3-9小时 | 高 |
| 62％4135F+1％伯洛沙姆F68+20％Explotab+12％SA+HPMC 5％ | 4.5-10(逸出值) | 中等 |
| 62％4135F+1％伯洛沙姆F127+20％Explotab+12％SA+HPMC 5％ | 4-11 | 高 |
这些USP 3结果表明SDS用于4135配方是为了获得早期脉动(2.5-3小时)释放。不使用SDS的这些样品不会从芯连接层中分离(释放看起来通过熔接层上的小孔发生)。用诸如伯洛沙姆这样的另一种表面活性剂取代SDS改变了释放时间。
使用连接层与壳体结合为80％的熔接强度进一步评价含有1％SDS与10％Ac-Di-Sol/10％Explotab的4135F配方的USP 3溶出分布。发现从这些壳体中的释放分布与所测试的全部6份样品的2.5-3小时之间出现的释放分布一致。使用100％的熔接强度再次测试这些配方以检验较高熔接强度诱发的变异性。经测定该释放分布是可变的且释放时间在3-8小时之间，这一结果表明80％的熔接强度最佳。
已经对由4135F/20％Explotab/l％SDS/5％Pharmacoat/12％十八烷醇组成的样品进一步研究了熔接参数的熔接特征和相关性在溶出特性方面的特征。将这些样品包埋在环氧树脂中并切成段以使用SEM和光学显微镜检查熔接特征。这些数据表明熔接幅度可以显著影响熔接强度且由此改变该熔接特征下的溶出过程。
已经成型但未测试溶出特性的上述其它实施例包括：
Eudragit 4135F 62％、十八烷醇(SA)12％、AcDiSol 5％、Explotab 5％、HPMC 15％、SDS 1％；
Eudragit 4135F 42％、SA 12％、AcDiSol 20％、Explotab 20％、HPMC 5％、SDS 1％；
Eudragit 4135F 47％、SA 12％、Explotab 10％、HPMC 30％、SDS 1％
实施例30
按照上述实施例1中所述的方法制备颗粒，对下列所用材料组成的实际(平均)加工参数为：
材料
％w/w
Eudragit 4135F 75.0
羟基乙酸淀粉钠(Explotab) 20.0
十八烷醇 5.0
挤压机：PRISM 24双螺杆
挤压条件(平均值)：
挤压机螺杆速度(rpm) 100
挤压机转矩(％) 52
挤压机压力(Bar) 28
进料速度(kg/小时) 2
1区温度(℃) 19
2区温度(℃) 120
3区温度(℃) 120
4区温度(℃) 120
5区温度(℃) 120
6区温度(℃) 120
模头区温度(℃) 130
作为更为缓释的6-8小时(晚期脉动)壳体成分的在pH＞6下含有改进的水合反应的E4135F聚合物的其它制剂实例如下所示。在这种特定的分组中，将E4135F与羟丙基纤维素共同掺合。
| #(31) | (32) | (33) | (34) | (35) | (36) | (37) | |
| 4135F | 45％ | 35％ | 25％ | 15％ | 75％ | 65％ | 55％ |
| 十八烷醇 | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 乳糖 | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ |
| Klucel LF | 40％ | 50％ | 60％ | 70％ | 10％ | 20％ | 30％ |
| 总计 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
使用下列掺合物制备另一组制剂，其中使用表面活性剂作为E 4135F制剂的溶出助剂。
| (38) | (39) | (40) | (41) | (42) | (43) | |
| 4135F | 63％ | 62.9％ | 62.75％ | 52％ | 42％ | 62％ |
| AcDiSol | 10％ | 10％ | 10％ | 15％ | 20％ | 5％ |
| Explotab | 10％ | 10％ | 10％ | 15％ | 20％ | 5％ |
| 十八烷醇 | 12％ | 12％ | 12％ | 12％ | 12％ | 12％ |
| Pharmacoat 603 | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ | 5％ | 15％ |
| SDS | 0％ | 0.1％ | 0.25％ | 1％ | 1％ | 1％ |
已经在与上述在延长的生产过程中的开始的中段和末段取样类似的成型实验中对早期释放/脉动成分(4135F、12％十八烷醇、1％SDS和10/10/5％AcDiSol/Explotab/Pharmacoat 603)的制剂评价了再现性。
还使用APV 19mm挤压机生产了含有表面活性剂与Eudragit 4135F掺合物的缓释/脉动(6-8小时)制剂。
| (44) | (45) | (46) | (47) | (48) | (49) | (50) | |
| Eudragit 4135F | 57％ | 47％ | 37％ | 57％ | 47％ | 37％ | 75％ |
| 十八烷醇 | 12％ | 12％ | 12％ | 12％ | 12％ | 12％ | 5％ |
| Pharmacoat 603 | 20％ | 30％ | 40％ | - | - | - | - |
| Explotab | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 低取代的HPC | - | - | - | 20％ | 30％ | 40％ | - |
| SLS(表面活性剂) | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | - |
| 乳糖一水合物 | - | - | - | - | - | - | 10％ |
| 总计 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
将包括但不限于专利和专利申请在内的本说明书中引用的全部公开文献引入本文作为参考，就如同具体和分别将各公开文献中所述的全部内容引入本文作为参考那样。
上述说明完全公开了包括优选实施方案在内的本发明。特别公开的对这些实施方案的修改和改进属于下列权利要求书的范围内。尽管没有进一步阐明，但是认为本领域技术人员可以使用上述描述而将本发明应用至最完整的程度。因此，说明书中的实施例仅用来解释而不以任何方式来限定本发明的范围。将要求保护的排他性的所有权或专有权的本发明实施方案限定如下。
Claims (70)
1.用于成型胶囊的药物组合物，包括含量约为20-90％w/w的EudragitE4135F、含量约为0-约30％w/w的润滑剂、含量约2.5-70％w/w溶出调节赋形剂以及任选的含量为0-10％w/w的表面活性剂、含量为0-10％w/w的增塑剂和/或含量为0-约10％w/w的加工助剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述Eudragit 4135F的含量约为50-90％w/w。
3.权利要求1所述的组合物，包括含量低于5％w/w的表面活性剂。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠或环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述的表面活性剂是含量低于2％w/w的十二烷基硫酸钠。
6.权利要求4所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂的含量约为10-30％w/w。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂为十八烷醇、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或热解法二氧化硅，及其组合物或混合物。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述的润滑剂是十八烷醇。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述十八烷醇的含量约为10-约15％w/w。
11.权利要求1所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是一种可溶胀的固体，该固体是乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或其它羟基烷基纤维素衍生物，及其组合物或混合物。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述的可溶胀的固体的含量为10-50％w/w。
14.权利要求1所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是木糖醇、甘露糖醇、乳糖、淀粉1500、氯化钠、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、copovidone、聚乙烯吡咯烷酮copovidone，及其组合物或混合物。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂的含量为40-70％w/w。
16.权利要求11所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是可溶胀固体与乳糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯吡咯烷酮copovidone的组合物。
17.权利要求16所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是羟丙基纤维素和乳糖。
18.权利要求1所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物、卵磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、Polyoxyl 40氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、维生素E-TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、蔗糖脂肪酸酯，及其组合物和混合物。
19.权利要求18所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是可溶胀的固体与乳糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯吡咯烷酮copovidone的组合物。
20.权利要求1所述的组合物，其中所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油，及其组合物或混合物。
21.权利要求1所述的组合物，其中所述的加工助剂是滑石。
22.权利要求21所述的组合物，其中所述的加工助剂的含量约为1-约5％w/w。
23.权利要求1所述的组合物，进一步包括吸收促进剂。
24.权利要求23所述的组合物，其中所述的吸收促进剂是脱乙酰壳多糖、卵磷脂、外源凝集素、蔗糖脂肪酸酯、维生素E-TPGS，及其组合物或混合物。
25.权利要求1所述的组合物，其中所述Eudragit 4135F的含量约为50-90％w/w；所述的润滑剂是十八烷醇；且所述的溶出调节赋形剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟烷基纤维素衍生物或其盐。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂还包括崩解剂。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯吡咯烷酮copovidone，或其组合物或混合物。
28.权利要求25所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂还包括芯吸剂。
29.权利要求28所述的组合物，其中所述的芯吸剂是乳糖。
30.权利要求25所述的组合物，其中所述的加工助剂是滑石。
31.权利要求1所述的药物组合物，它是：
配方(％w/w)
Eudragit 4135F十八烷醇交联羧甲基纤维素钠
75.05.020.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠
75.05.020.0
Eudragit 4135F十八烷醇木糖醇
85.05.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇交联羧甲基纤维素钠木糖醇
75.05.010.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇甘露糖醇羟基乙酸淀粉钠
75.05.010.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇甘露糖醇羟基乙酸淀粉钠
65.05.010.020.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
80.05.010.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
75.05.010.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇乳糖一水合物
85.05.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇乳糖一水合物
75.05.020.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
80.05.05.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
70.05.010.020.0
Eudragit 4135F十八烷醇甘露糖醇羟基乙酸淀粉钠
75.010.07.57.5
Eudragit 4135F十八烷醇淀粉1500
80.05.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇淀粉1500
85.05.015.0
Eudragit 4135F十八烷醇淀粉1500乳糖一水合物
80.05.010.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇Kollidon CL
85.05.010.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
80.05.010.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
75.010.010.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇氯化钠乳糖一水合物
85.05.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇Klucel LF乳糖一水合物
80.05.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟丙基甲基纤维素乳糖一水合物
85.05.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟丙基甲基纤维素乳糖一水合物
80.010.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟基乙酸淀粉钠乳糖一水合物
80.010.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乳糖一水合物
80.010.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇低取代的羟丙基纤维素乳糖一水合物
80.010.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟丙基甲基纤维素
90.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇乳糖一水合物
90.05.05.0
Eudragit 4135F十八烷醇羟丙基甲基纤维素乳糖一水合物
73.012.010.05.0
Eudragit 4135F十二烷基硫酸钠交联羧甲基纤维素钠
84.01.015％
Eudragit 4135F十二烷基硫酸钠交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠
79.01.010.0％10.0％
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠
80.010％10％
Eudragit 4135F十二烷基硫酸钠交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠
69.01.015％15％
Eudragit 4135F伯洛沙姆F68羟基乙酸淀粉钠
79.01.020％
Eudragit 4135F伯洛沙姆F127羟基乙酸淀粉钠
79.01.020％
32.用于成型囊壳的药物组合物，包括：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
4135F
45％
35％
25％
15％
75％
65％
55％
十八烷醇
10％
10％
10％
10％
10％
10％
10％
乳糖
5％
5％
5％
5％
5％
5％
5％
Klucel LF
40％
50％
60％
70％
10％
20％
30％
总计
100％
100％
100％
100％
100％
100％
100％
33.用于成型囊壳的药物组合物，包括：
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
4135F
63％
62.9％
62.75％
52％
42％
62％
交联羧甲基纤维素钠
10％
10％
10％
15％
20％
5％
羟基乙酸淀粉钠
10％
10％
10％
15％
20％
5％
十八烷醇
12％
12％
12％
12％
12％
12％
羟丙基甲基纤维素
5％
5％
5％
5％
5％
15％
SDS
0％
0.1％
0.25％
1％
1％
1％
34.用于成型囊壳的药物组合物，包括：
#(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
4135F
45％
35％
25％
15％
75％
65％
55％
十八烷醇
10％
10％
10％
10％
10％
10％
10％
乳糖
5％
5％
5％
5％
5％
5％
5％
Klucel LF
40％
50％
60％
70％
10％
20％
30％
总计
100％
100％
100％
100％
100％
100％
100％
35.用于成型囊壳的药物组合物，包括：
配方
％w/w
Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素乳糖(有规则形)甘油单硬脂酰酯
73.010.05.012.0
Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素乳糖(有规则形)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素十八烷醇
53.010.05.020.012.0
Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素十八烷醇
20.010.020.012.0
Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
68.010.05.05.012.0
Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
72.010.05.01.012.0
Eudragit 4135F羟丙基甲基纤维素乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
71.010.05.02.012.0
Eudragit 4135F羟基乙酸淀粉钠乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F羟基乙酸淀粉钠乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F羟基乙酸淀粉钠乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
72.010.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠乳糖(有规则形)十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.520.05.00.512.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.010.010.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
67.015.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
72.010.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
77.05.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
52.015.015.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
42.020.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
42.020.020.05.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.05.05.015.01.012.0
Eudragit 4135F交联羧甲基纤维素钠羟基乙酸淀粉钠羟丙基甲基纤维素十二烷基硫酸钠十八烷醇
62.910.010.05.00.112.0
36.权利要求1所述的组合物，其中：
溶出调节剂(％)
润滑剂(％)
表面活性剂(％)
a)Pharmacoat 603(5％) 十八烷醇(12％) 无；
b)Pharmacoat 603(10％) 十八烷醇(12％) 无；
邻苯二甲酸HPMC(20％)
c)Pharmacoat 603(10％) 十八烷醇(12％) 无；
乳糖(5％)
d)Pharmacoat 603(5％) 十八烷醇(12％) SDS(1％)或吐温
Explotab(20％) 或伯洛沙姆
37.权利要求1所述的组合物，它是：
77％4135F+1％SDS+5％Ac-Di-Sol+12％十八烷醇(SA)+5％HPMC
68％4135F+15％Ac-Di-Sol+12％SA+5％HPMC
62％4135F+1％SDS+10％Ac-Di-Sol+10％Explotab+12％SA+5％HPMC
63％4135F+10％Ac-Di-Sol+10％Explotab+12％SA+5％HPMC
52％4135F+1％SDS+15％Ac-Di-Sol+15％Explotab+12％SA+5％HPMC
62％4135F+1％伯洛沙姆F68+20％Explotab+12％SA+5％HPMC
62％4135F+1％伯洛沙姆F127+20％Explotab+12％SA+5％HPMC
Eudragit 4135F 62％+十八烷醇(SA)12％+AcDiSol 5％+Explotab 5％+HPMC 5％+SDS 1％
Eudragit 4135F 42％+SA 12％+AcDiSol 20％+Explotab 20％+HPMC 5％+SDS 1％
Eudragit 4135F 47％+SA 12％+Explotab 10％+HPMC 30％+SDS 1％
38.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂是含量约为10-15％w/w的十八烷醇；所述的润滑剂是SDS或含量低于5％w/w的环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物；溶出调节赋形剂是含量约为2.5-约70％w/w的HPC、HPMC、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone或乳糖及其组合物或混合物。
39.含有如权利要求1-38中任意一项所定义的组合物的注射成型的囊壳、连接层或间隔层。
40.含有如权利要求1-38中任意一项所定义的组合物的多组成部分注射成型的囊壳、连接层或间隔层。
41.含有如权利要求1-38中任意一项所定义的组合物的熔接的多组成部分注射成型的囊壳、连接层或间隔层。
42.包括多个亚单元的多组成部分药物剂型，各亚单元选自：
a)在患者的胃肠环境中可溶或可崩解的含药物物质的囊形隔室以释放该囊形隔室中包含的药物物质；和
b)包括聚合物和药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者的胃肠环境中可溶、可分散或可崩解以释放该固体基质中包含的药物物质；且其中至少在对患者给药前所述的亚单元在所装配剂型中彼此熔接。
43.权利要求42的多组成部分药物剂型，其中至少一种亚单元是一种固体基质，它包括含量约为20-90％w/w的Eudragit E4135F和含量约为2.5-约30％的溶出调节赋形剂。
44.权利要求43的多组成部分药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量约高达30％w/w的润滑剂。
45.权利要求43的多组成部分药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量约高达10％w/w的增塑剂。
46.权利要求43的多组成部分药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量约高达10％w/w的加工助剂。
47.权利要求42的剂型，包括多个含有药物物质的囊形隔室，各隔室通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁而实际上与至少一个相邻隔室分隔开。
48.权利要求47的多组成部分药物剂型，其中所述的壁包括含量约为20-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约为2.5-约30％的溶出调节赋形剂。
49.权利要求47的多组成部分药物剂型，其中所述的壁中还包括含量约高达30％w/w的润滑剂。
50.权利要求47的多组成部分药物剂型，其中所述的壁中还包括含量约高达10％w/w的增塑剂。
51.权利要求47的多组成部分药物剂型，其中所述的壁中还包括含量约高达10％w/w的加工助剂。
52.权利要求47的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是含有药物物质的带有厚度约0.3-0.8mm壁的囊形隔室。
53.权利要求42的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是基本上即刻释放的亚单元。
54.权利要求42的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是缓释或脉动释放的亚单元。
55.一套多组成部分剂型，各自包括多个亚单元，每个亚单元选自：
a)在患者的胃肠环境中可溶或可崩解的含药物物质的囊形隔室以释放该囊形隔室中包含的药物物质；和
b)包括聚合物和药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者的胃肠环境中可溶、可分散或可崩解以释放该固体基质中包含的药物物质，其中该套剂型中的至少一种包括至少一个所述的含有药物物质的囊形隔室且该组剂型中的至少另一种剂型包括至少一种所述的固体基质；及其中所述剂型中的至少一种的含有药物物质的囊形隔室可与所述至少另一种剂型中的所述固体基质互换；且其中至少在对患者给药前，各剂型的亚单元彼此熔接以形成装配的剂型。
56.药物剂型的制备方法，包括下列步骤：
a)将Eudragit 4135F和赋形剂组合物同时且基本上在同一位置上导入伸长的热熔挤压机中；
b)在该热熔挤压机中混合所述的Eudragit 4135F和所述的赋形剂组合物以便在其中形成均匀组合物并从所述的热熔挤压机中通过位于远离所述导入Eudragit 4135F和赋形剂组合物相同位置的位置上的模头挤出线状的均匀组合物；
c)将所述线状物切成颗粒；
d)将所述的颗粒导入注射成型机并通过注射成型由所述的小颗粒形成薄壁囊形隔室。
57.权利要求56所述的方法，其中所述的赋形剂组合物包括溶出调节赋形剂。
58.权利要求56所述的方法，其中所述的赋形剂组合物包括表面活性剂。
59.权利要求56所述的方法，其中所述的赋形剂组合物包括润滑剂。
60.权利要求56所述的方法，其中将所述的热熔挤压机维持在不超过约135℃的温度下。
61.权利要求56所述的方法，其中将所述的热熔挤压机维持在不低于Eudragit 4135F和所述赋形剂组合物熔点的温度下。
62.权利要求56所述的方法，其中热熔挤压机中的温度沿该热熔挤压机的长度从导入Eudragit 4135F和赋形剂组合物的所述相同位置至模头逐步增加，最高温度不超过约135℃。
63.权利要求56所述的方法，其中所述的热熔挤压机包括带有第一和第二相对端面的伸长的机桶和该桶内用于沿机筒内部长度推进Eudragit4135F和所述赋形剂组合物的双螺杆，所述的基本上与导入Eudragit 4135F和所述赋形剂组合物相同的位置与所述机桶的第一端面邻接且所述的模头与所述机桶的第二端面邻接。
64.权利要求56所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊形隔室的注射成型，同时将所述注射成型机机筒的温度维持在约120℃-140℃的范围。
65.权利要求56所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊形隔室的注射成型，同时将所述注射成型机喷嘴的温度维持在约140℃-190℃的范围。
66.权利要求56所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊形隔室的注射成型，同时将所述注射成型机的喷嘴的温度维持在约165℃-170℃的范围。
67.权利要求56所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊形隔室的注射成型，同时将所述注射成型机机桶的温度维持在约120℃-140℃的范围并将该注射成型机喷嘴的温度维持在约140℃-190℃的范围。
68.权利要求56所述的方法，其中使用所述囊形隔室作为所述剂型的组成部分装配所述的药物剂型。
69.权利要求68所述的方法，其中所述装配剂型的所述囊形隔室通过所述组成部分的相邻部分接触的至少一个熔接层连接在一起。
70.权利要求69所述的方法，其中通过热熔接、超声熔接、感应熔接或粘合剂熔接产生所述的熔接层。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0102342.3 | 2001-01-30 | ||
| GBGB0102342.3A GB0102342D0 (en) | 2001-01-30 | 2001-01-30 | Pharmaceutical formulation |
| PCT/US2002/002694 WO2002060384A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-01-30 | Pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1489456A true CN1489456A (zh) | 2004-04-14 |
| CN1489456B CN1489456B (zh) | 2011-02-23 |
Family
ID=9907781
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN028069641A Expired - Fee Related CN1529588B (zh) | 2001-01-30 | 2002-01-30 | 药物制剂 |
| CN2011101599967A Pending CN102198114A (zh) | 2001-01-30 | 2002-01-30 | 药物制剂 |
| CN028041623A Expired - Fee Related CN1489456B (zh) | 2001-01-30 | 2002-01-30 | 药物制剂 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN028069641A Expired - Fee Related CN1529588B (zh) | 2001-01-30 | 2002-01-30 | 药物制剂 |
| CN2011101599967A Pending CN102198114A (zh) | 2001-01-30 | 2002-01-30 | 药物制剂 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030049311A1 (zh) |
| EP (5) | EP2366382B1 (zh) |
| JP (4) | JP2004524300A (zh) |
| KR (4) | KR20120004558A (zh) |
| CN (3) | CN1529588B (zh) |
| AR (2) | AR032524A1 (zh) |
| AU (3) | AU2002242024B2 (zh) |
| BR (2) | BR0206627A (zh) |
| CA (2) | CA2437350A1 (zh) |
| CZ (2) | CZ20032003A3 (zh) |
| ES (1) | ES2399838T3 (zh) |
| GB (1) | GB0102342D0 (zh) |
| HU (2) | HUP0302857A3 (zh) |
| IL (3) | IL156716A0 (zh) |
| MX (2) | MXPA03006775A (zh) |
| NO (2) | NO20033143L (zh) |
| NZ (2) | NZ544259A (zh) |
| PL (2) | PL368554A1 (zh) |
| TW (2) | TWI257871B (zh) |
| WO (2) | WO2002060385A2 (zh) |
| ZA (2) | ZA200304810B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101827572A (zh) * | 2007-10-15 | 2010-09-08 | 葛兰素集团有限公司 | 用于释放药物组合物的有板条的胶囊壳 |
| CN1809607B (zh) * | 2003-06-23 | 2012-03-21 | 多尔费斯医疗股份有限公司 | 包含活性化合物的药物传递装置以及用于从药物传递装置中释放活性化合物的方法 |
| CN104684545A (zh) * | 2012-09-27 | 2015-06-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含至少一种水溶性维生素e衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂 |
| CN106177971A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-12-07 | 贵州理工学院 | 含有薄荷醇的土豆淀粉胶囊壳 |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227742B1 (en) | 1996-10-18 | 2012-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| US7163693B1 (en) | 1999-07-30 | 2007-01-16 | Smithkline Beecham Plc | Multi-component pharmaceutical dosage form |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20050175687A1 (en) * | 2001-01-30 | 2005-08-11 | Mcallister Stephen M. | Pharmaceutical formulations |
| US7842308B2 (en) * | 2001-01-30 | 2010-11-30 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| US7883721B2 (en) | 2001-01-30 | 2011-02-08 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| MY142179A (en) | 2002-07-25 | 2010-10-15 | Glaxo Group Ltd | Multicomponent pharmaceutical dosage form |
| US8404716B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| ATE461681T1 (de) * | 2003-04-29 | 2010-04-15 | Gen Hospital Corp | Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln |
| CA2533292C (en) * | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258949B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| TW200526274A (en) * | 2003-07-21 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| EP1648418A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| CA2535177A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| EP1653924A4 (en) | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
| CA2535780A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
| US8460710B2 (en) * | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US7517581B2 (en) * | 2003-09-26 | 2009-04-14 | Parker-Hannifin Corporation | Semipermeable hydrophilic membrane |
| JP2007517039A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 変性放出製剤の吸収増強 |
| JP2005187376A (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 低置換度セルロースエーテル含有カプセル及びその製造方法 |
| EP1702555B1 (en) * | 2004-01-07 | 2016-12-07 | Olympus Corporation | Capsule type medical device, medical capsule enclosure and production method therefor |
| TW200539903A (en) * | 2004-03-12 | 2005-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| WO2005113010A1 (ja) * | 2004-05-24 | 2005-12-01 | Qualicaps Co., Ltd. | 表面改質および溶解性が改善された硬カプセル |
| CA2469339A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-07 | Bernard Charles Sherman | Sustained release propafenone hydrochloride capsules |
| AU2005253957B2 (en) * | 2004-06-08 | 2011-08-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical compositions |
| CA2572292A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20060049154A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-09 | Clifford George M Jr | System and method for bonding camera components after adjustment |
| WO2006055928A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical product |
| CN101277950B (zh) * | 2005-08-02 | 2013-03-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7964624B1 (en) * | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| EP1954249B1 (en) | 2005-11-18 | 2015-07-22 | Glaxo Group Limited | Machine and method for pharmaceutical and pharmaceutical-like product assembly |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| AU2005339699A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Accu-Break Technologies, Inc. | Adhesively bonded dosage form |
| EP1991229A2 (en) | 2006-02-27 | 2008-11-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| MX2008011868A (es) | 2006-03-16 | 2008-12-15 | Vertex Pharma | Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c. |
| EP2001498A4 (en) * | 2006-03-20 | 2013-01-23 | Vertex Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US20080057086A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pharmion Corporation | Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs |
| WO2008067829A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Universita' Degli Studi Di Parma | New modules, new assemblage kits and new assemblies for the controlled release of substances |
| CA2679426A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
| EP2463285A1 (en) * | 2007-02-27 | 2012-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US20090162430A1 (en) * | 2007-03-21 | 2009-06-25 | Kariem Ezzat Mahmoud | Gelatin Capsule With Extra Cap for Combined Therapies |
| WO2008136016A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Medreich Limited | A stable controlled release oral solid dosage form composition and a process thereof |
| WO2009029543A1 (en) | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Aegis Therapeutics, Llc | Controlled release formulations |
| MX2010002407A (es) * | 2007-08-30 | 2010-03-26 | Vertex Pharma | Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| US8293159B2 (en) * | 2007-10-15 | 2012-10-23 | Capsugel Belgium | Method and apparatus for manufacturing filled linkers |
| EP2537506A1 (en) | 2007-10-15 | 2012-12-26 | Capsugel Belgium NV | Linkers for multipart dosage forms for release of one or more parmaceutical compositions, and the resulting dosage forms |
| JP2011503048A (ja) * | 2007-11-08 | 2011-01-27 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
| MX363023B (es) | 2008-05-15 | 2019-03-05 | Celgene Corp | Formulaciones orales de analogos de citidina y metodos para usar los mismos. |
| AU2009256572A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Capsugel Belgium Nv | Hydroxypropyl cellulose capsule shell |
| WO2009154396A2 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Pharmapex Co., Ltd. | Sustained releasing preparation comprising a crude drug extract for preventing moisturization and controlled release |
| BR112012028656A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-08-09 | Euro Celtique Sa | combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais |
| AR083150A1 (es) | 2010-05-10 | 2013-02-06 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
| CA2798884C (en) | 2010-05-10 | 2016-09-13 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| CN103601628B (zh) | 2010-11-12 | 2015-11-18 | 深圳市有为化学技术有限公司 | 对位或间位官能团化芳香酮类化合物、其制备方法及其光聚合引发剂 |
| EP2550863A1 (de) * | 2011-07-27 | 2013-01-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis |
| BR112014004753A2 (pt) * | 2011-08-30 | 2017-03-28 | Univ Gent | formulação de liberação de multicamadas |
| BR112014003386A2 (pt) * | 2011-10-12 | 2017-03-01 | Dow Global Technologies Llc | envoltório de uma forma de dosagem moldado por injeção, forma de dosagem e método para produzir um envoltório de uma forma de dosagem |
| BR112014014600A2 (pt) * | 2011-12-16 | 2017-06-13 | Combinent Biomedical Systems Inc | dispositivos para administração vaginal de fármacos e métodos de fabricação |
| KR101378069B1 (ko) * | 2012-05-17 | 2014-03-27 | 박정배 | 황칠나무 추출액을 이용한 막걸리 및 그의 제조방법 |
| DE112014005175T5 (de) | 2013-11-13 | 2016-07-21 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom |
| CN103937037B (zh) * | 2014-04-28 | 2016-09-21 | 北京崇尚科技开发有限公司 | 用于制备空心胶囊的变性淀粉胶及其淀粉基质空心胶囊 |
| AU2015284078B2 (en) | 2014-07-03 | 2020-01-30 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides |
| ES2940302T3 (es) | 2014-08-22 | 2023-05-05 | Celgene Corp | Métodos para tratar el mieloma múltiple con compuestos inmunomoduladores en combinación con anticuerpos |
| EP3452003A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-06-26 | Triastek, Inc. | PHARMACEUTICAL FORM WITH CONTROLLED RELEASE |
| US10456975B2 (en) | 2016-07-15 | 2019-10-29 | Multiply Labs Inc. | Multi-compartment capsule |
| JP6742197B2 (ja) * | 2016-08-29 | 2020-08-19 | 信越化学工業株式会社 | ヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法 |
| EP3653203A4 (en) | 2017-07-11 | 2020-06-24 | Qualicaps Co., Ltd. | ENTERAL HARD CAPSULE |
| EP3691615A1 (en) * | 2017-10-02 | 2020-08-12 | Novartis AG | Method for producing a pharmaceutical carrier |
| EP3691617A1 (en) * | 2017-10-02 | 2020-08-12 | Novartis AG | Pharmaceutical carrier design |
| US20210228491A1 (en) | 2018-06-22 | 2021-07-29 | Qualicaps Co., Ltd. | Enteric hard capsule |
| EP3856160A4 (en) | 2018-09-25 | 2022-07-06 | SpecGx LLC | ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS |
| EP3633215B1 (en) | 2018-10-02 | 2021-07-07 | Newfrey LLC | Self-piercing rivet |
| WO2020212829A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Amruth Gowda Doddaveerappa | Multi-component pharmaceutical single dosage forms and methods employed thereof |
| CN117500923A (zh) | 2021-04-07 | 2024-02-02 | 巴特尔纪念研究院 | 用于鉴定和使用非病毒载体的快速设计、构建、测试和学习技术 |
| WO2023145871A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
| WO2023145869A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法 |
Family Cites Families (196)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US110723A (en) * | 1871-01-03 | Improvement in car-replacers | ||
| US148514A (en) * | 1874-03-10 | Improvement in band-pulleys | ||
| US104501A (en) * | 1870-06-21 | Steam-radiator | ||
| US108492A (en) * | 1870-10-18 | Improvement in rufflers for sewing-machines | ||
| US148518A (en) * | 1874-03-10 | Improvement in mail-bag holders | ||
| US110721A (en) * | 1871-01-03 | Meat-cutters | ||
| US160042A (en) * | 1875-02-23 | Improvement in soles for boots and shoes | ||
| US87049A (en) * | 1869-02-16 | Improved cheese-cutter | ||
| US177496A (en) * | 1876-05-16 | gafney | ||
| US260814A (en) * | 1882-07-11 | Combined seeder and cultivator | ||
| NL156848B (nl) | 1950-10-26 | Philips Nv | Inrichting voor het opwekken van tonen van een toonladder, alsmede muziekinstrument voorzien van een dergelijke inrichting. | |
| US3186910A (en) | 1962-03-08 | 1965-06-01 | Jacob A Glassman | Method for producing peroral capsules |
| US3228789A (en) | 1962-10-22 | 1966-01-11 | Jacob A Glassman | Peroral capsules and tablets and the method for making same |
| US3278521A (en) * | 1963-02-08 | 1966-10-11 | Hercules Inc | Hydroxypropyl cellulose and process |
| US3394983A (en) | 1963-06-14 | 1968-07-30 | American Cyanamid Co | Dip-dyeing capsules |
| FR1454013A (fr) | 1965-08-18 | 1966-07-22 | Pluripharm | Mode de présentation de deux médicaments associés |
| US3399803A (en) | 1966-10-11 | 1968-09-03 | Parke Davis & Co | Self-locking medicament capsule |
| CA944689A (en) * | 1970-07-28 | 1974-04-02 | Claude Rene | Capsules en matieres plastiques et leurs procedes de fabrication |
| US3779942A (en) * | 1970-12-04 | 1973-12-18 | Minnesota Mining & Mfg | Capsules and process for forming capsules |
| US3723312A (en) * | 1970-12-18 | 1973-03-27 | Ppg Industries Inc | Combined stain retardant and separator interleaving material for glass sheets |
| DE2428397C3 (de) | 1974-06-12 | 1978-05-18 | Scherer Hartkapsel Gmbh, 6930 Eberbach | Zweiteilige Kapsel aus Hartgelatine |
| NL7610038A (en) | 1976-09-09 | 1978-03-13 | Tapanahony N V | Multichambered capsule for therapeutically active substances - has chambers of different solubility with contents differing quantitatively and qualitatively |
| DE2722822C2 (de) * | 1977-05-20 | 1984-11-08 | Capsugel AG, Basel | Verfahren zum Herstellen einer zum Aufnehmen eines viskosen Stoffes, insbesondere eines flüssigen Arzneimittels, geeigneten Steckkapsel |
| US4250097A (en) * | 1978-03-08 | 1981-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions for and a method of preventing diabetic complications |
| FI63335B (fi) | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
| US4281763A (en) * | 1979-10-31 | 1981-08-04 | Pace Joseph A | Two-piece hardshell, soluble and digestible liquid containing gelatin capsule |
| US4498080A (en) * | 1980-12-31 | 1985-02-05 | Braintech, Inc. | Apparatus and method for topographic display of multichannel data |
| US4766728A (en) * | 1983-03-28 | 1988-08-30 | Rexa Corporation | Flow matching valve and hydraulic system employing same |
| USRE34390E (en) | 1980-12-31 | 1993-09-28 | Nicolet Instrument Corporation | Apparatus and method for topographic display of multichannel EEG data |
| US4417591A (en) | 1980-12-31 | 1983-11-29 | Braintech, Inc. | Apparatus and method for topographic display of multichannel EEG data |
| EP0091908A1 (en) | 1981-10-21 | 1983-10-26 | SMITH, Charles E | A method and composition for substrate coating |
| JPS58134019A (ja) | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法 |
| US4655840A (en) | 1982-03-26 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Hydrophilic polymer compositions for injection molding |
| GR78492B (zh) * | 1982-03-26 | 1984-09-27 | Warner Lambert Co | |
| EG16028A (en) | 1982-03-26 | 1986-12-30 | Warner Lambert Co | Apparatus and method for molding capsules |
| US4790881A (en) * | 1982-03-26 | 1988-12-13 | Warner-Lambert Company | Molded hydrophilic polymer |
| FR2524311A1 (fr) | 1982-04-05 | 1983-10-07 | Azalbert Gilles | Gelule compartimentee aux fins d'ingestions simultanees a effets differes |
| US4550238A (en) * | 1982-11-05 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Apparatus and method for sealing capsules |
| USD285837S (en) * | 1982-12-20 | 1986-09-23 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical capsule |
| US4487327A (en) | 1982-12-21 | 1984-12-11 | Grayson Robert E | Locking capsule |
| US4557180A (en) | 1983-03-28 | 1985-12-10 | Rexa Corporation | Control valve and hydraulic system employing same |
| US4696163A (en) | 1983-03-28 | 1987-09-29 | Rexa Corporation | Control valve and hydraulic system employing same |
| US4625513A (en) | 1983-03-28 | 1986-12-02 | Rexa Corporation | Controlled flow hydraulic system |
| US4543138A (en) | 1983-07-07 | 1985-09-24 | Eli Lilly & Company | Capsule-sealing method and apparatus |
| US4564363A (en) | 1983-07-13 | 1986-01-14 | Smithkline Beckman Corporation | Delayed action assembly |
| US4576284A (en) * | 1983-12-02 | 1986-03-18 | Warner-Lambert Company | Closing of filled capsules |
| US4738724A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Method for forming pharmaceutical capsules from starch compositions |
| CH661878A5 (de) | 1983-11-04 | 1987-08-31 | Warner Lambert Co | Kapsel-dosierungsformen. |
| US4738817A (en) | 1983-11-17 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Method for forming pharmaceutical capsules from hydrophilic polymers |
| US4673438A (en) | 1984-02-13 | 1987-06-16 | Warner-Lambert Company | Polymer composition for injection molding |
| EP0164669B1 (de) | 1984-06-13 | 1991-01-23 | Röhm Gmbh | Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen |
| US4629621A (en) | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
| US5082655A (en) | 1984-07-23 | 1992-01-21 | Zetachron, Inc. | Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling |
| US4678516A (en) * | 1984-10-09 | 1987-07-07 | The Dow Chemical Company | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
| DE3438291A1 (de) | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln |
| GB2172569A (en) | 1985-03-21 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Improved capsule construction |
| EP0211079A4 (en) | 1985-01-31 | 1988-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | BENDABLE CAPSULE WITH SEVERAL CHAMBERS, METHOD AND DEVICE FOR THEIR PRODUCTION. |
| DE3524963A1 (de) | 1985-07-12 | 1987-01-22 | Scherer R P Hartkapsel Gmbh | Zweiteilige steckkapsel |
| ATE67401T1 (de) | 1985-12-26 | 1991-10-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Weiche nahtlose kapseln. |
| US4764378A (en) | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
| US4928840A (en) | 1986-02-25 | 1990-05-29 | American Home Products Corporation | Tamper proof encapsulated medicaments |
| CH674800A5 (zh) | 1986-03-12 | 1990-07-31 | Warner Lambert Co | |
| DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| US4793493A (en) | 1986-09-18 | 1988-12-27 | Makiej Jr Walter J | Multidose capsules |
| US4936461A (en) | 1986-09-18 | 1990-06-26 | Makiej Jr Walter J | Multidose capsules |
| DE3631826A1 (de) | 1986-09-19 | 1988-03-31 | Roehm Gmbh | Herstellung eines methylmethacrylat-copolymerisats |
| US5074426A (en) * | 1986-11-13 | 1991-12-24 | Warner-Lambert Company | Dividable capsule |
| JPH0787207B2 (ja) * | 1986-11-13 | 1995-09-20 | 日本電信電話株式会社 | 集積回路試験装置 |
| KR890003520Y1 (ko) | 1986-12-20 | 1989-05-27 | 주식회사 서흥캅셀 | 의약용 캅셀 |
| US4724019A (en) | 1987-03-20 | 1988-02-09 | Warner-Lambert Company | Method and apparatus for sealing capsules |
| DE3720757A1 (de) | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US5236689A (en) | 1987-06-25 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
| US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
| DE3727894A1 (de) | 1987-08-21 | 1989-03-02 | Stephan Dieter | Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge |
| DE3735260A1 (de) | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Bosch Gmbh Robert | Verschliessvorrichtung fuer zweiteilige kapseln |
| ATE82680T1 (de) * | 1988-05-04 | 1992-12-15 | Smith Kline French Lab | Kautablette. |
| DE3830013C2 (de) | 1988-09-03 | 1996-10-17 | Bosch Gmbh Robert | Füll- und Schließmaschine für zweiteilige Kapseln |
| US4944906A (en) | 1988-10-11 | 1990-07-31 | Spirex Corporation | Methods of injection molding and extruding wet hygroscopic ionomers |
| US5135752A (en) | 1988-10-14 | 1992-08-04 | Zetachron, Inc. | Buccal dosage form |
| US5244668A (en) * | 1988-10-14 | 1993-09-14 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
| US5004601A (en) | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
| US5139790A (en) | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
| US4936074A (en) | 1988-11-17 | 1990-06-26 | D. M. Graham Laboratories, Inc. | Process for preparing solid encapsulated medicament |
| US5728088A (en) * | 1988-12-13 | 1998-03-17 | Alza Corporation | Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals |
| DE3902653A1 (de) | 1989-01-30 | 1990-08-02 | Roehm Gmbh | Elastomere acrylharze |
| US6200600B1 (en) | 1989-02-16 | 2001-03-13 | Btg International Limited | Controlled delay release device |
| DE3907019A1 (de) | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Roehm Gmbh | Thermoplastisch verarbeitbare loesungsmittelbestaendige kunststoffmischungen |
| WO1990012567A1 (en) | 1989-04-21 | 1990-11-01 | Moskovsky Avtomobilestroitelny Institut (Vtuz-Zil) | Device for controlled dosing of active substances into an operative medium |
| JPH0729926B2 (ja) * | 1989-07-25 | 1995-04-05 | 大塚製薬株式会社 | 易吸収性製剤用組成物 |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| US5456919A (en) | 1989-12-29 | 1995-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Capsule and caplet combination |
| DE4002904A1 (de) | 1990-02-01 | 1991-08-08 | Roehm Gmbh | Verfahren zum imidieren eines methacrylester-polymerisats |
| CA2098992A1 (en) | 1991-01-30 | 1992-07-31 | Patrick S. L. Wong | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5976571A (en) | 1991-01-31 | 1999-11-02 | Port Systems, L.L.C. | Method for making a multi-stage drug delivery system |
| US5387421A (en) * | 1991-01-31 | 1995-02-07 | Tsrl, Inc. | Multi stage drug delivery system |
| US5674530A (en) | 1991-01-31 | 1997-10-07 | Port Systems, L.L.C. | Method for making a multi-stage drug delivery system |
| CA2068402C (en) | 1991-06-14 | 1998-09-22 | Michael R. Hoy | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| DE4121652A1 (de) | 1991-06-29 | 1993-01-07 | Roehm Gmbh | Schlagzaeh-modifizierungsmittel |
| US5225202A (en) | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| JP2512258B2 (ja) * | 1992-03-11 | 1996-07-03 | 松下電器産業株式会社 | シ―ト給送装置 |
| GB9223144D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Scherer Corp R P | Controlled release device |
| GB9223172D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Scherer Corp R P | Capsule construction |
| US5312008A (en) * | 1993-05-26 | 1994-05-17 | Davis Bradford L | Personal time capsule |
| EP0804174A4 (en) * | 1993-07-21 | 1998-09-09 | Univ Kentucky Res Found | MULTI-CHAMBER HARD CAPSULES WITH CONTROLLED DELIVERY CHARACTERISTICS |
| US5443461A (en) | 1993-08-31 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Segmented device for simultaneous delivery of multiple beneficial agents |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE4402666A1 (de) | 1994-01-29 | 1995-08-03 | Roehm Gmbh | Verfahren zum kurzzeitigen Behandeln einer Kunststoffschmelze mit einem flüssigen Behandlungsmittel und dabei hergestellter thermoplastischer Kunststoff |
| DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ATE226090T1 (de) * | 1994-04-22 | 2002-11-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem |
| DE19509807A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen |
| DE9414066U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
| DE9414065U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen |
| US5593696A (en) | 1994-11-21 | 1997-01-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
| US6245350B1 (en) * | 1994-12-16 | 2001-06-12 | Warner-Lambert Company | Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process |
| US5529783A (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan |
| DE4445498A1 (de) | 1994-12-20 | 1996-06-27 | Roehm Gmbh | Universell verträgliche Pigmentdispergatoren |
| ATE216576T1 (de) * | 1995-02-08 | 2002-05-15 | Yamanouchi Europ Bv | Vehrfahren zur herstellung von beta-lactam antibiotikum enthaltenden oralen dosisformen |
| DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| DE19504831A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-09-05 | Basf Ag | Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose |
| DE29502547U1 (de) * | 1995-02-16 | 1995-03-30 | Röhm GmbH, 64293 Darmstadt | Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen |
| DE19509805A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Transparente, schnell freisetzende Zubereitungen von nichtsteroidalen Analgetica |
| SG80553A1 (en) * | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| DE19531277A1 (de) | 1995-08-25 | 1997-02-27 | Basf Ag | Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren |
| US5769267A (en) | 1995-11-09 | 1998-06-23 | Warner-Lambert Company | Container |
| JP3220373B2 (ja) | 1995-11-28 | 2001-10-22 | バイエル薬品株式会社 | 持続性ニフエジピン製剤 |
| DE19544562B4 (de) | 1995-11-30 | 2004-05-27 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Poly(meth)acrylimiden mit bei thermischer Belastung verbesserter Farbstabilität und daraus erhältliche Formkörper |
| FR2747042B1 (fr) * | 1996-04-05 | 1998-06-05 | Besins Iscovesco Lab | Medicament a base de progesterone et d'oestradiol |
| CA2277017C (en) * | 1997-01-06 | 2002-11-26 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| DE19701441C2 (de) | 1997-01-17 | 1998-11-05 | Roehm Gmbh | Verfahren zur Herstellung farbneutraler Polymethylmethacrylat-Formmassen |
| DE19718597C1 (de) | 1997-05-02 | 1999-01-07 | Roehm Gmbh | Zweistufiges Verfahren zur Entwässerung von Kunststoffdispersionen |
| US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
| DE19721467A1 (de) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe |
| DE19733505A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Knoll Ag | Schnell wirksames Analgeticum |
| DE19753299A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| DE19753297A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| DE19753298A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| DE19753300A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| DE19800927A1 (de) | 1998-01-13 | 1999-07-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| GB9801363D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Danbiosyst Uk | Novel dosage form |
| US5931776A (en) * | 1998-03-09 | 1999-08-03 | Dotolo Research Corporation | Speculum having dissolvable tip |
| DE19812688A1 (de) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| DE19821788C1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-12-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales Therapeutisches System (TTS) Pergolid enthaltend |
| DE19918435A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roehm Gmbh | Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen |
| DE19835346A1 (de) * | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| WO2000016742A1 (en) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | The Procter & Gamble Company | Chewable compositions containing dextromethorphan |
| DE19843904A1 (de) | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Basf Ag | Feste Dosierungsform mit polymerem Bindemittel |
| US6139875A (en) * | 1998-09-29 | 2000-10-31 | Eastman Chemical Company | Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating |
| CA2361496C (en) * | 1999-02-04 | 2011-06-07 | Abbott Laboratories | Ph independent extended release pharmaceutical formulation |
| IT1316684B1 (it) * | 1999-03-13 | 2003-04-24 | Bosch Gmbh Robert | Supporto delle parti di capsule in una macchina di caricamento e dichiusura per capsule in due parti |
| US6248807B1 (en) * | 1999-03-15 | 2001-06-19 | Fina Technology, Inc. | Method for the preparation of core-shell morphologies from polybutadiene-polystyrene graft copolymers |
| DE19914605A1 (de) | 1999-03-30 | 2000-10-05 | Roehm Gmbh | Polyalkylmethacrylat-Plastisole mit verbesserten Fließeigenschaften |
| US6340476B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-01-22 | Armaquest, Inc. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate |
| US7163693B1 (en) * | 1999-07-30 | 2007-01-16 | Smithkline Beecham Plc | Multi-component pharmaceutical dosage form |
| GB2358382B (en) * | 1999-11-17 | 2003-01-29 | Reckitt Benckiser | Rigid water-soluble containers |
| DE19958007A1 (de) * | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen |
| DE19960494A1 (de) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Knoll Ag | Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen |
| DE19961334A1 (de) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| JP4840793B2 (ja) | 2000-03-23 | 2011-12-21 | 塩野義製薬株式会社 | 撥水性成分を配合することを特徴とする難水溶性薬物の腸溶顆粒製剤 |
| US6551617B1 (en) | 2000-04-20 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| DE10043868A1 (de) | 2000-09-04 | 2002-04-04 | Roehm Gmbh | PMMA Formmassen mit verbesserter Schlagzähigkeit |
| DE10054051A1 (de) | 2000-10-31 | 2002-05-29 | Roehm Gmbh | PMMA-Formmasse mit verbesserter Kälteschlagzähigkeit |
| US7883721B2 (en) * | 2001-01-30 | 2011-02-08 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| US7842308B2 (en) | 2001-01-30 | 2010-11-30 | Smithkline Beecham Limited | Pharmaceutical formulation |
| GB0102342D0 (en) * | 2001-01-30 | 2001-03-14 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| DE10127134A1 (de) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Roehm Gmbh | verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß |
| US6949154B2 (en) | 2001-07-28 | 2005-09-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method and apparatus for sealing medicinal capsules |
| US7217381B2 (en) | 2001-09-28 | 2007-05-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms |
| JP2003171277A (ja) | 2001-12-07 | 2003-06-17 | Wyeth Lederle Japan Ltd | 薬物放出時間制御型固形製剤 |
| AU2003202879A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-24 | Ivax Research, Inc. | Drug delivery system for sustained delivery of glipizide |
| USD481456S1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-10-28 | Smithkline Beecham P.L.C. | Capsule |
| DE10204890A1 (de) | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Roehm Gmbh | Schlagzähe Formmasse und Formkörper |
| US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
| US20030194428A1 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Miller Frederick H. | Process for encapsulating multi-phase, multi-compartment capsules |
| MY142179A (en) * | 2002-07-25 | 2010-10-15 | Glaxo Group Ltd | Multicomponent pharmaceutical dosage form |
| DE10243062A1 (de) | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Röhm GmbH & Co. KG | Heißwasserwechseltestbeständiges Sanitärmaterial aus PMMA-Formmasse oder schlagzäher PMMA-Formmasse |
| DE10260089A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von wässrigen Dispersionen |
| DE10260065A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Kern-Schale-Teilchen zur Schlagzähmodifizierung von Poly(meth)acrylat-Formmassen |
| DE10329938A1 (de) | 2003-07-02 | 2005-03-17 | Röhm GmbH & Co. KG | Kunststoffkörper mit mikrostrukturierter Oberfläche |
| DE10349144A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Roehm Gmbh | Polymermischung für mattierte Spritzgußteile |
| DE10349142A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Roehm Gmbh | Polymermischung sowie deren Verwendung für Spritzgußteile |
| DE10351535A1 (de) | 2003-11-03 | 2005-06-09 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtfolie aus (Meth)acrylatcopolymer und Polycarbonat |
| DE10354379A1 (de) | 2003-11-20 | 2005-06-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Formmasse, enthaltend ein Mattierungsmittel |
| US20050142203A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Grant Heinicke | Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same |
| WO2005070401A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Glaxo Group Limited | Encapsulation of lipid-based formulations in enteric polymers |
| DE102004022540A1 (de) | 2004-05-05 | 2005-12-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Formmasse für Formkörper mit hoher Witterungsbeständigkeit |
| JP4354360B2 (ja) * | 2004-07-26 | 2009-10-28 | Ｏｋｉセミコンダクタ株式会社 | 降圧電源装置 |
| DE102004045296A1 (de) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Verwendung von Polyalkyl (meth) acrylat-Perlpolymerisaten und Formmasse zur Herstellung von extrudierten Formteilen mit mattierter Oberfläche |
| US9713592B2 (en) | 2005-04-06 | 2017-07-25 | Mallinckrodt Llc | Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation |
| US20080014257A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Par Pharmaceutical, Inc. | Oral dosage forms |
| WO2009050192A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Glaxo Group Limited | Paneled capsule shells for release of pharmaceutical compositions |
| US8293159B2 (en) * | 2007-10-15 | 2012-10-23 | Capsugel Belgium | Method and apparatus for manufacturing filled linkers |
| US20090148514A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-06-11 | Matthews Wayne M | Multipart capsule for staged release of one or more pharmaceutical compositions |
| EP2537506A1 (en) * | 2007-10-15 | 2012-12-26 | Capsugel Belgium NV | Linkers for multipart dosage forms for release of one or more parmaceutical compositions, and the resulting dosage forms |
| JP2011503048A (ja) * | 2007-11-08 | 2011-01-27 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬製剤 |
-
2001
- 2001-01-30 GB GBGB0102342.3A patent/GB0102342D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-30 HU HU0302857A patent/HUP0302857A3/hu unknown
- 2002-01-30 MX MXPA03006775A patent/MXPA03006775A/es active IP Right Grant
- 2002-01-30 JP JP2002560581A patent/JP2004524300A/ja active Pending
- 2002-01-30 CN CN028069641A patent/CN1529588B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 CN CN2011101599967A patent/CN102198114A/zh active Pending
- 2002-01-30 NZ NZ544259A patent/NZ544259A/en unknown
- 2002-01-30 AR ARP020100329A patent/AR032524A1/es unknown
- 2002-01-30 AU AU2002242024A patent/AU2002242024B2/en not_active Ceased
- 2002-01-30 KR KR1020117030521A patent/KR20120004558A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-30 CZ CZ20032003A patent/CZ20032003A3/cs unknown
- 2002-01-30 KR KR1020097025884A patent/KR20100006587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-30 CA CA002437350A patent/CA2437350A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-30 WO PCT/US2002/002698 patent/WO2002060385A2/en active Application Filing
- 2002-01-30 WO PCT/US2002/002694 patent/WO2002060384A2/en active IP Right Grant
- 2002-01-30 JP JP2002560580A patent/JP2004522746A/ja active Pending
- 2002-01-30 EP EP20110165986 patent/EP2366382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 KR KR10-2003-7010004A patent/KR20030072611A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-30 TW TW091101513A patent/TWI257871B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 PL PL02368554A patent/PL368554A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-30 CZ CZ20031980A patent/CZ20031980A3/cs unknown
- 2002-01-30 BR BR0206627-0A patent/BR0206627A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 BR BR0206752-8A patent/BR0206752A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-30 IL IL15671602A patent/IL156716A0/xx unknown
- 2002-01-30 NZ NZ544503A patent/NZ544503A/en unknown
- 2002-01-30 MX MXPA03006884A patent/MXPA03006884A/es unknown
- 2002-01-30 CN CN028041623A patent/CN1489456B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 ES ES02707626T patent/ES2399838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 EP EP11166115A patent/EP2366384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 US US10/060,603 patent/US20030049311A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-30 CA CA2436416A patent/CA2436416C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 IL IL15678302A patent/IL156783A0/xx unknown
- 2002-01-30 AR ARP020100330A patent/AR032525A1/es unknown
- 2002-01-30 EP EP02707626A patent/EP1363607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 US US10/060,849 patent/US8367101B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-30 EP EP11166097A patent/EP2366383A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-30 PL PL368547A patent/PL208634B1/pl unknown
- 2002-01-30 TW TW091101512A patent/TWI322015B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 EP EP02709232A patent/EP1389093A4/en not_active Withdrawn
- 2002-01-30 HU HU0302876A patent/HUP0302876A3/hu unknown
- 2002-01-30 KR KR1020037010003A patent/KR101128228B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-20 ZA ZA200304810A patent/ZA200304810B/en unknown
- 2003-06-27 ZA ZA200305045A patent/ZA200305045B/en unknown
- 2003-06-30 IL IL156716A patent/IL156716A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-09 NO NO20033143A patent/NO20033143L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-29 NO NO20033384A patent/NO20033384L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-23 AU AU2005248931A patent/AU2005248931A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-24 JP JP2009072831A patent/JP2009173668A/ja active Pending
- 2009-08-28 AU AU2009212847A patent/AU2009212847B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-07-25 US US13/189,987 patent/US20110300212A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-14 JP JP2012135050A patent/JP2012229224A/ja not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1809607B (zh) * | 2003-06-23 | 2012-03-21 | 多尔费斯医疗股份有限公司 | 包含活性化合物的药物传递装置以及用于从药物传递装置中释放活性化合物的方法 |
| CN101827572A (zh) * | 2007-10-15 | 2010-09-08 | 葛兰素集团有限公司 | 用于释放药物组合物的有板条的胶囊壳 |
| US8454992B2 (en) | 2007-10-15 | 2013-06-04 | Capsugel Belgium Nv | Paneled capsule shells for release of pharmaceutical compositions |
| CN104684545A (zh) * | 2012-09-27 | 2015-06-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含至少一种水溶性维生素e衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂 |
| CN104684545B (zh) * | 2012-09-27 | 2018-04-03 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含至少一种水溶性维生素e衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂 |
| CN106177971A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-12-07 | 贵州理工学院 | 含有薄荷醇的土豆淀粉胶囊壳 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1489456A (zh) | 药物制剂 | |
| US8361498B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| AU2002242024A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US7883721B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| CN1376060A (zh) | 多组分药用剂型 | |
| CN1826101A (zh) | 药物制剂 | |
| AU2005248930A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| AU2002243729A1 (en) | Pharmaceutical formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: PFIZER INC. (US) 235 EAST 42ND STREET, NEW YORK, N Free format text: FORMER OWNER: SMITHKLINE BEECHAM LIMITED Effective date: 20120130 Owner name: BELGIUM CAPSULE CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: PFIZER INC. (US) 235 EAST 42ND STREET, NEW YORK, N.Y.10017 U.S.A. Effective date: 20120130 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: BELGIUM CAPSULE CORPORATION Free format text: FORMER NAME: BELGIUM CAPSULE CO., LTD. Owner name: SMITHKLINE BEECHAM LIMITED Free format text: FORMER NAME: SMIHKLINE BEECHAM PLC |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: British Meader Sykes Patentee after: Smiscle Buchman Ltd. Address before: British Meader Sykes Patentee before: SMITHKLINE BEECHAM PLC Address after: Bornem, Belgium Patentee after: Capsugel Belgium N.V. Address before: Bornem, Belgium Patentee before: Capsule Belgium LLC |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120130 Address after: American New York Patentee after: Pfizer Inc. Address before: British Meader Sykes Patentee before: Smiscle Buchman Ltd. Effective date of registration: 20120130 Address after: Bornem, Belgium Patentee after: Capsule Belgium LLC Address before: American New York Patentee before: Pfizer Inc. |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110223 Termination date: 20140130 |