DE19504831A1 - Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose - Google Patents
Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend HydroxypropylcelluloseInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, wirkstoffhaltige
Zubereitungen, erhältlich durch Schmelzextrusion einer Mischung
aus
- A) einer wasserlöslichen thermoplastischen Hydroxypropylcellulose
- B) einem oder mehreren Wirkstoffen, und
- C) gewünschtenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,
wobei der Anteil der Komponente A) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht der Mischung, beträgt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
solcher Zubereitungen sowie Arzneiformen aus diesen
Zubereitungen. Die Schmelzextrusion und ihr Einsatz in der
pharmazeutischen Technologie ist allgemein bekannt.
In der US-A 4 801 460 wird die Herstellung von festen
Arzneiformen durch Schmelzextrusion von Mischungen aus Wirkstoff
und thermoplastischen N-Vinylpyrrolidon-Polymeren beschrieben.
Aus der JP-A 58-79915 und der JP-A 58-192817 ist die Herstellung
stabförmiger Arzneiformen durch Schmelzextrusion von
wasserlöslichen Polymeren wie beispielsweise
Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Gemischen von HPC mit anderen
Polymeren bekannt.
In der EP-A 596 203 sind wirkstoffhaltige Zubereitungen
beschrieben, die durch Vermischen des Wirkstoffs mit einer
wasserlöslichen Schmelze zweier Polymeren mit unterschiedlicher
Viskosität erhalten werden, beispielsweise Polymermischungen aus
Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Bisher bekannte Wirkstoffzubereitungen weisen in der Regel
relativ hohe Polymergehalte auf. Hohe Polymergehalte bewirken
zwar eine gute Verarbeitbarkeit, aber die sich zwangsläufig
daraus ergebenden niedrigeren Wirkstoffgehalte, also eine
niedrige Wirkstoffdosis bei hohem Tablettengewicht, können das
gesamte Herstellverfahren unwirtschaftlich werden lassen.
Liegt beispielsweise bei einer Tablette der Wirkstoffgehalt bei
40 Gew.-%, so könnte bei gleicher Dosierung das Tablettengewicht
bei Verdoppelung des Wirkstoffgehalts halbiert werden. Bei einer
gegebenen Schmelze-Ausstoßleistung eines Extruders könnte somit
die Produktionskapazität des Extruders verdoppelt werden.
Andererseits würde bei niedrig zu dosierenden Wirkstoffen ein
hoher Wirkstoffgehalt zu Arzneiformen führen, deren Gesamtgewicht
so niedrig läge, daß die Handhabung einer solch kleinen
Arzneiform schwierig wäre. In solchen Fällen wäre es aber genauso
sinnvoll den Anteil an den relativ hochpreisigen Polymeren zu
begrenzen. Um das minimal sinnvolle Gewicht der Arzneiformen
nicht zu unterschreiten, wäre es sinnvoll einen Teil der teureren
Polymerkomponente durch preiswerte, nicht notwendigerweise
schmelzbare Hilfsstoffe zu ersetzen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Zubereitungen zu
finden, die bei einem niedrigen Polymeranteil eine
thermoplastische Verarbeitung der Zubereitung erlauben, so daß
ein möglichst hoher Anteil der Zubereitung aus Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoff und preiswerten Hilfsstoffen bestehen
kann.
Demgemäß wurde die eingangs definierten Zubereitungen sowie ein
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung gefunden.
Als Komponente A) wird erfindungsgemäß eine wasserlösliche
thermoplastisch verarbeitbare Hydroxypropylcellulose verwendet,
die vorzugsweise einen molaren Substitutionsgrad von 3,0 bis 4,4,
aufweist. "Molarer Substitutionsgrad" bezieht sich auf die
durchschnittliche Anzahl von Molen Propylenoxid, die pro
Glucoseeinheit der Cellulose umgesetzt sind.
Die Hydroxypropylcellulosen können Schmelzviskositäten nach
DIN 53735 im Bereich von 0,075 bis 54,8 g/10 min aufweisen.
Das Molekulargewicht der Hydroxypropylcellulose kann in breiten
Bereichen variiert werden, je nachdem ob eine langsamere oder
eine schnellere Wirkstoff-Freisetzung gewünscht ist.
Hochmolekulare Hydroxypropylcellulose mit Molekulargewichten im
Bereich von 200.000 bis 1.500.000 eignen sich insbesondere zur
Herstellung von Arzneiformen, bei denen eine langsame
Wirkstoff-Freisetzung erwünscht ist, z. B. bei Retard-Formen, da
sich die höhermolekularen Polymere weniger gut und nur unter
Quellung in Wasser lösen.
Will man jedoch Arzneiformen mit einer schnelleren
Wirkstoff-Freisetzung herstellen, so empfiehlt sich die
Verwendung niedermolekularer Polymere, die gut wasserlöslich
sind, wobei in diesem Falle Hydroxypropylcellulosen mit einem
Molekulargewicht von 60.000 bis 200.000, bevorzugt 60.000 bis
100.000 eingesetzt werden können.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten
Hydroxypropylcellulosen ist allgemein bekannt.
Der Anteil der Hydroxypropylcellulose an der Gesamtmenge der
Zubereitung beträgt 10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%.
Als Komponente B) der Zubereitungen kommen Wirkstoffe oder
Wirkstoff-Gemische in Betracht, die unter den
Verarbeitungsbedingungen thermisch stabil sind.
Geeignete Wirkstoffe sind erfindungsgemäß beispielsweise:
Acebutolol, Acetylcysteine, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Albrazolam, Albumin, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoacetic Acid, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Beclometasone, Benscerazide, Benzalconium Hydroxide, Benzocaine, Benzoesäure, Betametasone, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Brazosin, Bromacepam, Bromhexine, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspyrone, Caffeine, Camphor, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, β-Carotin und andere Carotinoide, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefuroxime Axetil, Celediline, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclusporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomibramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Codeine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Dichlofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Dilthiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Enalapril, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradinol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Furosemide, Genfibrozil, Gentamincin, Ginkgo Biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glozapine, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydrocortisone, Hydromorphon, Ibratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotredinoin, Kethotifen, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoglobramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamin and Minerals, Mystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotine, Nicotinic Acid, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriphthyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothenic Acid, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoim, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-Iod, Pravastatin, Prednisolone, Promocriptine, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicyl Acid, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone Acetonide, Triamterene, Trimethoprin, Troxerutin, Uracil, Valproic Acid, Vancomycin, Verapamil, Vitamine E, Volinic Acid, Zidovudine.
Acebutolol, Acetylcysteine, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Albrazolam, Albumin, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoacetic Acid, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Beclometasone, Benscerazide, Benzalconium Hydroxide, Benzocaine, Benzoesäure, Betametasone, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Brazosin, Bromacepam, Bromhexine, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspyrone, Caffeine, Camphor, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, β-Carotin und andere Carotinoide, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefuroxime Axetil, Celediline, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclusporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomibramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Codeine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Dichlofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Dilthiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Enalapril, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradinol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Furosemide, Genfibrozil, Gentamincin, Ginkgo Biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glozapine, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydrocortisone, Hydromorphon, Ibratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotredinoin, Kethotifen, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoglobramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamin and Minerals, Mystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotine, Nicotinic Acid, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriphthyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothenic Acid, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoim, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-Iod, Pravastatin, Prednisolone, Promocriptine, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicyl Acid, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone Acetonide, Triamterene, Trimethoprin, Troxerutin, Uracil, Valproic Acid, Vancomycin, Verapamil, Vitamine E, Volinic Acid, Zidovudine.
Weiterhin kommen als Wirkstoffe auch Pflanzenschutzmittel in
Betracht.
Die Menge der Wirkstoffkomponente B) in der Gesamtzubereitung
kann je nach Wirksamkeit in weiten Grenzen variieren. So kann der
Gehalt an B) von 0,1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die gesamte
Zubereitung, betragen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen als
Komponenten C) noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe
enthalten, sofern sie unter den Verarbeitungsbedingungen
thermisch stabil sind, z. B. Füllstoffe bzw. Streckmittel,
Schmiermittel, Weichmacher, Stabilisatoren, Farbstoffe oder
Pigmente, Sprengmittel, Konservierungsmittel der
Geschmacksstoffe. Geeignet Füllstoffe sind beispielsweise
organische Verbindungen wie Lactose oder Mannit oder anorganische
Stoffe wie Kieselsäure oder Silicate, Oxide von Magnesium,
Aluminium oder Titan. Gut wasserlösliche Füllstoffe wie Lactose
oder Mannit eignen sich beispielsweise zur Herstellung von
Zubereitungen mit beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung.
Der Anteil an Füllstoffen in der Zubereitung richtet sich nach
der Wirkstoff-Dosierung. Bei Wirkstoffen mit niedriger Dosierung
kann erfindungsgemäß durch höhere Füllstoffanteile ein höheres
Tablettengewicht erzielt werden, ohne daß die thermoplastische
Verarbeitbarkeit beeinträchtigt wird. Bei sehr niedrig zu
dosierenden Werkstoffen kann die Füllstoffmenge bis zu circa
90 Gew.-% betragen.
Als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe können
Fließregulierungsmittel wie beispielsweise die Mono-, Di- und
Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und
C₁₈-Fettsäure oder Wachse wie Carnaubawachs in den üblichen Mengen
verwendet werden.
Als Weichmacher seien z. B. neben niedermolekularen
Polyalkylenoxiden wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und
Polyethylenpropylenglykol auch mehrwertige Alkohole wie
Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie
Natriumdiethylsulfosuccinat, Mono-, Di- und Triacetat des
Glycerin und Polyethylenglykolstearinsäureester genannt. Dabei
liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise
0,5 bis 5 Gew.-%.
Als Schmiermittel seien z. B. Stearate von Aluminium oder Calcium
sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge bei ca. 0,1
bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.
Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren,
Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen
mikrobiellen Befall genannt, die in den üblichen Mengen
eingesetzt werden können.
Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die
Wirkstoffkomponente entweder direkt in Form einer physikalischen
Mischung mit dem Polymeren A) verschmolzen werden oder mit der
bereits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden.
Im übrigen erfolgt die Vermischung der Komponente mit der
Schmelze in an sich bekannter Weise in Extrudern, vorzugsweise in
Ein- oder Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich
zwischen 50 und 200°C. Die Formgebung der wirkstoffhaltigen
Polymerschmelze zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann
beispielsweise durch Kalandrierung des Extrudates nach der in der
EP-A 240 906 beschriebenen Methode sowie nach dem aus der
DE-A 38 30 355 bekannten Verarbeitungsverfahren durch
Zerkleinerung des Extrudates mit rotierenden Messern in
volumengleiche - noch verformbare - Stücke. Man kann die
erkaltete Schmelze auch zu Granulaten verarbeiten.
Es ist möglich, die Hilfsstoffe in die Schmelze aus Wirkstoffen
und dem Polymer A) zu mischen. Ferner können die Hilfsstoffe
zusammen mit dem Wirkstoff in die Polymerschmelze eingearbeitet
werden. Außerdem können Gemische aus Hilfsstoffen, dem Wirkstoff
und dem Polymer A) direkt verschmolzen werden. Im allgemeinen ist
es üblich, eine physikalische Mischung aus Hilfsstoffen,
Wirkstoffen und Polymeren gemeinsam zu verschmelzen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden als Arzneimittel
verwendet in Form von Tabletten, Granulaten oder als Pellets in
Kapseln eingesetzt.
Falls gewünscht, kann die feste pharmazeutische Form auch mit
einem üblichen Überzug zur Verbesserung des Aussehens und/oder
des Geschmacks (Dragee) oder zwecks Verzögerung der
Wirkstofffreigabe versehen werden.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, auf einfache Weise feste
Wirkstoffzubereitungen durch Schmelzextrusion herzustellen, wobei
durch den Einsatz einer speziellen Polymerkomponente der Anteil
an Polymer niedrig gehalten werden kann, ohne daß die
thermoplastische Verarbeitbarkeit der Zubereitung beeinträchtigt
wird. Auf diese Weise kann ein großer Anteil der Rezeptur aus
Wirkstoff und preiswerten Hilfsstoffen bestehen. Dies ermöglicht
eine besonders kostengünstige Herstellung von festen
Arzneiformen. Vor allem bei niedrig zu dosierenden Wirkstoffen
können erfindungsgemäß gut handhabbare Arzneimittelgrößen durch
Schmelzextrusion der Zubereitungen hergestellt werden, ohne daß
ein größerer Anteil des vergleichsweise hochpreisigen Polymers
eingesetzt werden muß.
8,0 kg Ambasilide (INN) werden mit 2,0 kg einer
Hydroxypropylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 3,0-4,4,
einer Schmelzviskosität nach DIN 53735 von 0,076 g/10 min in
einem Doppelschneckenextruder (ZSK-40 der Fa. Werner +
Pfleiderer, Stuttgart) unter folgenden Verfahrensbedingungen
extrudiert:
Schuß 1: 90°C
Schuß 2: 120°C
Schuß 3: 110°C
Schuß 4: 110°C
Kopf: 120°C
Düsen: 120°C.
Schuß 2: 120°C
Schuß 3: 110°C
Schuß 4: 110°C
Kopf: 120°C
Düsen: 120°C.
Der Durchsatz lag bei 20 kg/h (Dosierwaagen-Zuführung). Die
harte, homogene Schmelze wurde in einem vor dem Extruderkopf
befindlichen Formkalander direkt zu 500 mg schweren Tabletten
verpreßt.
Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten gemäß Beispiel
wurde im Wirkstofffreisetzungsmodell gemäß USP XXI
("Paddle-Methode") unter den folgenden Verfahrensbedingungen
untersucht:
- - Rührerdrehzahl 75 Upm
- - Freisetzungsmedium künstlicher Magensaft (USP) pH 1,0
- - Temperatur 37°C
- - Wirkstoffgehaltsbestimmungen durch UV-Spektroskopie im Freisetzungsmedium.
Claims (8)
1. Wirkstoffhaltige Zubereitungen, erhältlich durch
Schmelzextrusion einer Mischung aus
- A) einer wasserlöslichen thermoplastischen Hydroxypropylcellulose,
- B) einem oder mehreren Wirkstoffen, und
- C) gewünschtenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,
wobei der Anteil an A) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Mischung, beträgt.
2. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend
Hydroxypropylcellulose mit einem molaren Substitutionsgrad
von 3,0 bis 4,4.
3. Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Zubereitungen
gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Mischung aus
- A) einer wasserlöslichen thermoplastischen Hydroxypropylcellulose,
- B) einem oder mehreren Wirkstoffen, und
- C) gewünschtenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,
wobei der Anteil an A) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die
Gesamtmenge der Mischung, beträgt, zu einer Schmelze und
unter Formgebung zu Teilchen weiterverarbeitet.
4. Verwendung der Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als
Arzneimittel.
5. Feste Arzneiformen aus den Zubereitungen gemäß Anspruch 1
oder 2.
6. Verwendung der Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als
Mittel zur Nahrungsmittelergänzung.
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