EA027817B1 - Лекарственная форма, содержащая твёрдую амброксолсодержащую композицию, и ее применение - Google Patents

Лекарственная форма, содержащая твёрдую амброксолсодержащую композицию, и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA027817B1
EA027817B1 EA201301046A EA201301046A EA027817B1 EA 027817 B1 EA027817 B1 EA 027817B1 EA 201301046 A EA201301046 A EA 201301046A EA 201301046 A EA201301046 A EA 201301046A EA 027817 B1 EA027817 B1 EA 027817B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ambroxol
amount
solid
active substance
weight
Prior art date
Application number
EA201301046A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301046A1 (ru
Inventor
Рольф-Штефан Брикль
Геррад-Одилия Кренкель
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201301046A1 publication Critical patent/EA201301046A1/ru
Publication of EA027817B1 publication Critical patent/EA027817B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics

Abstract

В изобретении описана твердая амброксолсодержащая композиция, полученная путем экструзии смеси из расплава, состоящая из: а) гидрохлорида амброксола в количестве от 70 до 80 мас.%, б) гидрогенизированного касторового масла в количестве от 5 до 20 мас.%, в) карнаубского воска в количестве от 5 до 20 мас.%, в каждом случае в пересчете на все количество композиции. Также описана другая твердая амброксолсодержащая композиция, полученная путем экструзии смеси из расплава, состоящая из: а) гидрохлорида амброксола в количестве от 70 до 80 мас.%, б) гидрогенизированного касторового масла в количестве от 5 до 20 мас.%, в) карнаубского воска в количестве от 5 до 20 мас.% и г) одного или нескольких фармацевтических вспомогательных веществ в количестве вплоть до 66 мас.%, в каждом случае в пересчете на все количество композиции. Кроме того, в изобретении описана лекарственная форма, содержащая твердую амброксолсодержащую композицию по изобретению, а также описано применение лекарственной формы по изобретению для секретолитического лечения острых и хронических бронхопульмональных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к твердой амброксолсодержащей композиции, получаемой совместной экструзией из расплава, а также к лекарственной форме, содержащей такую композицию, и её применению для секретолитического лечения при острых и хронических бронхопульмональных заболеваниях.
Уровень техники
Гидрохлорид амброксола (гидрохлорид транс-4-(2-амино-3,5-дибромбензиламино)циклогексанола) представляет собой действующее вещество из группы отхаркивающих средств, применяемое в терапии острых и хронических заболеваний нижних дыхательных путей, сопровождающихся нарушением слизеобразования и транспорта слизи, и для смягчения острых болей в горле. Гидрохлорид амброксола используют в виде различных форм применения, например в виде таблеток для рассасывания, капель, сиропов, таблеток, ретард-капсул (капсул пролонгированного действия), шипучих таблеток или концентрата для ингаляций.
Коммерчески доступные твердые композиции с амброксолом обычно представляют собой пеллеты (шаровидные гранулы), которые получают путем отверждения распылительной сушкой и содержание действующего вещества в которых составляет примерно 35 мас.%.
Недостаток такого способа приготовления твердых композиций состоит в том, что параметры высвобождения действующего вещества существенно зависят от распределения частиц по размерам, которое в свою очередь в существенной мере зависит от параметров распыления. Этим фактором обусловлены особо высокие затраты на обеспечение воспроизводимости параметров высвобождения действующего вещества. Еще один недостаток подобного способа приготовления твердых композиций состоит в низком достижимом относительном содержании действующего вещества в твердой композиции, составляющем обычно менее 35% из-за присущих распылительной сушке проблем.
Задача изобретения
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить твердые амброксолсодержащие композиции, которые можно было бы получать воспроизводимым способом и которые позволяли бы целенаправленно регулировать параметры высвобождения действующего вещества. Способ получения таких композиций предпочтительно должен быть простым и надежным в осуществлении и должен быть пригоден для его осуществления в непрерывном режиме.
Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить твердые фармацевтические лекарственные формы с высоким содержанием действующего вещества, которые позволяли бы целенаправленно регулировать характеристики высвобождения из них действующего вещества для возможности, например, при необходимости достижения биологической эквивалентности с коммерчески доступными твердыми лекарственными формами без принятия дополнительных мер.
Описание изобретения
Указанные задачи решаются с помощью твердых амброксолсодержащих композиций, получаемых путем экструзии смеси из расплава, состоящей из: а) гидрохлорида амброксола в количестве от 30 до 80 мас.%, б) по меньшей мере одного гидрогенизированного растительного масла в количестве от 2 до 68 мас.%, в) по меньшей мере одной смеси, содержащей эфиры жирных кислот и/или эфиры жирных гидроксикислот, в количестве от 2 до 68 мас.% и г) одного или нескольких фармацевтических вспомогательных веществ в количестве от 0 до 66 мас.%, в каждом случае в пересчете на все количество композиции.
В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагаются вышеописанные амброксолсодержащие композиции, способ их получения, лекарственные формы, содержащие предлагаемые в изобретении композиции, а также применение предлагаемых в изобретении лекарственных форм для секретолитического лечения при острых и хронических бронхопульмональных заболеваниях.
В качестве компонента а) согласно изобретению используют гидрохлорид амброксола. Он не разлагается в предлагаемых в изобретении условиях переработки экструзией из расплава.
Количество компонента а) в предлагаемой в изобретении композиции может в зависимости от требуемой скорости высвобождения варьироваться в широких пределах. Так, в частности, содержание амброксола обычно составляет от 30 до 80 мас.%, предпочтительно от 40 до 80 мас.%. В одном из частных вариантов осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются композиции с содержанием амброксола в пределах от 60 до 80 мас.%, преимущественно от 70 до 80 мас.%, прежде всего от 75 до 79 мас.%. При создании изобретения неожиданно было установлено, что с помощью предлагаемых в изобретении композиций, несмотря на высокое содержание в них амброксола, профиль его высвобождения можно отрегулировать на эквивалентный коммерчески доступным композициям с низким содержанием действующего вещества.
Размер (или крупность) частиц применяемого в предлагаемых в изобретении композициях гидрохлорида амброксола не существенен в широких пределах. Выбранный размер частиц можно при этом использовать для точной настройки требуемого профиля высвобождения действующего вещества. В данном отношении принципиально справедливо условие, согласно которому с увеличением размера частиц увеличивается продолжительность замедленного высвобождения действующего вещества.
В качестве компонентов б) предлагаемые в изобретении композиции содержат по меньшей мере одно гидрогенизированное растительное масло.
- 1 027817
Предлагаемые в изобретении композиции содержат компоненты б) в количестве, которое обычно составляет от 2 до 68 мас.%, предпочтительно от 4 до 30 мас.%, особенно предпочтительно от 5 до 20 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу композиции.
Приемлемые гидрогенизированные растительные масла б) обычно имеют температуру плавления по меньшей мере 50°С. Температура плавления гидрогенизированных растительных масел, соответственно их смесей составляет, например, от 50 до 100°С, преимущественно от 60 до 95°С, особенно предпочтительно от 70 до 90°С. Благодаря этому обеспечивается экструдируемость смеси, из которой получают композицию.
В качестве примера приемлемых гидрогенизированных растительных масел б) можно назвать отвержденное клещевинное масло (гидрогенизированное касторовое масло), гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, отвержденные глицериды кокосового масла, гидрогенизированное кокосовое масло или гидрогенизированное масло жожоба, а также их смеси. В предлагаемых в изобретении композициях предпочтительно использовать гидрогенизированное касторовое масло в качестве компонента б).
В качестве компонентов в) предлагаемые в изобретении композиции содержат по меньшей мере одну смесь эфиров жирных кислот и/или эфиров жирных гидроксикислот.
Приемлемые смеси в), содержащие эфиры жирных кислот и/или эфиры жирных гидроксикислот, обычно имеют температуру плавления по меньшей мере 45°С. Температура плавления смесей в), содержащих эфиры жирных кислот и/или эфиры жирных гидроксикислот, составляет, например, от 45 до 95°С, преимущественно от 55 до 90°С, особенно предпочтительно от 65 до 85°С. Благодаря этому обеспечивается экструдируемость смеси, из которой получают композицию.
В качестве примера приемлемых смесей в), содержащих эфиры жирных кислот и/или эфиры жирных гидроксикислот, можно назвать карнаубский воск, канделильский воск, японский воск или воск из рисовых отрубей, а также их смеси. В предлагаемых в изобретении композициях предпочтительно использовать карнаубский воск в качестве компонента в).
Предлагаемые в изобретении композиции содержат компонент в) в количестве, которое обычно составляет от 2 до 68 мас.%, предпочтительно от 5 до 30 мас.%, особенно предпочтительно от 5 до 20 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу композиции.
Общее количество компонентов б) и в) в предлагаемых в изобретении композициях при этом обычно составляет от 10 до 70 мас.%, предпочтительно от 12 до 40 мас.%, особенно предпочтительно от 14 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 15 до 25 мас.%, в каждом случае в пересчете на всю массу композиции.
В указанных пределах соотношение между количеством компонента б) и количеством компонента
в) определяется преимущественно требуемым профилем высвобождения действующего вещества. Обычно такое количественное соотношение между компонентами б) и в) составляет от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 5:1 до 1:5.
Размер (или крупность) частиц компонентов б) и в), применяемых в предлагаемых в изобретении композициях, не существенен в широких пределах.
В качестве компонентов г) предлагаемые в изобретении композиции могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как разрыхлители, наполнители, смазывающие вещества, антиадгезивы, регуляторы текучести, пластификаторы и красители, в количествах до примерно 66 мас.%, предпочтительно от 0 до 36 мас.%, особенно предпочтительно от 0 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 3 мас.%. Данные и приводимые ниже количества в каждом случае указаны в пересчете на общую массу композиции.
В качестве примера приемлемых разрыхлителей можно назвать кросповидон, кроскармеллозу, альгинат натрия, натрийкрахмалгликолят, карбоксиметилнатрийкрахмалгликолят, высушенный кукурузный крахмал и их смеси, при этом количество разрыхлителя при его применении обычно составляет от 0,01 до 50 мас.%, преимущественно от 0,05 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%.
В качестве примера приемлемых наполнителей можно назвать оксиды магния, алюминия, кремния и титана, а также лактозу, маннит, сорбит, ксилит, пентаэритрит и их производные, при этом количество наполнителя при его применении обычно составляет от 0,01 до 5 мас.%, преимущественно от 0,05 до 2 мас.%, особенно предпочтительно от 0,1 до 1 мас.%.
В качестве примера приемлемых регуляторов текучести можно назвать воски, такие как лецитины, моно-, ди- и триглицериды длинноцепных жирных кислот, таких как жирные С12-, С14-, С16- и С18кислоты, при этом количество регулятора текучести при его применении обычно составляет от 0,01 до 5 мас.%, преимущественно от 0,05 до 2 мас.%, особенно предпочтительно от 0,1 до 1 мас.%.
В качестве примера приемлемых пластификаторов можно назвать низкомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и полиэтиленпропиленгликоль, многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, пентаэритрит и сорбит, а также диэтилсульфосукцинат натрия, моно-, ди- и триацетат глицерина и стеарат полиэтиленгликоля, при этом количество пластификатора при его применении обычно составляет от 0,01 до 5 мас.%, преимущественно от 0,05 до 2 мас.%, особенно предпочтительно от 0,1 до 1 мас.%.
- 2 027817
В качестве примера приемлемых смазывающих веществ можно назвать длинноцепные спирты, такие как стеариловый спирт, стеараты алюминия или кальция, а также тальк и силиконы, при этом количество смазывающего вещества при его применении обычно составляет от 0,01 до 50 мас.%, преимущественно от 0,05 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%.
Еще одним объектом изобретения является способ получения предлагаемых в изобретении композиций, заключающийся в том, что приготавливают смесь из: а) гидрохлорида амброксола, б) гидрогенизированного растительного масла, в) смеси, содержащей эфиры жирных кислот и/или эфиры жирных гидроксикислот, и г) необязательно вспомогательных веществ и эту смесь подвергают дальнейшей переработке путем экструзии из расплава.
Экструзия расплавов, содержащих действующие вещества, описана, например, в ЕР 0809487, ЕР 0809488, ЕР 0854707 или ЕР 0998919.
Для получения предлагаемых в изобретении композиций гидрохлорид амброксола можно экструдировать в виде физической смеси с остальными компонентами б), в) и г), при этом компоненты а)-г) можно смешивать между собой до процесса экструзии и/или в процессе нее. Обычно же компоненты а)г) по отдельности друг от друга одновременно подают в экструдер и смешивают между собой в процессе экструзии.
В остальном все компоненты известным способом подвергают экструзии в экструдерах, преимущественно в одно- или двухчервячных экструдерах при температуре в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно от 60 до 75°С. Для формования предлагаемых в изобретении композиций из амброксолсодержащего расплава можно использовать, например, пластинчатые фильеры с соответствующими отверстиями. Экструдат можно измельчать на равнообъемные части, или куски, вращающимися ножами, расположенными непосредственно на выходе пластинчатой фильеры, либо экструдированные изделия после их затвердевания можно подвергать размолу в пригодных для этой цели мельницах (например, в мельнице СошШ с рашпильными ситами) или дроблению в сферонизаторах. Частицы экструдата, на которые он был измельчен, можно непосредственно использовать далее либо им для улучшения подвижности, соответственно сыпучести можно дополнительно придавать округлую форму в сферонизаторах при температуре от 40 до 80°С, преимущественно от 50 до 65°С.
Полученные таким путем экструдаты можно либо непосредственно в сыпучем виде, т.е. в виде пеллетов или гранулята, вводить в организм с помощью соответствующих дозирующих систем, либо расфасовывать в капсулы, либо после смешения с таблетировочными вспомогательными веществами спрессовывать в таблетки в обычных таблетировочных машинах.
Предлагаемые в изобретении композиции, а также приготовленные из них лекарственные формы представляют собой фармацевтические лекарственные формы с замедленным высвобождением действующего вещества.
При необходимости предлагаемую в изобретении композицию или лекарственную форму можно снабжать обычным покрытием в целях улучшения внешнего вида и/или вкуса или для дополнительного замедления высвобождения действующего вещества.
Настоящее изобретение позволяет простым путем целенаправленно регулировать профиль высвобождения действующего вещества из предлагаемых в изобретении лекарственных форм, прежде всего при изготовлении таковых с замедленным высвобождением действующего вещества.
На фиг. 1 в графическом виде представлено влияние относительного содержания карнаубского воска на высвобождение действующего вещества, а также влияние размера частиц экструдата. На графике представлено высвобождение действующего вещества в [%] в функции времени в [ч]. Диаметр частиц экструдата, применявшегося в отдельных сериях измерений, указан как 0,6 мм, соответственно 1,0 мм.
На фиг. 2 в графическом виде представлено влияние разрыхлителя на высвобождение действующего вещества, а также влияние размера частиц экструдата. На графике представлено высвобождение действующего вещества в [%] в функции времени в [ч]. Диаметр частиц экструдата, применявшегося в отдельных сериях измерений, указан как 0,6 мм, соответственно 1,0 мм.
На фиг. 3 в графическом виде представлено влияние размера частиц гидрохлорида амброксола на высвобождение действующего вещества, а также влияние размера частиц экструдата. На графике представлено высвобождение действующего вещества в [%] в функции времени в [ч]. Диаметр частиц экструдата, применявшегося в отдельных сериях измерений, указан как 0,6 мм, соответственно 1,0 мм.
На фиг. 4 в графическом виде представлено влияние относительного содержания гидрогенизированного касторового масла и карнаубского воска на высвобождение действующего вещества. На графике представлено высвобождение действующего вещества в [%] в функции времени в [ч]. Форма (после сферонизации) использовавшегося экструдата обозначена через (к) для цилиндриков и (р) для пеллетов (шаровидных гранул).
На фиг. 5 в графическом виде представлено влияние сферонизации на высвобождение действующего вещества. На графике представлено высвобождение действующего вещества в [%] в функции времени в [ч]. Форма (после сферонизации) использовавшегося экструдата обозначена через (к) для цилиндриков и (р) для пеллетов (шаровидных гранул).
- 3 027817
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, не ограничивающих его объем.
Примеры осуществления изобретения
Примеры 1-6.
Таблица 1. Состав смесей из примеров 1-6
Пример Гидрохлорид амброксола [мг] Гидрогенизированное касторовое масло [мг] Карнаубский воск [мг] Стеари- ловый спирт [мг] Коллидон СЬ [мас.%] Гидрохлорид амброксола [мас.%]
1 30 6 2 - - 79
2 60 12 4 4 - 75
3 60 4 12 4 - 75
4 60 12 4 4 4 71
5 60 12 4 4 - 75
6 60 12 4 4 - 75
Гидрохлорид амброксола, компонент б), в данном случае гидрогенизированное касторовое масло с номинальной температурой плавления 80°С, компонент в), в данном случае карнаубский воск, и компонент г), в данном случае стеариловый спирт и коллидон СЬ, смешивали между собой в указанных в таблице количествах, полученную смесь подавали в двухчервячный экструдер с равнонаправленным вращением червяков диаметром 9 мм (фирмы Тйгее-Тее, Швейцария) и экструдировали при температуре материального цилиндра 78°С. Для экструзии использовали головки с диаметром отверстий 0,6 и 1,0 мм. Выходящие из пластинчатой фильеры экструдера экструдаты пеллетировали в мельнице с рашпильным ситом, измельчали и расфасовывали в твердожелатиновые капсулы, содержание действующего вещества в каждой из которых составляло 75 мг. В примерах 1 и 4 использовали размолотое в струйной мельнице действующее вещество с особо малым размером частиц, а в примерах 2, 3, 5 и 6 использовали размолотое в штифтовой мельнице действующее вещество с несколько большим размером частиц.
Высвобождение действующего вещества анализировали в системе 8о1ах ΏίδδοίΗΐίοη 8уз1ет, тип АТ7, по методу с лопастной мешалкой при скорости ее вращения 100 об/мин в фосфатном буфере с рН 7,5 при 37°С в течение 24 ч. Такой метод ίη νίίτο предназначен для определения скорости растворения композиций, содержащих действующие вещества.
Результаты этого анализа представлены в графическом виде на фиг. 1-3.
Из приведенных на фиг. 1 графиков следует, что с повышением относительного содержания карнаубского воска, равно как и с увеличением диаметра экструдата продолжительность замедленного высвобождения действующего вещества существенно возрастает.
Из приведенных на фиг. 2 графиков следует, что при добавлении разрыхлителя с повышением его относительного содержания, равно как и с увеличением диаметра экструдата продолжительность замедленного высвобождения действующего вещества явно сокращается.
Из приведенных на фиг. 3 графиков следует, что с уменьшением размера частиц гидрохлорида амброксола, равно как и с увеличением диаметра экструдата продолжительность замедленного высвобождения действующего вещества явно сокращается.
Примеры 7-10.
Таблица 2. Состав смесей из примеров 7-10
Пример Гидрохлорид амброксола [мг] Г идрогенизированное касторовое масло [мг] Карнаубский воск [мг] Гидрохлорид амброксола [мас.%]
7 150 30 10 78,9
8 150 25 15 78,9
9 150 20 20 78,9
10 150 10 30 78,9
Размолотый в струйной мельнице гидрохлорид амброксола, компонент б), в данном случае гидрогенизированное касторовое масло с номинальной температурой плавления 80°С, и компонент в), в данном случае карнаубский воск, смешивали между собой в указанных в таблице количествах, полученную смесь подавали в двухчервячный экструдер с равнонаправленным вращением червяков диаметром 34 мм (фирмы Аегпег & РПе1бегег) и экструдировали при температуре материального цилиндра 70°С. Для экструзии использовали головки с диаметром отверстий 0,7 мм, соответственно 0,8 мм. Выходящие из пластинчатой фильеры экструдера экструдаты в течение 5 мин дробили в сферонизаторе при 36°С и 1000 об/мин на цилиндрики, а затем в течение 20 мин сферонизировали при 60°С и 100 об/мин с получением округлых пеллетов (шаровидных гранул). После этого цилиндрики, соответственно пеллеты расфасовывали в твердожелатиновые капсулы, содержание действующего вещества в каждой из которых составляло 75 мг.
Высвобождение действующего вещества анализировали в системе 8о1ах ΏίδδοίΗΐίοη 8уз1ет, тип АТ7, по методу с лопастной мешалкой при скорости ее вращения 100 об/мин в фосфатном буфере с рН 6,8 при 37°С в течение 7 ч. Такой метод ίη νίίτο предназначен для определения скорости растворения композиций, содержащих действующие вещества.
Результаты этого анализа представлены в графическом виде на фиг. 4 и 5.
- 4 027817
Из приведенных на фиг. 4 графиков следует, что варьирование соотношения между компонентом б), в данном случае гидрогенизированным касторовым маслом, и компонентом в), в данном случае карнаубским воском, позволяет без принятия дополнительных мер точно настраивать профиль высвобождения действующего вещества. Применявшиеся для анализа композиции в каждом из примеров 7 и 8 были представлены в виде цилиндриков (з).
Из приведенных на фиг. 4 графиков следует, что варьирование условий сферонизации также позволяет без принятия дополнительных мер точно настраивать профиль высвобождения действующего вещества. Применявшиеся для анализа композиции в примере 8 были представлены в виде цилиндриков (з) и в виде пеллетов (р).
Полученные в примерах результаты свидетельствуют о возможности эффективного регулирования характеристик высвобождения действующего вещества в исключительно широких пределах, т.е. о возможности отрегулировать профиль замедленного высвобождения действующего вещества на практически любой требуемый профиль.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая амброксолсодержащая композиция, полученная путем экструзии смеси из расплава, состоящая из: а) гидрохлорида амброксола в количестве от 70 до 80 мас.%, б) гидрогенизированного касторового масла в количестве от 5 до 20 мас.%, в) карнаубского воска в количестве от 5 до 20 мас.%, в каждом случае в пересчете на все количество лекарственной формы.
  2. 2. Твердая амброксолсодержащая композиция, полученная путем экструзии смеси из расплава, состоящая из: а) гидрохлорида амброксола в количестве от 70 до 80 мас.%, б) гидрогенизированного касторового масла в количестве от 5 до 20 мас.%, в) карнаубского воска в количестве от 5 до 20 мас.% и г) одного или нескольких фармацевтических вспомогательных веществ в количестве вплоть до 66 мас.%, в каждом случае в пересчете на все количество лекарственной формы.
  3. 3. Способ получения композиции по п.1, заключающийся в том, что приготавливают смесь из: а) гидрохлорида амброксола, б) касторового масла, в) карнаубского воска, и эту смесь подвергают дальнейшей переработке путем экструзии из расплава.
  4. 4. Способ по п.3, при осуществлении которого указанная смесь дополнительно содержит г) вспомогательные вещества.
  5. 5. Лекарственная форма, содержащая твердую амброксолсодержащую композицию по п.1 или 2.
  6. 6. Применение лекарственной формы по п.5 для секретолитического лечения острых и хронических бронхопульмональных заболеваний.
EA201301046A 2011-03-21 2012-03-15 Лекарственная форма, содержащая твёрдую амброксолсодержащую композицию, и ее применение EA027817B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11159031 2011-03-21
PCT/EP2012/054615 WO2012126813A1 (de) 2011-03-21 2012-03-15 Feste ambroxolhaltige zubereitung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301046A1 EA201301046A1 (ru) 2014-02-28
EA027817B1 true EA027817B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=44350924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301046A EA027817B1 (ru) 2011-03-21 2012-03-15 Лекарственная форма, содержащая твёрдую амброксолсодержащую композицию, и ее применение

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9782365B2 (ru)
EP (1) EP2688555B1 (ru)
JP (1) JP5954676B2 (ru)
BR (1) BR112013023879B1 (ru)
CA (1) CA2830765C (ru)
EA (1) EA027817B1 (ru)
MX (1) MX358650B (ru)
WO (1) WO2012126813A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115212173A (zh) * 2022-07-11 2022-10-21 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208144A1 (de) * 1985-07-04 1987-01-14 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Ambroxol oder bromhexin enthaltendes arzneimittelgranulat
JP2004024686A (ja) * 2002-06-27 2004-01-29 Nippon Shinyaku Co Ltd 医薬ワックスマトリックスの製法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19504831A1 (de) 1995-02-14 1996-09-05 Basf Ag Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
DE19536394A1 (de) 1995-09-29 1997-04-03 Basf Ag Feste Arzneiformen, erhältlich durch Extrusion einer Isomalt enthaltenden Polymer-Wirkstoff-Schmelze
JP4287948B2 (ja) 1997-03-25 2009-07-01 武田薬品工業株式会社 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
JP4370429B2 (ja) * 1998-09-10 2009-11-25 東和薬品株式会社 徐放性マイクロスフエアの製造法
DE19843903A1 (de) 1998-09-24 2000-03-30 Basf Ag Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel
US7138133B2 (en) * 2001-10-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Orally administered liquid compositions
JP2005055590A (ja) 2003-08-01 2005-03-03 Canon Inc 現像装置
DE102004021992A1 (de) * 2004-05-03 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol
CA2576386A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208144A1 (de) * 1985-07-04 1987-01-14 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Ambroxol oder bromhexin enthaltendes arzneimittelgranulat
JP2004024686A (ja) * 2002-06-27 2004-01-29 Nippon Shinyaku Co Ltd 医薬ワックスマトリックスの製法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Week 200427, 29 January 2004 Derwent World Patents Index; XP002657184, IZUMI S; NAKANO T: "Pharmaceutical wax matrix manufacturing method for use in pharmaceutical formulation, involves varying raw-material compression, shearing degree, by adjusting gap between disc and base of disc holding-opening of cylinder of kneading unit" *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013010501A (es) 2013-10-01
CA2830765C (en) 2019-02-05
EP2688555A1 (de) 2014-01-29
BR112013023879A2 (pt) 2016-12-13
EP2688555B1 (de) 2017-11-01
US20140094523A1 (en) 2014-04-03
MX358650B (es) 2018-08-30
BR112013023879B1 (pt) 2022-08-30
WO2012126813A1 (de) 2012-09-27
JP5954676B2 (ja) 2016-07-20
US9782365B2 (en) 2017-10-10
CA2830765A1 (en) 2012-09-27
EA201301046A1 (ru) 2014-02-28
JP2014511833A (ja) 2014-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100365572B1 (ko) 서방성조성물및약학조성물의제조방법
TWI468190B (zh) 具有改良之安定性的（ｚ）－２－氰基－３－羥基－丁－２－烯酸－（４’－三氟甲基苯基）－醯胺錠劑調配物
JP6338604B2 (ja) 獣医学用の経口栄養・医薬組成物
JP7412329B2 (ja) 経口用組成物及びその調製方法
KR20140034944A (ko) 약물 함유 왁스 매트릭스 입자의 제조 방법, 상기 방법에 사용되는 익스트루더, 및 실로스타졸을 함유하는 서방성 제제
CN101277701A (zh) 含有美洛昔康的药物制剂
CN1458862A (zh) 药物颗粒的连续生产
WO1995013794A1 (fr) Procede pour produire une composition de medicament stable, et preparation pharmaceutique
KR20070069143A (ko) 용융 압출에 의해 제조된, ｎｓａｉｄ와 당 알콜을포함하는 과립
JP7442540B2 (ja) 旨味製剤
JP2014532041A (ja) 動物への経口投与用組成物、その製造方法およびその使用
CN106659225A (zh) 用于通过直接压缩进行压片的糖组合物
JP2007051133A (ja) 錠剤組成物
WO2010117035A1 (ja) 複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤
EA027817B1 (ru) Лекарственная форма, содержащая твёрдую амброксолсодержащую композицию, и ее применение
KR20070094763A (ko) 친수성 활성물질 과립
RU2235538C2 (ru) Высушенный распылением порошок и способ его получения
TWI424850B (zh) 包含非類固醇類抗發炎藥物及秋水仙鹼甙(ｃｏｌｃｈｉｃｏｓｉｄｅ）衍生物之活性成分之新組合
RU2789487C1 (ru) Лекарственные формы с приятным вкусом
CN108926540A (zh) 一种用于制造药物递送的软咀嚼剂型的方法
Deshmukh et al. A REVIEW ON FORMULATION OF SUSTAINED RELEASE PELLETS BY DIFFERENT TECHNIQUES
BR112021016480A2 (pt) Formulações palatáveis
JP2020059660A (ja) マンニトール造粒物
JP2003144528A (ja) 多層錠及びその製造方法
CN117771196A (zh) 一种新型氟雷拉纳片、制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM